1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin Archie Samuel 250 mg Filmtabletten Clarithromycin Archie Samuel 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Clarithromycin Archie Samuel 250 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Enthält Tartrazin-Aluminiumsalz (E 1 02) 0,30 mg und Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) 0,008 mg.

Clarithromycin Archie Samuel 500 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Enthält Tartrazin-Aluminiumsalz (E 102) 0,14 mg und Allurarot-Aluminium-Komplex (E 129) 0,001 mg. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Clarithromycin Archie Samuel 250 mg Filmtabletten

Gelbe ovale Filmtablette mit der Prägung „93“ auf der einen und „7157“ auf der anderen Seite. Länge: 17 mm, Breite: 8 mm, Dicke: 5-6 mm

Clarithromycin Archie Samuel 500 mg Filmtabletten

Hellgelbe ovale Filmtablette mit der Prägung „93“ auf der einen und „7158“ auf der anderen Seite. Länge: 22 mm, Breite: 11 mm, Dicke: 6,7-7,7 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin Archie Samuel wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zur Behandlung der folgenden Infektionen, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursacht sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

•    Bakterielle Pharyngitis

•    Akute bakterielle Sinusitis

•    Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis

•    Leiche bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

•    Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfektionen, wie beispielsweise Follikulitis, Infektionen der unteren Hautschichten und Erysipel.

Clarithromycin Archie Samuel kann darüber hinaus angewendet werden zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Ulzera, die durch H. pylori verursacht wurden, in adäquater Kombination mit den entsprechenden antibakteriellen Therapieschemata und einem geeigneten Ulkus-Therapeutikum (siehe Abschnitt 4.2).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin Archie Samuel hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Es sind Filmtabletten mit 250 mg und mit 500 mg erhältlich.

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

Die übliche Dosis beträgt 250 mg zweimal täglich.

Bei schweren Infektionen kann die Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder (unter 12 Jahren)

Clarithromycin Archie Samuel ist für Kinder unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg nicht geeignet. Für diese Patienten stehen andere pharmazeutische Darreichungsformen (z. B. Suspensionen) zur Verfügung. Klinische Studien wurden mit pädiatrischen Suspensionen von Clarithromycin an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt.

Kinder ab einem Körpergewicht von 30 kg erhalten die Dosis für Erwachsene und Jugendliche.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Wie bei Erwachsenen.

Eradikation von H. pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer Infektion mit H. pylori kann Clarithromycin im Rahmen der Eradikationstherapie in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich angewendet werden in Kombination mit zweimal täglich 1.000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte eine Dosisreduzierung um die Hälfte vorgenommen werden, z. B. einmal täglich 250 mg oder bei schweren Infektionen zweimal täglich 250 mg. Bei diesen Patienten sollte die Therapiedauer 14 Tage nicht überschreiten.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Verabreichung von Clarithromycin Archie Samuel an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Therapie mit Clarithromycin Archie Samuel hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

-    Die übliche Therapiedauer beträgt 6 bis 14 Tage.

-    Die Therapie sollte nach dem Abklingen der Symptome noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

-    Bei Infektionen durch ß-hämolysierende Streptokokken sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen wie rheumatischem Fieber und Glomerulonephritis vorzubeugen.

-    Eine Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori mit beispielsweise 500 mg Clarithromycin (zwei 250-mg-Tabletten oder eine 500-mg-Tablette) zweimal täglich in Kombination mit zweimal täglich 1.000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage betragen.

Art der Anwendung

Clarithromycin Archie Samuel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolide, Tartrazin, Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Terfenadin, weil dies zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da ein Ergotismus auftreten kann.

Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung oder ventrikulären Herzrhythmusstörungen, einschließlich Torsade de pointes angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) angewendet werden, die weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), weil dadurch ein zunehmendes Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit Hypokaliämie angewendet werden (Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls).

Clarithromycin darf nicht bei Patienten angewendet werden, die eine schwere Leberfunktionsstörung in Kombination mit einer Nierenfunktionsstörung haben.

Wie andere starke CYP3A4-Inhibitoren, darf Clarithromycin nicht bei Patienten, die Colchicin einnehmen, eingesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clarithromycin darf schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung verordnet werden. Dies gilt insbesondere in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Clarithromycin wird größtenteils über die Leber ausgeschieden Daher sollte dieses Antibiotikum bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Verabreichung von Clarithromycin an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Es wurde über Fälle von letalem Leberversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Manche Patienten litten möglicherweise bereits an einer Lebererkrankung oder nahmen möglicherweise andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie Anzeichen einer Lebererkrankung entwickeln, wie z. B. Anorexie, Ikterus, dunkel gefärbter Urin, Pruritus oder druckempfindlicher Bauch.

Pseudomembranöse Kolitis wurde bei nahezu allen antibakteriellen Substanzen, einschließlich Makrolide, beschrieben. Der Schweregrad reicht von leicht bis lebensbedrohend. Unter nahezu allen antibakteriellen Substanzen, einschließlich Clarithromycin, wurde Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) beschrieben, die von milder Diarrhö bis hin zu tödlicher Kolitis reichen kann. Eine Behandlung mit antibakteriellen Substanzen verursacht Veränderungen in der normalen Dickdarmflora und kann zu einer übermäßigen Vermehrung von C. difficile führen. Bei allen Patienten, die nach Antibiotika-Therapie eine Diarrhö entwickeln, muss das Vorliegen einer CDAD in Betracht gezogen werden. Es ist eine sorgfältige medizinische Beobachtung erforderlich, da mehr als zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Substanzen noch über das Auftreten einer CDAD berichtet wurde. Daher sollte unabhängig von der Indikation eine Beendigung der Clarithromycin-Therapie erwogen werden. Es sollte eine mikrobiologische Untersuchung durchgeführt und eine adäquate Behandlung eingeleitet werden. Die Anwendung von Antiperistaltika ist zu vermeiden.

Es liegen Berichte nach Markteinführung über eine Colchicintoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Clarithromycin vor, die besonders ältere Patienten betrafen. Einige Fälle traten bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen, wie Triazolam und Midazolam, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden, ist Vorsicht geboten. Während und nach der Behandlung sollten der Gleichgewichtssinn und das Hörvermögen überwacht werden.

Wegen des Risikos für eine QT-Verlängerung ist bei Verabreichung von Clarithromycin an Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie oder Bradykardie (< 50 Schläge/Minute) bzw. bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung verursachen, Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung oder mit anamnestisch bekannten ventrikulären Herzrhythmusstörungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie: Aufgrund der Resistenzentwicklung von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden ist es wichtig, dass ein Empfindlichkeitstest durchgeführt wird, wenn Clarithromycin zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie verschrieben wird. Bei einer nosokomialen Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfektionen: Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide resistent gegen Makrolide sein können. Daher ist es wichtig, dass ein Empfindlichkeitstest durchgeführt wird. Bei Patienten, die keine Betalaktam-Antibiotika erhalten können (z. B. aufgrund einer Allergie), sind gegebenenfalls andere Antibiotika wie Clindamycin Mittel der ersten Wahl. Derzeit werden Makrolide nur bei wenigen Haut- und Weichteilinfektionen in Betracht gezogen, wie solchen, die durch Corynebacterium minutissimum verursacht sind, bei Akne vulgaris und bei Erysipelen sowie in Situationen, in denen Penicillin nicht angewendet werden kann.

Beim Auftreten von schwerwiegenden akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Anaphylaxie, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, ist Clarithromycin sofort abzusetzen und unverzüglich eine adäquate Behandlung einzuleiten.

Wenn Clarithromycin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die Cytochrom-CYP3A4-Enzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine): Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und andere Statine gleichzeitig verordnet werden. Es wurde von Patienten mit Rhabdomyolyse berichtet, die Clarithromycin und Statine gleichzeitig einnahmen. Die Patienten sollten bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie beobachtet werden. In Fällen in denen eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/Insulin: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu einer ausgeprägten Hypoglykämie führen. Es wird eine engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Warfarin besteht ein Risiko für schwere Blutungen und eine signifikante Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) und der Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, INR und Prothrombinzeit während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und oralen Antikoagulantien häufig zu kontrollieren.

Die Anwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen, wie Clarithromycin, zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion von wirkstoffresistenten Keimen führen.

Wie auch bei anderen Antibiotika kann die Langzeitanwendung zur Besiedelung mit erhöhten Zahlen an unempfindlichen Bakterien und Pilzen führen. Im Falle einer Superinfektion ist eine adäquate Therapie einzuleiten.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Lincomycin und Clindamycin ist ebenfalls zu achten.

Diese Arzneimittel enthalten Tartrazin-Aluminiumsalz (E 102) und Allurarot-Aluminiumsalz-Komplex (E 129), die bei Personen, die gegen diese Stoffe besonders empfindlich sind, allergieartige Reaktionen hervorrufen können.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung folgender Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerer Arzneimittelwechselwirkungen streng kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Cisaprid wurde über erhöhte Plasmaspiegel von Cisaprid berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes, führen. Ähnliche Effekte wurden bei Patienten beobachtet, die Clarithromycin zusammen mit Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Makroliden den Metabolismus von Terfenadin beeinflusst und zu erhöhten Terfenadin-Spiegeln führt, was gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen (z. B. QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes) assoziiert sein kann (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg der Serumspiegel des sauren Metaboliten von Terfenadin und zur Verlängerung des QT-Intervalls ohne eine klinisch nachweisbare Auswirkung. Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Berichte nach Markteinführung weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Ergottoxizität, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des Zentralnervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, wodurch das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, zunimmt. Es wurde von Patienten mit Rhabdomyolyse berichtet, die eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und diesen Statinen erhielten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss eine Therapie mit Lovastatin und Simvastatin während des Behandlungszeitraumes ausgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und Statine gleichzeitig verordnet werden. In Fällen in denen eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie beobachtet werden.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Clarithromycin

CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel des CYP3A4-Induktors kann notwendig sein, da diese infolge der CYP3A4-Hemmung durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch entsprechende Produktinformation für den verwendeten CYP3A4-Induktor). Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin bewirkte eine Erhöhung der Rifabutin-bzw. eine Verringerung der Clarithromycin-Serumspiegel und ein erhöhtes Risiko für Uveitis.

Bei den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Konzentrationen von Clarithromycin im Blut beeinflussen; gegebenenfalls muss die Dosis von Clarithromycin angepasst oder eine alternative Behandlung erwogen werden.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des metabolischen Cytochrom-P450-Systems wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und auf diese Weise die Clarithromycin-Plasmaspiegel erniedrigen. Dabei steigen gleichzeitig die Plasmaspiegel von 14-(OH)-Clarithromycin, einem ebenfalls mikrobiologisch wirksamen Metaboliten, an. Da Clarithromycin und 14-(OH)-Clarithromycin eine unterschiedliche mikrobiologische Aktivität auf verschiedene Bakterien haben, kann die beabsichtigte therapeutische Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycinspiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium-avium-Complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert. Daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol täglich und 500 mg Clarithromycin zweimal täglich führte bei 21 gesunden Probanden zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentration (Cmin) von Clarithromycin um 33 % und einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) um 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-(OH)-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Dosisanpassung von Clarithromycin ist nicht erforderlich.

Ritonavir

In einer Pharmakokinetik-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir 200 mg alle acht Stunden und Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden zu einer deutlichen Hemmung des Metabolismus von Clarithromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir stiegen die Cmax von Clarithromycin um 31 %, die C_min um 182 % und die AUC um 77 % an. Die Bildung von 14-(OH)-Clarithromycin wurde nahezu vollständig gehemmt. Angesichts der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Dagegen sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die folgenden Dosisanpassungen in Erwägung zu ziehen: Die

Clarithromycin-Dosis sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min um 50%, bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min um 75% reduziert werden. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1 mg/Tag sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vorgenommen werden, bei denen Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren, einschließlich Atazanavir und Saquinavir, verabreicht wird (siehe unten „Bidirektionale Wechselwirkungen“).

Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel CYP3A-vermittelte Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin, einem bekannten CYP3A-Inhibitor, mit einem vorwiegend über CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel kann mit erhöhten Arzneimittelkonzentrationen und dadurch mit verstärkten oder verlängerten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels verbunden sein. Die Verabreichung von Clarithromycin an Patienten, die eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen Substrate des CYP3A-Enzyms sind, muss mit Vorsicht erfolgen; dies gilt insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite hat (z. B. Carbamazepin) und/oder wenn das Substrat umfangreich durch dieses Enzym metabolisiert wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin kann eine Dosisanpassung erwogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln überwacht werden.

Bei folgenden Arzneimittel bzw. Arzneimittelklassen wurde eine Metabolisierung durch dasselbe CYP3A-Isoenzym nachgewiesen bzw. wird vermutet: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Ciclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, siehe Abschnitt 4.4), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil,

Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Zu den Arzneimitteln, die über ähnliche Mechanismen durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems interagieren, zählen Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Fälle von Torsade de pointes bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid. Während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollte eine EKG-Überwachung auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgen. Während der Behandlung mit Clarithromycin sind die Serumkonzentrationen von Chinidin und Disopyramid zu kontrollieren.

Es liegen Post-Marketing-Berichte über Hypoglykämien bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid vor. Daher sollten die Blutzuckerspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid beobachtet werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Bei gleichzeitiger Einnahme mit bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid kann eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auftreten und eine Hypoglykämie auslösen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Die Kombination aus Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) und Omeprazol (40 mg täglich) wurde gesunden erwachsenen Probanden verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin ließ die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol ansteigen (Zunahme von C_max, AUC_0-24 und t_J/2 um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte pH-Wert im Magen betrug bei alleiniger Verabreichung von Omeprazol 5,2 und bei Verabreichung von Omeprazol in Kombination mit Clarithromycin 5,7.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden zumindest teilweise durch CYP3A metabolisiert und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil führt wahrscheinlich zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem Phosphodiesterase-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin sollte eine Dosisreduktion von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil in Betracht gezogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen einen mäßigen, aber statistisch signifikanten (p < 0,05) Anstieg der zirkulierenden Theophyllin- oder Carbamazepin-Spiegel bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit einer dieser Substanzen. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion erwogen werden.

Tolterodin

Die primäre Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung jedoch über CYP3A. In dieser Untergruppe führt die Hemmung von CYP3A zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern kann bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin eine Reduktion der Tolterodin-Dosierung notwendig sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe von Midazolam und um das 7fache nach oraler Gabe an. Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Midazolam und Clarithromycin ist zu vermeiden. Wird Midazolam intravenös während der Clarithromycin-Therapie verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls eine Dosisanpassung erfolgen kann. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, deren Elimination nicht von CYP3A4 abhängig ist (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), sind klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z. B. Somnolenz und Verwirrtheit) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten bezüglich einer verstärkten pharmakologischen Wirkung auf das ZNS zu überwachen.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Medikamenten, besonders Aminoglykoside (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Effluxtransporter P-Glycoprotein (PgP). CYP3A und PgP werden bekanntermaßen durch Clarithromycin und andere Makrolide gehemmt. Wenn Clarithromycin und Colchicin gemeinsam angewendet werden, kann die Hemmung von PgP und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Colchicin führen. Die Patienten sind bezüglich klinischer Symptome einer Colchicintoxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein (PgP) ist. PgP wird bekanntermaßen durch Clarithromycin gehemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin gemeinsam angewendet werden, kann die Hemmung von PgP durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Digoxin führen. Erhöhte Digoxin-Serumspiegel wurden auch nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxintoxizität, einschließlich potentiell tödlicher Arrhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Clarithromycin und Digoxin behandelt werden, ist die Digoxin-Serumkonzentration engmaschig zu kontrollieren.

Zidovudin

Bei HIV-infizierten Erwachsenen kann die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin zu verminderten Zidovudin-Spiegeln im Steady State führen. Da Clarithromycin die Resorption von gleichzeitig verabreichtem oralem Zidovudin zu beeinflussen scheint, kann diese Wechselwirkung weitgehend durch eine um 4 Stunden versetzte Einnahme von Clarithromycin und Zidovudin vermieden werden. Diese Wechselwirkung scheint bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen, die ClarithromycinSuspension gleichzeitig mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen, nicht aufzutreten. Sie ist bei Verabreichung von Clarithromycin als intravenöse Infusion unwahrscheinlich.

Phenytoin und Valproat

Es gibt Spontanberichte und veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie nicht über CYP3A metabolisiert werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Bei diesen Arzneimitteln werden im Falle der gleichzeitigen Anwendung mit Clarithromycin Bestimmungen der Serumspiegel empfohlen. Es wurden erhöhte Serumspiegel beschrieben.

Bidirektionale Wechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise für eine bidirektionale Wechselwirkung. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einer 2-fach erhöhten Exposition gegenüber Clarithromycin und einer 70%-igen Abnahme der Exposition gegenüber 14-(OH)-Clarithromycin sowie einem 28%-igen Anstieg der AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist die ClarithromycinDosis um 50 % zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist die Clarithromycin-Dosis durch Anwendung einer geeigneten Darreichungsform von Clarithromycin um 75 % zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren sollte eine maximale Tagesdosis von 1.000 mg Clarithromycin nicht überschritten werden.

Calciumkanalblocker

Aufgrund des Risikos einer Hypotonie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die gleichzeitig Clarithromycin und Calciumkanalblocker einnehmen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil,

Amlodipin, Diltiazem). Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und auch von Calciumkanalblockern können aufgrund von Interaktionen erhöht werden. Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden in Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was eine bidirektionale Wechselwirkung zur Folge hat. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Clarithromycin führen kann. Patienten, die gleichzeitig mit Itraconazol und Clarithromycin behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Wechselwirkung. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, 1.200 mg dreimal täglich) resultierte bei 12 gesunden Probanden in einer AUC und C_max von Saquinavir im Steady-State, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die AUC- und Cmax-Werte von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Stärken und Darreichungsformen für eine begrenzte Zeit gleichzeitig eingenommen werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beobachtungen aus Wechselwirkungsstudien mit der Weichgelatinekapsel sind nicht unbedingt auf die Anwendung von Saquinavir Hartgelatinekapseln übertragbar. Beobachtungen aus Wechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt auf die Wirkungen übertragbar, die unter Saquinavir/Ritonavir beobachtet werden. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die potentielle Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin zur Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse von Studien mit Mäusen, Ratten, Hasen und Affen kann die Möglichkeit von negativen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund wird die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ohne sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko nicht empfohlen.

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin zur Anwendung während der Stillzeit ist nicht nachgewiesen. Clarithromycin wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Das Risiko von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung, die im Zusammenhang mit dem Arzneimittel auftreten können, sollte berücksichtigt werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

4.8    Nebenwirkungen

a.    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Clarithromycin bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen sind Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese Nebenwirkungen sind für gewöhnlich von leichter Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolid-Antibiotika überein (siehe Punkt b in Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen Patientenpopulationen mit oder ohne vorbestehenden Mykobakterieninfektionen.

b.    Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die nachstehende Auflistung bildet die unerwünschten Wirkungen ab, die in den Formulierungen schnell freisetzende Tabletten, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Retardtabletten und Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung im Rahmen von klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetreten sind.

Diejenigen Nebenwirkungen mit einem zumindest potentiellen Kausalzusammenhang mit Clarithromycin werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100) und nicht bekannt (Nebenwirkungen aus Berichten nach Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben, wenn dieser bekannt ist.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
	>1/10	>1/100, <1/10	>1/1.000, <1/100	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

				abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Zellulitis1, Candidose, Gastroenteritis2, Infektion3, V aginalinfektion	Pseudomembranöse Kolitis, Erysipel
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie4, Thrombozytopenie3, Eosinophilie4	Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems5			Anaphylaktoide Reaktion1, Überempfindlichkeit	Anaphylaktische Reaktion, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Angst, Nervosität3, Schreien3	Psychotische Störung, Verwirrtheitszustand, Depersonalisation, Depressionen, Desorientierung, Halluzinationen, abnorme Träume
Erkrankungen des Nervensystems		Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung	Verlust des Bewusstseins1, Dyskinesie1, Schwindelgefühl, Somnolenz6, Tremor	Konvulsionen, Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo, beeinträchtigtes Hörvermögen, Tinnitus	Verlust des Hörvermögens
Herzerkrankungen			Herzstillstand1, Vorhofflimmern1, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm7, Extrasystolen1, Palpitationen	Torsade de pointes7, ventrikuläre Tachykardie7
Gefäßerkrankungen		Vasodilatation1		Hämorrhagien8
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Asthma1, Epistaxis2, Lungenembolie1
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Diarrhö9, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen	Ösophagitis1, gastroösophageale Refluxerkrankung2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, aufgeblähter Bauch4, Verstopfung, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Blähungen	Akute Pankreatitis, Zungenverfärbung, Zahnverfärbung
Leber- und Gallenerkrankungen		Abweichende Leberfunktionswert e	Cholestase4, Hepatitis4, Anstieg der Alanin-	Leberversagen10, hepatozellulärer Ikterus

			Aminotransferase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase4
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Hautausschlag, Hyperhidrose	Bullöse Dermatitis1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Hautausschlag3	Stevens-Johnson-Syndrom5, toxische epidermale Nekrolyse5, Medikamentenausschla g mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom), Akne
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n			Muskelspasmen3, muskuloskelettale Steifigkeit1, Myalgie2	Rhabdomyolyse2,11, Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Kreatinin im Blut erhöht1, Blutharnstoff erhöht1	Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Phlebitis an der Injektionsstelle1	Schmerzen an der Injektionsstelle1, Injektionsstelle entzündet1	Krankheitsgefühl4, Fieber3, Asthenie, Schmerzen im Brustraum4, Schüttelfrost4, Erschöpfung4
Untersuchungen			Albumin-GlobulinQuotient anormal1, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut4, Anstieg der Laktatdehydrogenase im Blut4	Anstieg der INR8, verlängerte Prothrombinzeit8, verfärbter Urin

1

2

3

4

5,7,9,10

6,8,11

Ausschließlich beim Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung beobachtete UAWs Ausschließlich bei den Retardtabletten beobachtete UAWs

Ausschließlich beim Granulat zur Herstellung einer Suspension beobachtete UAWs Ausschließlich bei den schnell freisetzenden Tabletten beobachtete UAWs Siehe Abschnitt a)

Siehe Abschnitt c)

c. Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen beim Einstich in das Gefäß und Entzündung an der Injektionsstelle sind spezifische Nebenwirkungen nach intravenöser Verabreichung von Clarithromycin.

In einigen der Berichte über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gemeinsam mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z. B. Somnolenz und Verwirrtheit) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten bezüglich einer verstärkten pharmakologischen Wirkung auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Clarithromycin-Retardtabletten im Stuhl berichtet und häufig waren dabei Patienten mit anatomischen Veränderungen (wie Ileostoma oder Kolostoma) oder funktionellen Störungen des Gastrointestinaltrakts, die mit einer verkürzten Dauer der Magen-Darm-Passage verbunden sind, betroffen. Im mehreren Berichten traten die Tablettenreste im Zusammenhang mit einer Diarrhö auf. Patienten, bei denen Tablettenreste im Stuhl auftreten und keine Besserung ihrer Erkrankung erkennbar ist, sollten auf eine andere Formulierung von Clarithromycin (z. B. Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umgestellt werden.

Spezielle Patientengruppen: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e)

d.    Kinder und Jugendliche

Klinische Studien wurden mit pädiatrischen Suspensionen von Clarithromycin an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher ist bei Kindern unter 12 Jahren eine pädiatrische Suspension von Clarithromycin anzuwenden. Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um ein Behandlungsregime für die i.v.-Formulierung von Clarithromycin bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.

Bezüglich Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gibt es wahrscheinlich keine Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen.

e.    Andere spezielle Patientengruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und anderen immungeschwächten Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit höheren Dosen Clarithromycin gegen Mykobakterieninfektionen behandelt wurden, waren möglicherweise mit Clarithromycin assoziierte Nebenwirkungen von Anzeichen der zugrundeliegenden HIV-Infektion oder einer interkurrenten Erkrankung oftmals schwierig zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten, die mit einer täglichen Gesamtdosis von insgesamt 1.000 mg oder 2.000 mg Clarithromycin behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörung, Bauchschmerzen, Diarrhö, Hautausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen sowie Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum. Weitere mit geringer Häufigkeit auftretende Ereignisse waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Bei Patienten, die mit 1.000 mg und 2.000 mg behandelt wurden, waren die Inzidenzen vergleichbar, während sie bei Patienten, die eine tägliche Gesamtdosis von 4.000 mg Clarithromycin erhielten, generell etwa 3- bis 4-mal höher waren.

Bei diesen immungeschwächten Patienten erfolgte die Beurteilung der Laborwerte durch Analyse der Werte außerhalb des erweiterten Normbereichs (d. h. der extremen Niedrigst- bzw. Höchstgrenze) für diesen speziellen Test. Bei Zugrundelegung dieser Kriterien wiesen ca. 2-3 % jener Patienten, die täglich 1.000 mg oder 2.000 mg Clarithromycin erhielten, abnormal stark erhöhte AST- und ALT-Spiegel im Serum und eine abnormal niedrige Anzahl von weißen Blutkörperchen und Thrombozyten auf. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen wies auch erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut auf. Bei Patienten, die 4.000 mg täglich erhielten, wurde für alle Parameter (außer den weißen Blutkörperchen) eine geringfügig höhere Inzidenz abweichender Werte verzeichnet.

Tartrazin kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Berichten zufolge sind nach Einnahme großer Mengen Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung, der 8 Gramm Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte einen veränderten Geisteszustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch die rasche Entfernung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff und entsprechende unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

Wie auch bei anderen Makroliden, wird nicht erwartet, dass die Serumspiegel von Clarithromycin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse merklich beeinflusst werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte Clarithromycin i.v. (Pulver zur Herstellung einer Lösung zur Injektion) abgesetzt und alle anderen geeigneten unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide, ATC-Code:

J01FA09

Wirkmechanismus

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Derivat von Erythromycin A. Es entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit empfindlicher Bakterien und hemmt die Proteinsynthese. Clarithromycin besitzt eine hohe Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von aeroben und anaeroben grampositiven und gramnegativen Erregern. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) von Clarithromycin sind in der Regel halb so hoch wie die MHK-Werte von Erythromycin.

Der 14-OH-Metabolit von Clarithromycin zeigt ebenfalls antimikrobielle Aktivität. Die MHK-Werte dieses Metaboliten sind gleich oder um das 2-fache höher als die der Muttersubstanz, mit Ausnahme von H. influenzae, bei dem der 14-OH-Metabolit doppelt so aktiv ist wie die Muttersubstanz.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Clarithromycin wird umfangreich in Körpergewebe und -flüssigkeiten verteilt. Wegen der hohen Gewebepenetration sind die intrazellulären Konzentrationen höher als die Serumkonzentrationen.

Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter zur Prognostizierung der Makrolid-Aktivität wurden nicht abschließend identifiziert. Die Zeit oberhalb der MHK (t/MHK) korreliert möglicherweise am besten mit der Wirksamkeit von Clarithromycin. Da in den Geweben des Respirationstrakts und im epithelialen Flüssigkeitsfilm (ELF, Epithelial Lining Fluid) jedoch höhere Clarithromycin-Konzentrationen erzielt werden als im Plasma, lassen aus den Plasmakonzentrationen abgeleitete Parameter möglicherweise keine genaue Prognose des Ansprechens von Atemwegsinfektionen zu.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegenüber Makrolid-Antibiotika umfassen Veränderungen der Zielstrukturen der Antibiotika oder eine Modifikation und/oder den aktiven Efflux des Antibiotikums. Resistenzen können über Chromosomen oder Plasmide vermittelt werden, induziert werden oder konstitutionell vorhanden sein. Makrolid-resistente Bakterien bilden Enzyme, die zur Methylierung von Adenin-Resten an der ribosomalen RNA führen und dadurch die Bindung des Antibiotikums an das Ribosom hemmen. Makrolid-resistente Erreger weisen im Allgemeinen eine Kreuzresistenz gegenüber Lincosamiden und Streptograminen der Gruppe B auf, die auf der Methylierung der Ribosomen-Bindungsstelle beruht. Clarithromycin gehört

außerdem zu den starken Induktoren dieses Enzyms. Darüber hinaus üben Makrolide durch Hemmung der Peptidyltransferase der Ribosomen eine bakteriostatische Wirkung aus.

Es besteht vollständige Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin. Methicillin-resistente Staphylokokken und Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae sind gegenüber Makroliden wie Clarithromycin resistent.

Grenzwerte

Das European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat die folgenden Grenzwerte für Clarithromycin erarbeitet, die empfindliche von resistenten Erregern unterscheiden [EUCAST 2010-0427 (v 1.1)]

B,C Spezies-bezogene Grenzwerte für Clarithromycin
Erreger	Empfindlich < (mg/l)	Resistent > (mg/l)
Enterobacteriaceae	-	-
Pseudomonas spp.	-	-
Acinetobacter spp.	-	-
Staphylococcus spp.	1	2
Enterococcus spp.	-	-
Streptococcus der Gruppen A, B, C, G	0,25	0,5
Streptococcus pneumoniae D	0,25	0,5
Andere Streptococci	IE	IE
Haemophilus influenzae	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
Neisseria gonorrhoeae	-	-
Neisseria meningitidis	-	-
Grampositive Anaerobier (mit Ausnahme von Clostridium difficile)	-	-
Gramnegative Anaerobier	-	-
Nicht-Spezies-bezogene Grenzwerte A	IE	IE

A.    Die Nicht-Spezies-bezogenen Grenzwerte wurden vorwiegend auf Grundlage von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten bestimmt und sind von der MHK-Verteilung spezifischer Spezies unabhängig. Sie sollen nur bei nicht in der Tabelle oder den Fußnoten genannten Spezies angewendet werden. Allerdings sind die pharmakodynamischen Daten für die Berechnung von Nicht-Spezies-bezogenen Grenzwerten für Makrolide, Lincosamine und Streptogramine nicht robust (daher IE).

B.    Zur Bestimmung der Empfindlichkeit der aufgeführten Bakterien gegenüber den anderen Makroliden (Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin) kann Erythromycin verwendet werden.

C.    Clarithromycin wird zur Eradikation von H. pylori eingesetzt (MHK <0,25 mg/l für Wildtyp-Isolate).

D.    Die MHKs von Makroliden für H. Influenza korrelieren nur schwach mit dem klinischen Verlauf. Daher wurden die Grenzwerte für Makrolide und verwandte Antibiotika so gelegt, dass der H.-influenzae-Wildtyp als intermediär empfindlich eingestuft ist.

IE - Unzureichende Evidenz dafür, dass die betreffende Spezies ein gutes Ziel für eine Behandlung mit diesem Arzneimittel ist.

Clarithromycin wird zur Eradikation von H. pylori eingesetzt; vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) wurde eine minimale Hemmkonzentration (MHK) <0,25 pg/ml als Grenzwert für Empfindlichkeit festgelegt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist, ist im Bedarfsfall Expertenrat einzuholen.

Die meisten vorliegenden klinischen Daten aus kontrollierten, randomisierten klinischen Studien weisen darauf hin, dass Clarithromycin 500 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen Antibiotika wie z. B. Amoxicillin oder Metronidazol und z. B. Omeprazol (in geeigneter Dosierung) über 7 Tage bei > 80 % der Patienten mit gastroduodenaler Ulkuserkrankung die Eradikation von H. pylori erzielt. Wie zu erwarten wurden bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn Metronidazol-resistente H.-pylori--Isolate aufwiesen, signifikant niedrigere Eradikationsraten beobachtet. Daher sollten bei der Auswahl einer geeigneten Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori lokale Informationen zur Prävalenz von Resistenzen und die lokalen Behandlungsleitlinien berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist bei Patienten mit persistierender Infektion zu beachten und bei den Überlegungen zu einem neuen Behandlungsregime zu berücksichtigen, dass sich potenziell sekundäre Resistenzen bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff entwickelt haben können.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt - vor allem im Jejunum - resorbiert, unterliegt aber nach oraler Gabe einem starken First-Pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250-mg-Clarithromycin-Tablette liegt bei etwa 50 %. Nahrungsaufnahme führt zu einer leichten Verzögerung der Resorption, hat aber keine Auswirkungen auf das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Daher können Clarithromycin Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin gegen einen Abbau durch die Magensäure ziemlich resistent. Maximale Plasmakonzentrationen von 1-2 pg/ml wurden bei Erwachsenen nach oraler Gabe von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin beobachtet. Nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin betrug die maximale Plasmakonzentration 2,8 pg/ml.

Nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-OH-Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 pg/ml. Ein Steady-State wird innerhalb von zwei Tagen nach Verabreichung erreicht.

Verteilung

Clarithromycin geht schnell in die verschiedenen Kompartimente über, das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 200-400 Liter. Clarithromycin erreicht in einigen Geweben Konzentrationen, die die zirkulierenden Wirkstoffspiegel um ein Mehrfaches übersteigen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch die Magenschleimhaut.

In therapeutischen Konzentrationen ist Clarithromycin zu etwa 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird unter Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems rasch und vollständig in der Leber metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen nicht linear. Die Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich von 2-4 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin auf 5 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-OH-Metaboliten liegt nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin bei 5-6 Stunden.

Nach oraler Gabe von radioaktivem Clarithromycin wurden 70-80 % der Radioaktivität in den Fäzes gefunden. Ungefähr 20-30 % von Clarithromycin werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung erhöht sich dieser Prozentsatz. Bei Niereninsuffizienz steigen die Plasmaspiegel von Clarithromycin an, falls die Dosis nicht reduziert wird.

Die geschätzte Plasmaclearance liegt insgesamt bei ca. 700 ml/min bei einer renalen Clearance von ca.

170 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vierwöchigen Tierstudien wurde gezeigt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Tierarten wurden die ersten Zeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; bei Hunden und Affen traten dort innerhalb von 14 Tagen Läsionen auf. Das Ausmaß der mit dieser Toxizität korrelierten systemischen Exposition ist nicht im Detail bekannt, aber die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) waren deutlich höher als die für Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Weitere betroffene Gewebe waren Magen, Thymus und andere lymphoide Gewebe sowie die Nieren. Unter nahezu therapeutischen Dosen traten nur bei Hunden Bindehautinjektion und Tränensekretion auf. Unter einer Dosis von 400 mg/kg/Tag bildeten einige Hunde und Affen Hornhauttrübungen und/oder ein Hornhautödem aus.

In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten, dass Clarithromycin kein genotoxisches Potential hat.

Im Rahmen von In-vitro- und In-vivo-Studien hatte Clarithromycin keine mutagene Wirkung.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Verabreichung von Clarithromycin in Dosen, die bei Kaninchen das 2-fache der klinischen Dosis (i.v.) und bei Affen das 10-fache der klinischen Dosis (p.o.) betrugen, zu einer erhöhten Inzidenz von Spontanaborten führte. Diese Dosen waren auch mit maternaler Toxizität assoziiert. In Studien an Ratten wurde im Allgemeinen keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Allerdings wurden in zwei Studien bei Ratten, die Dosen von 150 mg/kg/Tag erhielten, kardiovaskuläre Missbildungen beobachtet.

Bei Mäusen kam es unter Dosen in Höhe des 70-fachen der klinischen Dosis mit wechselnder Inzidenz (3-30 %) zu Gaumenspalten.

Clarithromycin wurde in der Milch säugender Tiere nachgewiesen.

Bei 3 Tage alten Mäusen und Ratten betrugen die LD50-Werte etwa die Hälfte der Werte bei ausgewachsenen Tieren. Jungtiere zeigten vergleichbare Toxizitätsprofile wie ausgewachsene Tiere, allerdings wurde in einigen Studien bei neugeborenen Ratten eine verstärkte Nephrotoxizität beschrieben. Darüber hinaus wurde bei Jungtieren eine leichte Reduktion der Erythrozyten-, Thrombozyten- und Leukozytenwerte beobachtet.

Das kanzerogene Potential von Clarithromycin wurde nicht untersucht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Celluose

Povidon K30

Magnesiumhydroxid

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Tartrazin-Aluminiumsalz (E 102) Allurarot-Aluminiumsalz-Komplex (E 129) Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Vanillin

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus durchsichtigem oder weißem opakem PVC oder PVC/PVdC und AluminiumDeckfolie mit 10, 12, 14 und 20 Filmtabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Archie Samuel s.r.o.

Slunna 16 617 00 Brno

Tschechische Republik

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Clarithromycin Archie Samuel 250 mg Filmtabletten

87736.00. 00

Clarithromycin Archie Samuel 500 mg Filmtabletten

87737.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2013

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

19