1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dutasterid Galenicum 0,5 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 0,5 mg Dutasterid.

Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lecithin (kann Sojaöl enthalten) Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel Die Kapseln sind opake, gelbe, längliche Weichgelatinekapseln, die mit einer öligen und gelblichen Flüssigkeit gefüllt und nicht markiert sind.

Maße der Weichkapseln: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung mäßiger bis schwergradiger Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Zur Senkung des Risikos von akutem Harnverhalt (AUR) und operativen Eingriffen bei Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen. Informationen über die Wirksamkeit der Behandlung und die in klinischen Studien untersuchten Patientenpopulationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Dutasterid Galenicum kann allein oder in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin (0,4 mg) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten):

Die empfohlene Dosis für Dutasterid Galenicum ist die orale Einnahme einer Kapsel (0,5 mg) einmal täglich. Auch wenn schon frühzeitig ein Therapieerfolg beobachtet werden kann, kann es bis zum Ansprechen der Behandlung 6 Monate dauern. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht, daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dutasterid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut oder geöffnet werden, da der Kontakt mit dem Inhalt der Kapsel zu einer Irritation der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen kann. Die Kapseln können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Dutasterid Galenicum ist kontraindiziert:

-    bei Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).

-    bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Dutasterid, andere 5-alpha-Reduktase-Hemmer,

Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels.

-    bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Verschreibung einer Kombinationstherapie sollten aufgrund des möglichen erhöhten Risikos von Nebenwirkungen (einschließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und alternative Behandlungsmöglichkeiten, einschließlich Monotherapien, in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz:

In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die Inzidenz von Herzinsuffizienz (einem zusammengesetzten Parameter aus berichteten Ereignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz und kongestive    Herzinsuffizienz)    bei den Studienteilnehmern    höher,

die die Kombination von Dutasterid und einem Alpha-Blocker (in erster Linie Tamsulosin) einnahmen, im Vergleich zu Studienteilnehmern, die diese Kombination nicht einnahmen. In diesen zwei Studien war die Inzidenz von Herzinsuffizienz gering (< 1 %) und variierte zwischen den Studien (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkung auf das prostataspezifische Antigen (PSA) und die Erkennung eines Prostatakarzinoms:

Bei Patienten mit BPH sind vor Beginn der Therapie mit Dutasterid Galenicum und danach in regelmäßigen Abständen eine digitale, rektale Untersuchung sowie weitere Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms durchzuführen.

Die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) ist eine wichtige Komponente für die Erkennung eines Prostatakarzinoms. Dutasterid senkt nach sechsmonatiger Behandlung den mittleren Serum-PSA-Spiegel um ca. 50 %.

Bei Patienten, die Dutasterid einnehmen, sollte nach sechsmonatiger Therapie mit Dutasterid Galenicum ein neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert unter Dutasterid Galenicum kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms (insbesondere eines höhergradigen Tumors) oder für mangelnde Therapietreue in der Behandlung mit Dutasterid Galenicum und sollte sorgfältig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5-alpha-Reduktase-Hemmer einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Interpretation eines PSA-Wertes eines mit Dutasterid Galenicum behandelten Patienten sollten frühere PSA-Werte während einer Dutasterid-Behandlung als Vergleich herangezogen werden.

Nachdem ein neuer Ausgangswert ermittelt wurde, beeinträchtigt die Behandlung mit Dutasterid Galenicum die PSA-Nutzung als unterstützende Methode bei der Diagnose eines Prostatakarzinom nicht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt auch unter der Behandlung mit Dutasterid konstant. Ziehen Ärzte zur Erkennung eines Prostatakarzinoms unter der Therapie mit Dutasterid Galenicum den prozentualen Anteil des freien PSA heran, ist keine Wertanpassung erforderlich.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore:

Die Ergebnisse einer klinischen Studie (der REDUCE Studie) bei Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 bei mit

Dutasterid behandelten Männern im Vergleich zu Placebo. Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar. Männer, die Dutasterid Galenicum einnehmen, sollten regelmäßig hinsichtlich des Risikos für ein Prostatakarzinom einschließlich der Bestimmung des PSA-Wertes überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Undichte Kapseln:

Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendliche die Berührung mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen.

Leberfunktionsstörungen:

Dutasterid wurde bei Patienten mit Erkrankungen der Leber nicht untersucht. Bei der Anwendung von Dutasterid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Neoplasien der Brust:

In klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über Brustkrebs bei Männern berichtet, die Dutasterid einnahmen. Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie Knoten oder Ausfluss aus den Brustwarzen, zu informieren. Derzeit ist nicht klar, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und einer Langzeitanwendung von Dutasterid besteht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während einer Behandlung mit Dutasterid und Empfehlungen zur Erkennung von Prostatakarzinomen siehe Abschnitt 4.4.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dutasterid

Gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Inhibitoren:

Die Elimination von Dutasterid erfolgt hauptsächlich metabolisch. In vitro Studien zeigen, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Formale Interaktionsstudien mit starken CYP3A4-Inhibitoren liegen nicht vor. Allerdings waren in einer pharmakokinetischen Populationsstudie die Serumkonzentrationen von Dutasterid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil bzw. Diltiazem (mäßig starke Inhibitoren des CYP3A4 und Inhibitoren des P-Glycoproteins) behandelt wurden, im Durchschnitt jeweils um das 1,6- bis 1,8-fache höher als bei den anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Dutasterid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. orale Verabreichung von Ritonavir, Indinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketoconazol), kann die Serumkonzentration von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5-alpha-Reduktase bei höherer Dutasterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann bei festgestellten Nebenwirkungen eine Reduktion der Einnahmehäufigkeit erwogen werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall einer Enzymhemmung die lange Halbwertszeit weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.

Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Stunde nach einer 5 mg Einzeldosis Dutasterid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dutasterid.

Wirkungen von Dutasterid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Dies zeigt, dass Dutasterid das CYP2C9 oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht inhibiert/induziert. In vitro Untersuchungen der Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

In einer kleinen Studie (N = 24) über eine Dauer von 2 Wochen an gesunden männlichen Probanden hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin oder Terazosin.

Es gab in dieser Studie auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Dutasterid Galenicum ist für Frauen nicht indiziert.

Fertilität

Es wurden Auswirkungen von Dutasterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität) bei gesunden Männern berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Wie andere 5-alpha-Reduktase-Hemmer hemmt auch Dutasterid die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron und kann, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird, die Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane bei männlichen Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Mengen Dutasterid wurden im Samen von Probanden gefunden, die täglich mit Dutasterid 0,5 mg behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fötus durch Kontakt der Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Patienten negativ beeinflusst wird (wobei dieses Risiko in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten ist).

Wie bei allen 5-alpha-Reduktase-Hemmern wird bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin des Patienten die Verwendung eines Kondoms empfohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Samen des Patienten zu vermeiden.

Siehe Abschnitt 5.3 für Informationen zu präklinischen Daten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid in die Muttermilch übergeht.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Dutasterid ist während Dutasterid keine Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu erwarten.

4.8    Nebenwirkungen

DUTASTERID ALS MONOTHERAPIE Etwa 19 % der 2.167 Patienten, die im Rahmen der 2 Jahre dauernden placebokontrollierten Studien der Phase III Dutasterid erhielten, entwickelten während des ersten Behandlungsjahres Nebenwirkungen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht bis mäßig und diese betrafen das Reproduktionssystem. In den offenen Verlängerungsstudien über weitere 2 Jahre war keine Änderung des Profils unerwünschter Ereignisse erkennbar.

In nachfolgender Tabelle sind Nebenwirkungen genannt, die in kontrollierten klinischen Studien oder nach der Marktzulassung gemeldet wurden. Die genannten unerwünschten Ereignisse aus den klinischen Studien sind Ereignisse, die vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilt wurden (mit einer Häufigkeit von mehr als oder genau 1 %) und die bei den mit Dutasterid behandelten Patienten innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo gemeldet wurden. Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung wurden aus Spontanberichten nach Markteinführung ermittelt; daher ist die tatsächliche Häufigkeit unbekannt:

Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1,000 bis < 1/100); Selten (> 1/10,000 bis < 1 /1,000); Sehr selten (< /10,000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsystem	Nebenwirkung	Häufigkeit aus Daten klinischer Prüfungen
		Häufigkeit während des ersten Behandlung s-jahres (n = 2.167)	Häufigkeit während des zweiten Behandlungsjahres (n = 1.744)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust	Impotenz*	6,0 %	1,7 %
	Veränderte (verringerte) Libido*	3,7 %	0,6 %
	Ej akulationsstörungen*	1,8 %	0,5 %
	Beschwerden in der Brust+	1,3 %	1,3 %
Erkrankungen des Immunsystems	Allergische Reaktionen einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, lokale Ödeme und Angioödem	Geschätzte Häufigkeit aus Daten nach der Markteinführung
		Nicht bekannt
Psychiatrische Erkrankungen	Depressive Stimmungslage	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (primär Verlust der Körperbehaarung), Hypertrichose	Gelegentlich
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Hodenschmerzen und Schwellung	Nicht bekannt

* Die sexuellen Nebenwirkungen stehen in Verbindung mit der Behandlung von Dutasterid (inklusive der Monotherapie und der Kombination mit Tamsulosin). Diese Nebenwirkungen können nach der Behandlung bestehen bleiben. Die Rolle von Dutasterid in dieser Fortdauer ist unbekannt.

+ Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.

DUTASTERID IN KOMBINATION MIT DEM ALPHA-BLOCKER TAMSULOSIN Daten aus der 4-jährigen CombAT Studie, in der Dutasterid 0,5 mg (n = 1.623) und Tamsulosin 0,4 mg (n = 1.611) einmal täglich allein und in Kombination (n = 1.610) verglichen wurden, zeigten, dass die Häufigkeit aller vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse während des ersten, zweiten, dritten und vierten Behandlungsjahres für die Dutasterid/Tamsulosin-Kombinationstherapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Dutasterid-Monotherapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die Tamsulosin-Monotherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2 % betrug. Die größere Häufigkeit von Nebenwirkungen im ersten Behandlungsjahr in der Gruppe der Kombinationstherapie beruhte auf einer größeren Häufigkeit von reproduktiven Funktionsstörungen, besonders Ejakulationsstörungen, die in dieser Gruppe beobachtet wurden.

Die folgenden vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse wurden in der CombAT Studie mit einer Häufigkeit von mehr als oder genau 1 % für das erste Behandlungsjahr berichtet; die Häufigkeit dieser Ereignisse während der vier Behandlungsjahre ist in folgender Tabelle dargestellt:

Systemorgan klasse	Nebenwirkung	Häufigkeit während des Behandlungszeitraums
		Jahr 1	Jahr 2	Jahr 3	Jahr 4
	Kombination3 (n)	(n = 1.610)	(n = 1.428)	(n = 1.283)	(n = 1.200)
	Dutasterid	(n = 1.623)	(n = 1.464)	(n = 1.325)	(n = 1.200)

	Tamsulosin (n = 1.611) (n = 1.468) (n = 1.281) (n = 1.112)
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel
	Kombination3	1,4 %		0,1 %		< 0,1 %	0,2 %
	Dutasterid	0,7 %		0,1 %		< 0,1 %	< 0,1 %
	Tamsulosin	1,3 %		0,4 %		< 0,1 %	0 %
Herz erkrankungen	Herzinsuffizienz (zusammengesetzter Parameterb)
	Kombination*1	0,2 %	0,4 %		0,2 %		0,2 %
	Dutasterid	< 0,1 %	0,1 %		< 0,1 %		0 %
	Tamsulosin	0,1 %	< 0,1 %		0,4 %		0,2 %
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse, psychiatrische Erkrankungen, Untersuchungen	Impotenz c
	Kombination*1	6,3 %	1,8 %		0,9 %		0,4 %
	Dutasterid	5,1 %	1,6 %		0,6 %		0,3 %
	Tamsulosin	3,3 %	1,0 %		0,6 %		1,1 %
	Veränderte (verringerte) Libido c
	Kombination*1	5,3 %	0,8 %		0,2 %		0 %
	Dutasterid	3,8 %	1,0 %		0,2 %		0 %
	Tamsulosin	2,5 %	0,7 %		0,2 %		< 0,1 %
	Ejakulationsstörungen c
	Kombination*1	9,0 %	1,0 %		0,5 %		< 0,1 %
	Dutasterid	1,5 %	0,5 %		0,2 %		0,3 %
	Tamsulosin	2,7 %	0,5 %		0,2 %		0,3 %
	Beschwerden in der Brustd
	Kombination*1	2,1 %	0,8 %		0,9 %		0,6 %
	Dutasterid	1,7 %	1,2 %		0,5 %		0,7 %
	Tamsulosin	0,8 %	0,4 %		0,2 %		0 %

a

Kombination = 0,5 mg Dutasterid einmal täglich plus 0,4 mg Tamsulosin einmal täglich ^b Der zusammengesetzte Parameter Herzinsuffizienz umfasst kongestive

Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ventrikuläre Insuffizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute links-ventrikuläre Insuffizienz, rechts-ventrikuläre Insuffizienz, akute rechts-ventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie. ^c Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Verbindung mit der Behandlung von Dutasterid (inklusive der Monotherapie und der Kombination mit Tamsulosin). Diese Nebenwirkungen können nach der

Behandlung bestehen bleiben. Die Rolle von Dutasterid in dieser Fortdauer ist unbekannt.

+

Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust SONSTIGE DATEN

In der REDUCE Studie zeigte sich eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 bei mit Dutasterid behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ob die Wirkung von Dutasterid, das Prostatavolumen zu reduzieren, oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studie beeinflussten, konnte nicht nachgewiesen werden.

In klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In Untersuchungen mit Dutasterid an Freiwilligen wurde Dutasterid 7 Tage lang in täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) angewendet, wobei sich keine wesentlichen Bedenken bezüglich der Sicherheit ergaben. In klinischen Studien wurden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich angewendet. Dabei traten keine weiteren unerwünschten Ereignisse auf als die, welche bei der therapeutischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wurden. Es gibt kein spezielles Gegenmittel gegen Dutasterid, daher sind bei Verdacht auf eine Überdosis die üblichen symptomatischen und unterstützenden Therapiemaßnahmen anzuwenden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Testosteron-5-alpha-Reduktase-Hemmer, ATC-Code:

G04C B02

Dutasterid reduziert die Konzentration des zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) durch Hemmung der 5-alpha-Reduktase-Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in 5-alpha-DHT verantwortlich sind.

DUTASTERID ALS MONOTHERAPIE Wirkungen auf DHT/Testosteron

Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher Gabe von Dutasterid ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet (Reduktion um 85 % bzw. 90 %).

Bei Patienten mit BPH, die mit Einzeldosen von 0,5 mg/Tag Dutasterid behandelt wurden, betrug die Serum-DHT-Reduktion nach 1 Jahr im Median 94 % und nach 2 Jahren 93 %. Der mediane Anstieg des Serumtestosterons lag sowohl nach 1 wie nach 2 Jahren bei 19 %.

Wirkung auf das Prostatavolumen

Eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens wurde schon einen Monat nach Behandlungsbeginn beobachtet und setzte sich bis Ende des 24. Monats fort (p < 0,001). Dutasterid führte zu einer mittleren Abnahme des Prostatagesamtvolumens um 23,6 % (von 54,9 ml zu Beginn auf 42,1 ml) im 12. Monat im Vergleich zu einer mittleren Senkung von 0,5 % (von 54,0 ml auf 53,7 ml) in der Placebo-Gruppe. Bereits einen Monat nach Behandlungsbeginn kam es ebenfalls zu einer signifikanten (p < 0,001) Abnahme des Volumens der Übergangszone der Prostata, die sich bis zum Ende des 24. Monats fortsetzte, wobei die mittlere Reduktion des Volumens der Übergangszone der Prostata in der Dutasterid-Gruppe 17,8 % betrug (von 26,8 ml zu Beginn auf 21,4 ml), im Vergleich zu einer mittleren Zunahme von 7,9 % (von 26,8 ml auf 27,5 ml) bis zum 12. Monat in der Placebo-Gruppe. Die Verringerung des Prostatavolumens, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während zusätzlicher 2 Jahre in offenen Verlängerungsstudien bestehen. Die Reduktion der Prostatagröße führt zur Besserung der Symptome und vermindert das Risiko von akutem Harnverhalt (AUR) und chirurgischen Interventionen als Folge des BPH-Syndroms.

KLINISCHE STUDIEN

In drei multizentrischen, multinationalen, placebokontrollierten doppelblinden Studien wurde die primäre Wirksamkeit von Dutasterid über 2 Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei 4.325 männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen untersucht. Die Prostatagröße der Patienten betrug > 30 ml, die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 - 10 ng/ml. Die Studien wurden als offene Studien (nicht verblindet) auf insgesamt 4 Jahre verlängert. Alle Patienten, die in den Studien verblieben, erhielten dieselbe Dosierung von 0,5 mg Dutasterid. An den Studien nahmen 37 % der zunächst für Placebo randomisierten und 40 % der für Dutasterid randomisierten Patienten teil. Die Mehrheit (71 %) der 2.340 an der offenen Verlängerungsphasen teilnehmenden Patienten schlossen die zusätzlichen 2 Jahre der offenen Behandlung ab.

Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitsparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Q_max) sowie die Inzidenz des akuten Harnverhalts und der chirurgischen Intervention als Folge des BPH-Syndroms.

Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit sieben Fragen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal ein Score von 35 Punkten erreicht werden kann. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen Score von etwa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und zweijähriger Behandlung zeigte die Placebo-Gruppe eine durchschnittliche Besserung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Dutasterid-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in den offenen Verlängerungsstudien bestehen.

Qmax (maximaler Harnfluss)

Der mittlere Q_max-Ausgangswert für die Studien betrug etwa 10 ml/s (normaler Q_max > 15 ml/s). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils 0,8 bzw. 0,9 ml/s und in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/s gebessert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signifikant. Der Anstieg der maximalen Harnflussrate während der ersten 2 Jahre doppelblinder Behandlung blieb während 2 zusätzlicher Jahre in den offenen Verlängerungsstudien bestehen.

Akuter Harnverhalt und Operationen

Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhalts (AUR) 4,2 % in der PlaceboGruppe im Vergleich zu 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikoreduktion um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 % CI 30 - 73) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall von AUR zu verhindern.

Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von chirurgischen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikoreduktion um 48 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 % CI 33 - 109) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um bei einem Patienten einen chirurgischen Eingriff zu vermeiden.

Haarwachstum

Die Auswirkung von Dutasterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Phase-III-Studien der klinischen Prüfung nicht untersucht. Allerdings können 5-alpha-Reduktase- Hemmer bei Patienten mit Haarverlust vom männlichen Typ (androgenetische Alopezie des Mannes) den Haarausfall reduzieren und neues Haarwachstum herbeiführen.

Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer einjährigen Studie an gesunden männlichen Probanden untersucht. Der Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Dutasterid stabil, während der TSH-Spiegel im Vergleich zu Placebo am Ende der einjährigen Behandlung geringfügig anstieg (um 0,4 pIE/ml). Da aber die TSH-Spiegel variierten, die Medianbereiche des TSH (1,4 - 1,9 pIE/ml) innerhalb der Normalgrenzen (0,5 - 5/6 pIE/ml) und die Spiegel des freien Thyroxins innerhalb der Normalgrenzen konstant blieben sowie unter Dutasterid vergleichbar mit Placebo waren, wurden die TSH-Veränderungen nicht als klinisch relevant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion durch Dutasterid fanden sich in keiner der klinischen Studien.

Neoplasien der Brust

In den zweijährigen klinischen Studien, mit denen insgesamt eine Dutasterid- Exposition von 3.374 Patientenjahren erreicht wurde, und zum Zeitpunkt der Registrierung in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. In den vierjährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Dutasterid-Exposition von 17.489 Patientenjahren und eine Exposition mit Dutasterid und Tamsulosin von 5.027 Patientenjahren erreicht wurde, wurde in keiner der

Behandlungsgruppen ein Fall von Brustkrebs berichtet.

Derzeit ist nicht klar, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und einer Langzeitanwendung von Dutasterid besteht.

Fertilität des Mannes

Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Placebo) über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nach Behandlung von 24 Wochen untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität gegenüber den Ausgangswerten in der Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um die jeweilige Reduktion in der Placebo-Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %. Die Konzentration und die Morphologie der Spermien waren nicht beeinflusst. Nach der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase war die durchschnittliche Reduktion der Spermienzahl gegenüber dem Ausgangswert in der Dutasterid-Gruppe um 23 % niedriger. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Normalbereich blieben und nicht die vorher definierten Kriterien für eine klinisch signifikante Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Teilnehmer in der Dutasterid- Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90 % gegenüber den Ausgangswerten. Beide zeigten eine partielle Erholung in der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Die Möglichkeit einer reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

DUTASTERID IN KOMBINATION MIT DEM ALPHA-BLOCKER TAMSULOSIN Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1.623), Tamsulosin 0,4 mg/Tag (n = 1.611) oder die Kombination von Dutasterid 0,5 mg plus Tamsulosin 0,4 mg (n = 1.610) wurde bei männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren Symptomen von BPH, die in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, Parallelstudie ein Prostatavolumen von > 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, bewertet (der CombAT Studie). Ungefähr 53 % der Teilnehmer hatten eine Vorbehandlung mit 5-alpha-Reduktase-Hemmern oder Alpha-Blockern. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt während der ersten zwei Jahre der Behandlung war die Änderung des International Prostate Symptom Scores (IPSS), ein 8-Punkte-Fragebogen basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen.

Die Kombination erzielte für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Dutasterid und ab Monat 9 im Vergleich zu Tamsulosin. Im Hinblick auf Q_max erzielte die Kombination eine Signifikanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu Dutasterid als auch zu Tamsulosin.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation. Nach vier Behandlungsjahren verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95 % CI 54,7 % bis 74,1 %]) im Vergleich zur Tamsulosin-Monotherapie. Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder einer BPH- bedingten Operation nach vier Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinationstherapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < 0,001). Im Vergleich zur Dutasterid-Monotherapie verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation um 19,6 % (p = 0,18 [95 % CI -10,9 % bis 41,7 %]).

Die Inzidenz eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation nach vier Jahren lag bei

4,2 % für die Kombinationstherapie und bei 5,2 % für Dutasterid.

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte nach 4 Behandlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (definiert als ein zusammengesetzter Parameter aus einer Verschlechterung des IPSS von > 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz), die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), die maximale Harnflussrate (Q_max) und das Prostatavolumen. Die Ergebnisse nach 4 Behandlungsjahren sind im Folgenden dargestellt:

Parameter

Zeitpunkt

Kombination

Dutasterid

Tamsulosin

Akuter Harnverhalt oder BPH-bedingte Operation (%)	Inzidenz nach 48 Monaten	4,2	5,2	11,9a
Klinische Progression* (%)	Monat 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (Einheiten)	[Ausgangswert] Monat 48 (Abweichungen vom Ausgangswert)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] 3,8a
Qmax (ml/s)	[Ausgangswert] Monat 48 (Abweichungen vom Ausgangswert)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Prostatavolumen (ml)	[Ausgangswert] Monat 48 (% Abweichungen vom Ausgangswert)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Volumen der Transitionalzone der Prostata (ml)#	[Ausgangswert] Monat 48 (% Abweichungen vom Ausgangswert)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Impact Index (BII) (Einheiten)	[Ausgangswert] Monat 48 (Abweichungen vom Ausgangswert)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS Frage 8 (BPH-bedingter Ge sundheitszustand) (Einheiten)	[Ausgangswert] Monat 48 (Abweichungen vom Ausgangswert)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und die Veränderungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Veränderungen.

*    Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von > 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz.

#    Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der randomisierten Patienten).

a Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin-Monotherapie eine statistische Signifikanz von p < 0,001.

b Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Dutasterid eine statistische Signifikanz von p < 0,001. HERZINSUFFIZIENZ

In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4.844 Männern unter der Behandlung mit Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin (der CombAT Studie) war die Inzidenz des zusammengesetzten Parameters Herzinsuffizienz in der Kombinations-Gruppe (14/1.610, 0,9 %) höher als in jeder der beiden Monotherapie-Gruppen: Dutasterid (4/1.623, 0,2 %) und Tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).

In einer separaten vierjährigen Studie (der REDUCE Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegangener negativer Biopsie für ein Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) bestand eine höhere Inzidenz des zusammengesetzten

Parameters Herzinsuffizienz bei Studienteilnehmern, die einmal täglich 0,5 mg Dutasterid einnahmen (30/4.105, 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Placebo einnahmen (16/4.126, 0,4 %). Eine Post-hoc-Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des zusammengesetzten Parameters Herzinsuffizienz bei Studienteilnehmern, die Dutasterid und einen Alpha-Blocker einnahmen (12/1.152,

1,0 %), im Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur Dutasterid und keinen Alpha-Blocker (18/2.953,

0,6 %), Placebo und einen Alpha-Blocker (1/1.399, < 0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha-Blocker einnahmen (15/2.727, 0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Dutasterid (der REDUCE Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegangener negativer Biopsie für Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6.706 Studienteilnehmer die Daten einer Nadelbiopsie der Prostata (hauptsächlich durch das Protokoll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason- Score bestimmen zu können. Bei 1.517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedriggradig diagnostiziert (Gleason 5 - 6, 70 %).

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 29, 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1 - 2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 17, 0,5 %) mit derjenigen in der Placebo-Gruppe (n = 18, 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3 - 4 wurden in der Dutasterid- Gruppe (n = 12, 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 als in der Placebo- Gruppe (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten über die Wirkung von Dutasterid auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 diagnostiziert wurden, war über alle Studienabschnitte (Jahre 1 - 2 und Jahre 3 - 4) in der Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5 % in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3 - 4 der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1 - 2 (< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7 - 10 (p = 0,81).

In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8 - 10 für Dutasterid (n = 8, 0,5 %), für Tamsulosin (n = 11, 0,7 %) und für die Kombinationsbehandlung (n = 5, 0,3 %).

Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird nicht durch eine Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Verteilung

Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und eine starke Plasmaproteinbindung (> 99,5 %). Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach einem Monat 65 % des Steady State und nach 3 Monaten etwa 90 %.

Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden Steady- State-Serumkonzentrationen (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.

Elimination

Dutasterid wird in vivo extensiv metabolisiert. In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten metabolisiert.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutasterid werden bis zum Erreichen des Steady State 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unveränderten Dutasterids (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen gesättigt sein kann, der andere nicht.

Bei niedrigen Serumkonzentrationen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentrationsabhängigen als auch über den konzentrationsunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachzuweisen.

Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsamere lineare Eliminationsweg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 5 Wochen.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50- bis 69-jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-jährigen gesehen hatte.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Dutasterid Steady-State-Dosis von 0,5 mg wieder, sodass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentration zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die vorliegenden Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben keine besonderen Risiken für Menschen gezeigt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten wurden ein geringeres Gewicht der Prostata und der Samenbläschen, eine verminderte Sekretion aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Reduzierung der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Dutasterid) festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Wie bei anderen 5-alpha-Reduktase-Hemmern wurde nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen eine Feminisierung von männlichen Föten beobachtet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Dutasterid behandelt worden waren, wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Primaten wurde bei

Blutkonzentrationen, die mit ausreichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen als Folge einer Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Föten nach Übertragung von Dutasterid mit dem Samen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Butylhydroxytoluol (E321)

Glycerolmonocaprylocaprat (Typ I)

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E171)

Eisenoxidgelb (E172)

Sonstige Bestandteile:

Triglyceride, mittelkettig

Lecithin (kann Sojaöl enthalten) (E322)

destilliertes Wasser

6.2    Inkompatibilitäten

Keine

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Weiß opak PVC/PVDC - Aluminium-Blisterpackungen enthalten: 10, 30, 50, 60 und 90 Kapseln. Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen erhältlich.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dutasterid wird durch die Haut aufgenommen, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Berührung mit undichten Kapseln ist das betroffene Areal unverzüglich mit Seife und Wasser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GALENICUM HEALTH, S.L.

Avda. Diagonal, 123, 11^a planta

08005 Barcelona

Spain

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.    STAND DER INFORMATION

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