ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalut 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile: Enthält 60,44 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung BCM 50 auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Prostatakrebs in fortgeschrittenem Stadium in Kombination mit einem Luteinisierenden-Hormon-Releasing Hormon (LHRH)-Analogon oder einer chirurgischen Kastration.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten: Einmal täglich 50 mg (1 Tablette) immer zur gleichen Zeit (im Allgemeinen morgens oder abends).

Kinder und Jugendliche:

Bicalutamid ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert.

Die Tabletten sollten als Ganzes mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte mindestens 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit einem LHRH-Analogon oder zeitgleich mit einer chirurgischen Kastration begonnen werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor (siehe Abschnitt 4.4.).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion kann es zu einer Kumulation des Arzneimittels kommen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert.

Bicalut 50 mg Filmtabletten darf Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion gegen Bicalutamid, nicht verabreicht werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bicalutamid mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung sollte unter der direkten Aufsicht durch einen Facharzt eingeleitet werden. [this may not apply to all EU member states]

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Ausscheidung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verlangsamt sein kann, was zu einer vermehrten Anhäufung von Bicalutamid führen kann. Bei der Verabreichung von Bicalutamid an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

In seltenen Fällen wurden während der Anwendung von Bicalutamid erhebliche Leberfunktionsstörungen und Leberversagen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls die Leberfunktionsstörungen ein erhebliches Ausmaß erreichen, muss die Behandlung mit Bicalutamid abgebrochen werden.

Aufgrund möglicher Leberfunktionsstörungen sollte die regelmäßige Überprüfung der Leberfunktion in Erwägung gezogen werden. Es ist zu erwarten, dass die überwiegende Anzahl der Veränderungen innerhalb der ersten 6 Monate der Bicalutamid-Behandlung auftreten.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine verringerte Glukosetoleranz beobachtet. Diese äußert sich in Form einer Diabetes-Erkrankung oder bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes im Verlust der Blutzuckerkontrolle. Bei Patienten, die gleichzeitig zu Bicalutamid auch mit LHRH-Agonisten behandelt werden, ist deshalb die Überwachung der Blutzuckerwerte in Betracht zu ziehen.

Bicalutamid hemmt erwiesenermaßen Cytochrom P450 (CYP 3A4), weshalb Vorsicht geboten ist, wenn es gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die über CYP 3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Patienten, die an der seltenen angeborenen Galactoseintoleranz, einer Lapp-Laktase-Defizienz oder Glucose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise für pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid die Aktivität von CYP 3A4 und in geringerem Ausmaß die Aktivität von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 hemmt.

Obwohl In-vitro-Studien, bei denen Antipyrin als Indikator für die Cytochrom P450 (CYP) Aktivität keinerlei Hinweise für ein Wechselwirkungspotential mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) um bis zu 80 %, wenn gleichzeitig für 28 Tage Bicalutamid verabreicht wurde. Eine Zunahme in dieser Größenordnung könnte bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion notwendig sein, insbesondere, wenn es Hinweise auf verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen gibt. Bei Ciclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung einer Behandlung mit Bicalutamid die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.

Bei der Verordnung von Bicalutamid zusammen mit anderen Arzneimitteln, die den Oxidationsprozess in der Leber hemmen können, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, sollte vorsichtig vorgegangen werden. Es könnte theoretisch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid und somit zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen kommen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Daher wird empfohlen, zu Beginn einer Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten, die bereits Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren oder stillenden Müttern auch nicht verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass es zeitweise zu Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann. Bei Patienten, die davon betroffen sind, ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt werden die Nebenwirkungen definiert wie folgt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1,000 bis < 1/100), selten (≥1/10,000 bis < 1/1,000), sehr selten (≤1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen

System/Organklasse	Häufigkeit	Bicalutamid 50 mg (+ LHRH-Analog)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich angioneurotisches Ödem und Urtikaria)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Verminderte Libido, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Schwindelgefühle
	Häufig	Schläfrigkeit
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Gelegentlich	Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit
	Häufig	Dyspepsie, Blähungen
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Störungen der Leberfunktion (einschließlich erhöhte Transaminase-Werte, Gelbsucht)/Leber- und Gallenerkrankungena
	Selten	Leberversagenb
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Hirsuitismus/wiederkehrender Haarwuchs, trockene Haut, Pruritus, Hautauschlag
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege	Sehr häufig	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig	Gynäkomastie und Brustschmerzc
	Häufig	Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie, Schmerzen in der Brust, Ödeme
Untersuchungen	Häufig	Gewichtszunahme

a Die Leberveränderungen sind in der Regel nicht schwer und gehen bei Fortsetzung der Behandlung häufig zurück oder werden schwächer oder verschwinden nach Beendigung der Behandlung.

b In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die mit Bicalutamid behandelt wurden, zu Leberversagen, eine ursächliche Verbindung konnte jedoch nicht sicher nachgewiesen werden. Regelmäßige Leberfunktionstests sollten in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4)

c Kann durch eine begleitende Kastration verringert werden.

Zusätzlich wurden in klinischen Studien Fälle von Herzinsuffizienz berichtet (laut Prüfärzten eingestuft als mögliche Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit ≥ 1 %), die bei Behandlung mit Bicalutamid plus, einem LHRH- Analog, auftraten. Eine ursächliche Verbindung mit der medikamentösen Behandlung konnte jedoch nicht sicher nachgewiesen werden.

4.9 Überdosierung

Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Menschen bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, es muss eine symptomatische Behandlung erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht wirksam, da Bicalutamid stark an Proteine gebunden ist und im Urin nicht unverändert wiedergefunden wird. Indiziert sind allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der laufenden Überwachung der Vitalparameter.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene, ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen und hat keine zusätzliche endokrine Wirkung. Es wird an Androgenrezeptoren gebunden, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt so die Androgenstimulation. Das Ergebnis dieser Hemmung ist die Rückbildung von Prostatatumoren. Aus klinischer Sicht kann eine Unterbrechung der Behandlung bei einigen Patienten zu einer Manifestation des Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat mit antiandrogener Wirkung, das fast ausschließlich als R-Enantiomer vorkommt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Das S-Enantiomer wird im Vergleich zum R-Enantiomer schneller eliminiert. Letzteres hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr einer Woche.

Bei regelmäßiger täglicher Gabe von Bicalutamid kumuliert das R-Enantiomer wegen seiner langen Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zum S-Enantiomer um etwa das Zehnfache.

Die Plasmakonzentrationen des R-Enantiomers erreichen bei täglicher Gabe von 50 mg Bicalutamid ungefähr 9 µg/ml. Von der Gesamtanzahl der Enantiomere in der Steady-State-Plasmakonzentration entfallen etwa 99 % auf das R-Enantiomer, das somit den Hauptanteil der therapeutischen Wirkung trägt.

Die Pharmakokinetik des R-Enantiomers wird weder durch das Alter der Patienten, eine Nierenfunktionsstörung noch durch eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung beeinflusst. Es wurde gezeigt, dass das R-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat zu 96 %, R-Bicalutamid zu 99,6 %) und umfassend metabolisiert (durch Oxidation und Glucuronidierung): seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Nieren und Galle ausgeschieden. Nach der Exkretion in die Galle erfolgt die Hydrolyse der Glucuronide. Metabolisiertes Bicalutamid wird selten im Urin gefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist bei Versuchstieren und beim Menschen ein reiner und stark wirksamer Androgenrezeptor-Antagonist. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist eine Induktion der CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzym-Induktion beobachtet. Veränderungen an Zielorganen bei Tieren stehen eindeutig im Zusammenhang mit der primären und sekundären pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid, die eine Rückbildung der androgenabhängigen Gewebe, Hyperplasien und Neoplasien oder Krebs der Schilddrüse, Leber und Leydig-Zellen sowie Störungen der männlichen Geschlechtsdifferenzierung und eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität umfasst. Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial von Bicalutamid. Alle in Tierversuchen beobachteten Nebenwirkungen werden als artspezifisch und ohne Bedeutung für Menschen in der indizierten klinischen Situation angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Povidon K-29/32, Crospovidon

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackung, Schachtel.

Packungsgrößen: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 oder 280 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

The Netherlands

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

73108.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

tt.mm.jjjj

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2009

Für die deutsche Fachinformation zusätzlich:

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackung, Schachtel.

Packung mit 30 Filmtabletten (N1)

Packung mit 90 Filmtabletten (N3)

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig