1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Docirena 20 mg/1 mlKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg wasserfreies Docetaxel.

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Docetaxel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 0,5 ml Ethanol (395 mg).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, viskose, farblose bis bräunlich gelbe sterile Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Brustkrebs

Docirenaist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit:

• operablem, nodal positivem Brustkrebs,

• operablem, nodal negativem Brustkrebs.

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Docirena ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Docirena-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Docirena ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docirenaist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Docirenaist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docirenaist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Docirena ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Docirena ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte

Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Docirenaist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytotoxischen Chemotherapeutika spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen. Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird alle 3 Wochen als einstündige Infusion gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m²als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m²alle 3 Wochen über 6 Zyklen (TAC-Regime) (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen unter der Behandlung“). Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m². Zur Therapie nicht-vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m²Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m²alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m²alle drei Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1.250 mg/m²Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m²Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30-60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m²als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m². Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m²als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m²als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m²über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m²pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m²als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m²Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1.000 mg/m²5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥1.500 Zellen/mm³beträgt. Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von <500 Zellen/mm³länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m²auf 75 mg/m² und/oder von 75 auf 60 mg/m²verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m²weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m² reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m²Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei <25.000 Zellen/mm³lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m²verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin

• Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

• Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt.

• Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m² Docetaxel fortgesetzt werden.

• Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m²reduziert werden. Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m²reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m²reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei >1.500 Zellen/mm³liegt und die Blutplättchenzahl bei >100.000 Zellen/mm³. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4). Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität	Dosisanpassung
Diarrhö Grad 3	1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Diarrhö Grad 4	1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Abbruch der Therapie.
Stomatitis/Mukositis Grad 3	1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Stomatitis/Mukositis Grad 4	1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6-15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m²Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) >3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) >1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase >2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus.

Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Behandlung des Nasopharyngealkarzinoms konnte bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre noch nicht gezeigt werden. Es gibt keine relevanten Anwendungsmöglichkeiten von Docetaxel bei pädiatrischen Patienten in den Indikationen Brustkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom, ausgenommen bei Typ II und III von wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinomen.

Ältere Patienten

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

^{4.3 Gegenanzeigen}

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, die in Abschnitt 6.1 aufgelistet sind.

Patienten mit einer Anzahl von neutrophilen Granulozyten <1.500 Zellen/mm³ zu Behandlungsbeginn.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

^{4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung}

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm³ oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (<500 Zellen/mm³über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen. Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre

G­-CSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m²besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m² Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) >3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase >2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

Sonstiges

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, ≥10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war ≥10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um ≥10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion. Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 0,395 g (0,5 ml) pro

Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Alkoholkranken und ist zudem bei Schwangeren, Stillenden,

Kindern und Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, zu

berücksichtigen.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert werden.

Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen des Patienten durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel beeinträchtigt werden.

^{4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen}

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol, Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (>95 %). Obwohl mögliche In-vivo-Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Bei einer Kombination mit Ritonavir wurden klinische Fälle mit einer erhöhten Docetaxel-Toxizität

berichtet. Der Mechanismus hinter dieser Interaktion ist eine Inhibition von CYP3A4, dem Haupt-

Isoenzym, das beim Docetaxel-Stoffwechsel beteiligt ist und durch Ritonavir beeinflusst wird.

Basierend auf einer Hochrechnung aus einer pharmakologischen Studie mit Ketoconazol bei 7

Patienten, ist eine 50 %-ige Reduktion der Docetaxel-Dosis zu berücksichtigen, wenn bei Patienten

eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, wie z. B. Azol-

Antimykotika, Ritonavir und einige Makrolide (Clarithromycin, Telithromycin).

^{4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit}

Schwangerschaft

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert. Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Stillzeit

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Fertilität

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

^{4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen}

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

^{4.8 Nebenwirkungen}

Zusammenfassung der Sicherheitsprofile für alle Indikationen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

• 1.312 Patienten, die 100 mg/m² Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw. 121 Patienten, die 75 mg/m² Docetaxel als Monotherapie erhielten.

• 258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

• 406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

• 92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten.

• 255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.

• 332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben).

• 1.276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX-316- und der GEICAM-9805-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

• 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

• 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (Grad 3 = G3; Grad 3-4 = G3/4; Grad 4 = G4), die COSTART- und die MedDRA-Terminologie verwendet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie [<500 Zellen/mm³] 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei ≥10 % der Patientinnen berichtet wurden. Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %) und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (≥5 %), mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (einschließlich schwerwiegendem Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen. Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel100mg/m²

Monotherapie

BeschreibungbestimmterNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel100mg/m²Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der

Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m²eine Neurotoxizität

entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

BeiPatienten,diemitDocetaxel alsMonotherapieineinerDosierungvon100mg/m² behandeltworden waren,betrug diemediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehr

als 1.000 mg/m² und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen

(Spanne von 0-42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten

mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m²) im Vergleich zu Patienten ohne

Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m²) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel75mg/m²

Monotherapie

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4: 5 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 54,2 %); Anämie (G3/4: 10,8 %); Thrombozytopenie (G4: 1,7 %)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (keine schwere)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8 %)	Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (keine schwere)
Gefäßerkrankungen		Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 3,3 %); Stomatitis (G3/4: 1,7 %); Erbrechen (G3/4: 0,8 %); Diarrhö (G3/4: 1,7 %)	Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 0,8 %)	Nagelveränderungen (schwer: 0,8 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 12,4 %); Flüssigkeitsretention (schwer: 0,8 %); Schmerzen
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (<2 %)

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel75mg/m²in

KombinationmitDoxorubicin

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 7,8 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 91,7 %); Anämie (G3/4: 9,4 %); Febrile Neutropenie; Thrombozytopenie (G4: 0,8 %)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 1,2 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3: 0,4 %)	Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4 %)
Herzerkrankungen		Herzversagen; Arrhythmie (keine schwere)
Gefäßerkrankungen			Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 5 %); Stomatitis (G3/4: 7,8 %); Diarrhö (G3/4: 6,2 %); Erbrechen (G3/4: 5 %); Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Nagelveränderungen (schwer: 0,4 %); Hautreaktionen (keine schweren)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 8,1 %); Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (<2,5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (<2,5 %)	G3/4 AST-Anstieg (<1 %); G3/4 ALT-Anstieg (<1 %)

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel75mg/m²in

KombinationmitCisplatin

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel 100mg/m²in

KombinationmitTrastuzumab

BeschreibungbestimmterNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel100mg/m²in

KombinationmitTrastuzumab

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und

Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 %

Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert

wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m² bei 97 %

der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4,

basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler

Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus

Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein

behandelt wurden).

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel

zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten.

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin als

adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel75mg/m²in

KombinationmitCapecitabin

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Orale Candidiasis (G3/4: <1 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 63 %); Anämie (G3/4: 10 %)	Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 1 %); Appetitverlust	Dehydrierung (G3/4: 2 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: <1 %); Parästhesie (G3/4: <1 %)	Schwindel; Kopfschmerzen (G3/4: <1 %); Periphere Neuropathie
Augenerkrankungen	verstärkte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Pharyngo-Laryngeale Schmerzen (G3/4: 2 %)	Dyspnoe (G3/4: 1 %); Husten (G3/4: <1 %); Epistaxis (G3/4: <1 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Stomatitis (G3/4: 18 %); Diarrhö (G3/4: 14 %); Übelkeit (G3/4: 6 %); Erbrechen (G3/4: 4 %); Obstipation (G3/4: 1 %); Bauchschmerzen (G3/4: 2 %); Dyspepsie	Oberbauchbeschwerden; Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %); Alopezie (G3/4: 6 %); Nagelveränderungen (G3/4: 2 %)	Dermatitis; erythematöser Hautausschlag (G3/4: <1 %); Nagelverfärbung; Onycholysis (G3/4: 1 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (G3/4: 2 %); Arthralgie (G3/4: 1 %)	Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: <1 %); Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (G3/4: 3 %); Pyrexie (G3/4: 1 %); Abgeschlagenheit/Schwäche (G3/4: 5 %); periphere Ödeme (G3/4: 1 %)	Lethargie; Schmerzen
Untersuchungen		Gewichtsverlust; G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiBrustkrebsfürDocetaxel75mg/m²in

KombinationmitPrednisonoderPrednisolon

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenfürdieadjuvanteTherapievonDocetaxel

75mg/m²inKombinationmitDoxorubicinundCyclophosphamidbeiPatientinnenmitnodalpositivem(TAX316)undnodalnegativem(GEICAM9805)Brustkrebs–gepoolteDaten

BeschreibungbestimmterNebenwirkungenfürdieadjuvanteTherapievonDocetaxel75mg/m²in

KombinationmitDoxorubicinundCyclophosphamidbeiPatientinnenmitnodalpositivem(TAX316)

undnodalnegativem(GEICAM9805)Brustkrebs

Erkrankungen des Nervensystems

Während der Nachbeobachtungszeit dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 10von

84 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapiein der nodal

positiven Brustkrebs-Studie (TAX316) an.

Herzerkrankungen

In der TAX316 Studie wurde bei 26 Patientinnen (3,5 %) in der TAC-Gruppe und bei 17 Patientinnen (2,3 %) in der FAC-Gruppe eine Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeitraum eine Herzinsuffizienz diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen im FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von Herzversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In der Studie TAX316 dauerte in der Nachbeobachtungszeit nach dem Ende der Chemotherapie eine

Alopezie bei 687 TAC-Patientinnen und bei 645 FAC-Patientinnen an.

Am Ende der Nachbeobachtungszeit bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 TAC-Patientinnen (4,2 %) und 16 FAC-Patientinnen (2,4 %).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Während der Nachbeobachtungszeit der Studie TAX316 bestand eine Amenorrhö bei 121 von

202 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhö aufwiesen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX316 wurden fortbestehende periphere Ödeme bei 19 von 119 Patientinnen mit

peripheren Ödemen in der TAC-Gruppe und bei 4 von 23 Patientinnen in der FAC-Gruppe berichtet. Bei der GEICAM-9805-Studie hingegen dauerten Lymphödeme bei 4 von den 5 Patientinnen mit

Lymphödemen am Ende der Chemotherapie an.

Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit zu der Studie TAX316 wurde über 4 Fälle von akuter

Leukämie von den 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und 1 Fall von den 736 Patientinnen der FAC-

Gruppe berichtet. Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen der

TAC-Gruppe und bei einer der 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten trat eine akute Leukämie bei 1 von

532 (0,2 %) Patientinnen auf, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid in der GEICAM-

9805-Studie erhalten hatte. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen berichtet, die Fluorouracil,

Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine

Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.

NeutropenischeKomplikationen

Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen

Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre

G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie

vorgeschrieben wurde.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

	Ohne primäre G-CSF-Prophylaxe (n = 111) n (%)	Mit primärer G-CSF-Prophylaxe (n = 421) n (%)
Neutropenie (Grad 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrile Neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenische Infektion	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenische Infektion (Grad 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiAdenokarzinomendesMagensfürDocetaxel

75mg/m²inKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3/4: 20,9 %); Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexia (G3/4: 11,7 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7 %)	Schwindel (G3/4: 2,3 %); Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %)
Augenerkrankungen		verstärkte Tränensekretion (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 0 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Diarrhö (G3/4: 19,7 %); Übelkeit (G3/4: 16 %); Stomatitis (G3/4: 23,7 %); Erbrechen (G3/4: 14,3 %)	Obstipation (G3/4: 1,0 %); Gastrointestinalschmerzen (G3/4: 1,0 %); Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 0,7 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3/4: 4,0 %)	Hautausschlag/Juckreiz (G3/4: 0,7 %); Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %); Hautschuppung (G3/4: 0 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Lethargie (G3/4: 19,0 %); Fieber (G3/4: 2,3 %); Flüssigkeitsretention (schwer/lebensbedrohlich: 1 %)

BeschreibungbestimmterNebenwirkungenbeiAdenokarzinomendesMagensfürDocetaxel

75mg/m²inKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2 %

bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 % der Patienten
(10,7 % der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

TabellarischeAufstellungderNebenwirkungenbeiKopf-Hals-KarzinomenfürDocetaxel

75mg/m²inKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 6,3 %); Neutropenische Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)		Tumorschmerzen (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 76,3 %); Anämie (G3/4: 9,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 5,2 %)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (keine schwere)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie/Parosmie; Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6 %)	Schwindel
Augenerkrankungen		verstärkte