Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ESMOCARD LYO 2500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine 50 ml Durchstechflasche enthält 2500 mg Esmololhydrochlorid.

1 ml der rekonstituierten Infusionslösung enthält 50 mg Esmololhydrochlorid (50 mg/ml). 1 ml der verdünnten Infusionslösung enthält 10 mg Esmololhydrochlorid (10 mg/ml).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

-    3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Pulver ist weiß bis nahezu weiß.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Esmololhydrochlorid wird für die Behandlung der supraventrikulären Tachykardie eingesetzt (außer bei Präexzitationssyndromen). Des weiteren perioperativ und postoperativ um die Kammerfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern und Vorhofflattern rasch unter Kontrolle zu bringen, sowie in allen anderen Situationen, welche eine kurzfristige Kontrolle der Kammerfrequenz durch ein schnell wirksames Arzneimittel erfordern.

Esmololhydrochlorid ist ebenso bei Tachykardie und Hypertonie in der perioperativen Phase angezeigt sowie bei nicht-kompensatorischer Sinustachykardie, wenn der Arzt den beschleunigten Herzschlag für behandlungswürdig erachtet.

Esmololhydrochlorid ist nicht für den chronischen Gebrauch indiziert.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

ESMOCARD LYO 2500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. DARF NICHT OHNE REKONSTITUTION/VERDÜNNUNG VERABREICHT WERDEN.

Die rekonstituierte/verdünnte Infusionslösung muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6).

Die Verabreichung von nicht korrekt rekonstituiertem/verdünntem ESMOCARD LYO kann zum Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

SUPRAVENTRIKULÄRE TACHYARRHYTHMIE

Die Dosierung von Esmolol muss individuell titriert werden. Es wird eine Einleitungsdosis empfohlen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis.

Die wirksame Dosis von Esmololhydrochlorid liegt zwischen 50 bis 200 mcg/kg/min, obwohl Dosen

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von 300 mcg/kg/min angewendet wurden. Bei einigen Patienten ist die durchschnittliche wirksame Dosis 25 mcg/kg/min.

Diagramm für den Beginn und die Fortsetzung der Behandlung

Beginn: Einleitungsdosis von 500 mcg/kg/min über 1 Minute,

DANN 50 mcg/kg/min über 4 Minuten

Steigerung der Erhaltungsdosis auf 200 mcg/kg/min und erhalte diese Dosierung Sobald der gewünschte Blutdruck und die gewünschte Herzfrequenz erreicht sind, LASSEN SIE DIE EINLEITUNGSDOSIS AUS und reduzieren Sie die Inkrementdosis der Erhaltungsinfusion von 50 mcg/kg/min auf 25 mcg/kg/min oder niedriger. Wenn notwendig, verlängern Sie das Zeitintervall zwischen den Titrationen von 5 auf 10 Minuten.

NB: Erhaltungsdosen über 200 mcg/kg/min haben keine signifikanten Vorteile gezeigt, und die Sicherheit von Dosen über 300 mcg/kg/min ist nicht untersucht worden.

Falls es zu Nebenwirkungen kommen sollte, kann die Anwendung von Esmolol reduziert oder unterbrochen werden. Arzneimittelnebenwirkungen sollten innerhalb von 30 Minuten verschwunden sein.

Wenn es an der Infusionsstelle zu einer lokalen Reaktion kommt, sollte eine andere Infusionsstelle gefunden werden. Es muss darauf geachtet werden, dass keine Infusionslösung ins Gewebe austritt.

Die Anwendung von Esmolol-Infusionen über einen längeren Zeitraum als 24 Stunden ist nicht hinlänglich erprobt. Infusionen über einen längeren Zeitraum als 24 Stunden sollten deshalb nur mit großer Vorsicht praktiziert werden.

Von jenen Entzugssymptomen, die bei Beta-Blockern nach plötzlichem Absetzen nach chronischem Gebrauch im Rahmen von koronaren Herzerkrankungen beobachtet wurden, ist bei einer abrupten Unterbrechung der Esmololgabe nichts berichtet worden. Trotzdem ist Vorsicht geboten, wenn die

Anwendung von Esmolol-Infusionen bei Patienten mit koronaren Herzerkrankungen plötzlich unterbrochen wird.

PERIOPERATIVE TACHYKARDIE UND HYPERTONIE

Sollen Tachykardie und/oder Hypertonie perioperativ unter Kontrolle gebracht werden, empfiehlt sich das folgende Dosierungsschema:

a)    Ist im Rahmen der intraoperativen Behandlung während einer Narkose eine direkte Kontrolle notwendig, wird innerhalb von 15 bis 30 Sekunden eine Bolusinjektion von 80 mg gegeben, gefolgt von einer Infusion mit 150 mcg/kg/min. Die Infusionsrate kann nötigenfalls bis zu einem Maximum von 300 mcg/kg/min angepasst werden.

b)    Beim Erwachen aus der Narkose werden 500 mcg/kg/min über 4 Minuten gegeben, gefolgt von einer Infusion mit 300 mcg/kg/min.

c)    In der postoperativen Phase, wenn Zeit für eine Titration bleibt: intravenöse Injektion eines Bolus von 500 mcg/kg/min über eine Minute am Beginn jedes Titrationsschrittes, um einen raschen Wirkungseintritt hervorzurufen. Verwenden Sie Titrationsschritte von 50, 100, 150, 200, 250 und 300 mcg/kg/min über 4 Minuten, bis Sie den erwünschten therapeutischen Effekt erzielt haben.

Wechsel von der Esmololtherapie zu anderen Arzneimitteln

Sobald die Herzfrequenz entsprechend unter Kontrolle und ein stabiler klinischer Zustand erreicht sind, kann ein Wechsel zu anderen Arzneimitteln erfolgen (Antiarrhythmika oder Kalziumantagonisten).

Wenn Esmolol durch andere Arzneimittel ersetzt wird, sollte der Arzt die Fachinformation dieses Arzneimittels genau studieren und die Dosierung von Esmolol folgendermaßen reduzieren:

1. ) Innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Anwendung des Alternativarzneimittels sollte die

Infusionsrate von Esmolol um die Hälfte (50%) vermindert werden.

2. ) Nach der zweiten Dosis des Alternativarzneimittels sollte das Ansprechen des Patienten auf das

Arzneimittel überwacht werden. Falls dies innerhalb der ersten Stunde zufriedenstellend verläuft, kann die Esmolol-Infusion beendet werden.

Zusätzliche Dosierungsinformation: Wenn der niedrigere Blutdruck und die gewünschte Herzfrequenz erreicht sind, lassen Sie die Bolusinjektion aus und reduzieren Sie die Inkrementdosis der Erhaltungsinfusion auf 12,5 bis 25 mcg/kg/min. Wenn notwendig, verlängern Sie das Zeitintervall zwischen den Titrationen von 5 auf 10 Minuten.

Die Behandlung mit ESMOCARD LYO sollte abgebrochen werden, wenn Herzfrequenz oder Blutdruck einen Grenzwert erreichen oder überschreiten. Die Infusion kann ohne Bolusgabe mit einer niedrigeren Dosis wieder begonnen werden, wenn Herzfrequenz oder Blutdruck wieder ein akzeptables Maß erreicht haben.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden noch keine speziellen Studien an älteren Personen durchgeführt. Dennoch zeigte eine Untersuchung der Daten von 252 Patienten im Alter von über 65 Jahren keine Unterschiede in der Pharmakodynamik im Vergleich zu Daten von Patienten, die jünger als 65 Jahre sind.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist bei der Infusion von Esmolol Vorsicht geboten, da der saure Metabolit über die Nieren ausgeschieden wird. Die renale Elimination des sauren Metaboliten ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant vermindert, wobei die Eliminationshalbwertszeit auf das bis zu Zehnfache des Normalen ansteigt und der Plasmaspiegel beträchtlich erhöht ist.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind bei der Anwendung von Esmolol keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen notwendig, da die Esterasen in den roten Blutzellen eine Hauptrolle bei der Metabolisierung von Esmolol spielen.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Zur Anwendung von Esmololhydrochlorid bei Kindern gibt es eine begrenzte Anzahl an Studien (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die verfügbaren Daten bestätigen nicht die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern, und aus diesem Grund wird eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Das Pulver muss vor Gebrauch rekonstituiert/verdünnt werden. Das rekonstituierte/verdünnte Pulver kann in zwei unterschiedlichen Konzentrationen in zwei verschiedenen Volumen verabreicht werden:

1.    Bei Verwendung eines Endvolumens von 250 ml beträgt die Standardkonzentration 10 mg/ml.

2.    Sollte ein geringeres Volumen als notwendig erachtet werden, kann eine    höhere

Konzentration (50 mg/ml) zubereitet werden, indem das Pulver zu    einem

Endvolumen von 50 ml verdünnt und mit einem PERFUSOR/einer

MOTORPUMPE verabreicht wird. Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser höheren Konzentration. Diese höhere Konzentration darf nur mit einer Perfusorpumpe durch eine große Vene oder einen Zentralkatheter (siehe Abschnitt 4.4) infundiert werden.

Weitere Informationen zur Zubereitungsmethode finden Sie in Abschnitt 6.6.

INFUSIONSGESCHWINDIGKEIT UMRECHNUNGSTABELLEN (Mikrogramm/kg/min ^ ml/min) für eine verdünnte Infusionslösung (10 mg/ml), die durch eine STANDARDINFUSION verabreicht wird:

Umrechnungstabelle : Mikgrogramm/kg/min ^ ml/min (Esmolol verdünnt auf eine Konzentration von 10 mg/ml)

	500 gg/kg/min	50 gg/kg/min	100 gg/kg/min	150 gg/kg/min	200 gg/kg/min	250 gg/kg/min	300 gg/kg/min
	Nur 1 Minute
kg	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min
40	2	0,2	0,4	0,6	0,8	1	1,2
45	2,25	0,225	0,45	0,675	0,9	1,125	1,35
50	2,5	0,25	0,5	0,75	1	1,25	1,5
55	2,75	0,275	0,55	0,825	1,1	1,375	1,65
60	3	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8
65	3,25	0,325	0,65	0,975	1,3	1,625	1,95
70	3,5	0,35	0,7	1,05	1,4	1,75	2,1
75	3,75	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
80	4	0,4	0,8	1,2	1,6	2	2,4
85	4,25	0,425	0,85	1,275	1,7	2,125	2,55
90	4,5	0,45	0,9	1,35	1,8	2,25	2,7

80	0,8	0,08	0,16	0,24	0,32	0,4	0,48
85	0,85	0,085	0,17	0,255	0,34	0,425	0,51
90	0,9	0,09	0,18	0,27	0,36	0,45	0,54
95	0,95	0,095	0,19	0,285	0,38	0,475	0,57
100	1	0,1	0,2	0,3	0,4	0,5	0,6
105	1,05	0,105	0,21	0,315	0,42	0,525	0,63
110	1,1	0,11	0,22	0,33	0,44	0,55	0,66
115	1,15	0,115	0,23	0,345	0,46	0,575	0,69
120	1,2	0,12	0,24	0,36	0,48	0,6	0,72

Umrechnungstabelle : Mikgrogramm/kg/min ^ ml/min (Esmolol verdünnt auf eine Konzentration von 50 mg/ml)

	500 Ug/kg/min	50 Ug/kg/min	100 Ug/kg/min	150 Ug/kg/min	200 Ug/kg/min	250 Ug/kg/min	300 Ug/kg/min
	Nur eine Minute
kg	ml/Stunde	ml/Stunde	ml/Stunde	ml/Stunde	ml/Stunde	ml/Stunde	ml/Stunde
40	24	2,4	4,8	7,2	9,6	12	14,4
45	27	2,7	5,4	8,1	10,8	13,5	16,2
50	30	3	6	9	12	15	18
55	33	3,3	6,6	9,9	13,2	16,5	19,8
60	36	3,6	7,2	10,8	14,4	18	21,6
65	39	3,9	7,8	11,7	15,6	19,5	23,4
70	42	4,2	8,4	12,6	16,8	21	25,2
75	45	4,5	9	13,5	18	22,5	27
80	48	4,8	9,6	14,4	19,2	24	28,8
85	51	5,1	10,2	15,3	20,4	25,5	30,6
90	54	5,4	10,8	16,2	21,6	27	32,4
95	57	5,7	11,4	17,1	22,8	28,5	34,2
100	60	6	12	18	24	30	36
105	63	6,3	12,6	18,9	25,2	31,5	37,8
110	66	6,6	13,2	19,8	26,4	33	39,6
115	69	6,9	13,8	20,7	27,6	34,5	41,4
120	72	7,2	14,4	21,6	28,8	36	43,2

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

-    schwere Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

-    Sinusknotensyndrom; schwere Störung der AV-Knoten Überleitung (ohne Herzschrittmacher); AV-Block 2. oder 3. Grades

-    kardiogener Schock

-    schwere Hypotonie

-    unkontrollierte Herzinsuffizienz

-    unbehandeltes Phäochromocytom

-    pulmonale Hypertonie

-    akuter Asthmaanfall

-    metabolische Acidose

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ESMOCARD LYO 2500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Gebrauch rekonstituiert/verdünnt und sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe Abschnitt 6).

Falsche Verdünnungen von ESMOCARD LYO können zu schweren Überdosierungen führen. Solche Überdosierungen können zum Tod oder zu bleibenden Schäden führen (siehe Abschnitt 4.9)

Es wird empfohlen, die Infusion schrittweise zu beenden, da sonst die Gefahr einer überschießenden Tachykardie besteht.

Bei Diabetikern oder im Fall einer Hypoglykämie sollte Esmololhydrochlorid mit Vorsicht angewendet werden: Die Schwere der Hypoglykämie ist geringer als jene, die bei der Anwendung von weniger kardioselektiven Beta-Blockern beobachtet wird. Beta-Blocker können die prodromalen Symptome einer Hypoglykämie, wie z. B. Tachykardie, maskieren.

Schwindel und Transpiration werden jedoch nicht beeinflusst.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Hypotonie, die bei Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels rasch zurückgeht. Bei Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck ist bei der Einstellung der Dosis und während der Dauerinfusion besondere Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, bei allen mit Esmolol behandelten Patienten kontinuierlich den Blutdruck und das EKG zu überwachen, damit im Fall einer Blutdrucksenkung die Infusionsrate reduziert oder, wenn nötig, unterbrochen werden kann.

Auf Grund des negativ dromotropen Effekts sollten Beta-Blocker nur mit großer Vorsicht Patienten mit AV-Block ersten Grades gegeben werden.

Ältere Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden, die Dosierung sollte anfänglich niedrig sein. Die Toleranz älterer Patienten ist für gewöhnlich gut.

Beta-Blocker können auf Grund der Vasokonstriktion von Koronararterien durch die überschießende Alpha-Rezeptor-Aktivität die Zahl und Dauer von Angina-Pectoris-Anfällen bei Patienten mit Prinzmetal-Angina erhöhen. Nicht-selektive Beta-Blocker sollten deshalb für solche Patienten nicht verwendet werden und Beta-1-selektive Beta-Blocker nur unter äußerster Vorsicht.

Zur Kreislaufstabilisierung bei kongestiver Herzinsuffizienz ist die Stimulation des Sympathikus erforderlich. Eine Beta-Blockade bringt das potentielle Risiko mit sich, dass sich die Myokardkontraktilität verschlechtert und zu einer stärkeren Herzinsuffizienz führt. Ständige Depression des Myokards durch Beta-Blocker über einen längeren Zeitraum kann in manchen Fällen zu Herzversagen führen. Beim ersten Symptom einer bevorstehenden Herzinsuffizienz sollte Esmolol abgesetzt werden. Obwohl schon das Absetzen auf Grund der kurzen Eliminationshalbwertszeit von Esmolol genügen mag, sollte man auch eine Spezialbehandlung in Betrachtung ziehen (siehe Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Esmolol zur Kontrolle der Kammertätigkeit bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien sollte mit Vorsicht geschehen, wenn die Hämodynamik des Patienten beeinträchtigt ist oder der Patient andere Arzneimittel nimmt, welche einige oder alle der folgenden Funktionen beeinträchtigen: peripherer Widerstand, Myokardfüllung, Myokardkontraktilität oder Ausbreitung des Reizimpulses im Myokard. Trotz des raschen Wirkeintritts und Wirkendes von Esmolol sind mehrere Todesfälle in komplexen klinischen Stadien beobachtet worden, bei denen Esmolol vermutlich zur Kontrolle der Kammerfrequenz verwendet wurde.

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten generell keine Beta-Blocker gegeben werden. Auf Grund seiner relativen Beta-1-Selektivität und Titrierbarkeit sollte Esmolol bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Da die Beta-1-Selektivität nicht absolut ist, sollte Esmolol vorsichtig titriert werden, um die niedrigste wirksame Dosis zu finden. Sollte es zu einem Bronchospasmus kommen, muss die Infusion sofort abgesetzt werden und, wenn notwendig, ein Beta-2-Agonist gegeben werden.

Erhält der Patient bereits einen Beta-2-Rezeptoragonisten, kann es notwendig sein, die Dosis neu einzustellen.

Bei Patienten mit keuchender Atmung und Asthma in der Anamnese sollte Esmolol mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Esmololhydrochlorid vorsichtig abgewogen werden, so wie auch bei jedem anderen Ereignis.

Bei Patienten mit peripheren Kreislauferkrankungen (Raynaud-Krankheit oder Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens) müssen Beta-Blocker mit großer Vorsicht angewendet werden, da eine Verschlechterung dieser Erkrankungen eintreten kann.

Beta-Blocker können eine Bradykardie hervorrufen. Sinkt die Pulsfrequenz in Ruhe auf weniger als 50-55 Schläge pro Minute und weist der Patient Symptome auf, die auf eine Bradykardie hindeuten, muss die Dosis reduziert werden. Beta-Blocker können sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen verstärken.

Bei Infusionen von Konzentrationen über 20 mg/ml wurden schwerwiegende Venenirritationen und Thrombophlebitis bei Tieren und Menschen beobachtet. Austritt von Infusionslösung der Konzentration 20 mg/ml ins Gewebe kann zu schweren lokalen Reaktionen und unter Umständen zur Hautnekrose führen.

Es wurden auch lokale Reaktionen bei Infusionen mit einer Konzentration von 10 mg/ml beobachtet. Infusionen in kleinere Venen oder durch Schmetterlingsnadeln sollten daher vermieden werden. Die Verabreichung der 50 mg/ml-Lösung darf ausschließlich mit einer Perfusorpumpe in eine große Vene oder in einen Zentralkatheter erfolgen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esmololhydrochlorid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht bewiesen. Deshalb wird die Anwendung von ESMOCARD LYO 2500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kalziumantagonisten wie Verapamil und in geringerem Ausmaß Diltiazem beeinflussen Kontraktilität und AV-Überleitung. Wie auch bei anderen Beta-Blockern wird bei Kombination von Esmolol mit Verapamil große Vorsicht bei Patienten mit beeinträchtigter Kammerfunktion empfohlen. Diese Kombination sollte nicht bei Patienten mit Leitungsstörungen angewendet werden, und Esmolol sollte erst 48 Stunden nach Absetzen von Verapamil verabreicht werden.

Kalziumantagonisten wie Dihydropyridinderivate (z. B. Nifedipin) können das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Kalziumantagonisten behandelt werden, kann die Anwendung von Beta-Blockern zu Herzversagen führen. Eine sorgfältige Titrierung von Esmocard Lyo und entsprechendes hämodynamisches Monitoring werden empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Esmolol mit Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid und Chinidin) wie auch mit Amiodaron kann die Zeit der AV-Überleitung erhöhen. Außerdem kann dies einen negativ-inotropen Effekt induzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Esmolol und Insulin oder oralen Antidiabetika kann den blutzuckersenkenden Effekt verstärken (vor allem durch nicht-selektive Beta-Blocker). Die Blockade von Beta-Rezeptoren kann die Anzeichen einer Hypoglykämie verhindern (Tachykardie).

Anästhetika

Wenn der Volumenstatus des Patienten unklar ist oder gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel

gegeben werden, kann es zu einer Abschwächung der Reflextachykardie oder zu einem erhöhten Risiko eines Blutdruckabfalls kommen.

Eine Beta-Blockade reduziert das Risiko einer Arrhythmie während der Induktion und Intubation. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient zusätzlich zu Esmolol einen weiteren BetaBlocker erhält. Die blutdurcksenkende Wirkung von Inhalationsanästhetika kann durch gleichzeitige Anwendung von Esmolol verstärkt sein. Die Dosierung beider Arzneimittel muss unter Umständen zur Aufrechterhaltung der gewünschten Hämodynamik angepasst werden.

Die Kombination von Esmocard Lyo mit ganglienblockierenden Arzneimitteln kann den blutdrucksenkenden Effekt verstärken.

Nichtsteroidale Antiphlogistika können den blutdrucksenkenden Effekt von Beta-Blockern abschwächen.

Spezielle Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Floctafenin oder Amisulprid zusammen mit Beta-Blockern geboten.

Die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten und Phenothiazinen sowie anderen blutdurcksenkenden Arzneimitteln kann die hypotensive Wirkung verstärken. Die Dosierung von Esmocard Lyo sollte nach unten angepasst werden, um eine Hypotonie zu vermeiden.

Sympathomimetika können die Wirkung von Beta-Blockern antagonisieren.

Katecholaminfreisetzende Substanzen wie Reserpin können bei gleichzeitiger Anwendung eines Beta-Blockers eine Wirkverstärkung herbeiführen. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Esmocard Lyo und einem katecholaminfreisetzenden Arzneimittel behandelt werden, sollte deshalb aufmerksam auf das Auftreten von Hypotonie oder Bradykardie geachtet werden. Das kann zu Schwindel, Synkopen oder orthostatischer Hypotonie führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Beta-Blockern erhöht das Risiko der „überschießenden“ Hypertonie. Wird Clonidin gleichzeitig mit nicht-selektiven Beta-Blockern wie Propranolol angewendet, sollte die Behandlung mit Clonidin nach Ende der Beta-Blocker Therapie noch einige Zeit fortgesetzt werden.

In einer Interaktionsstudie mit Esmocard Lyo und Warfarin wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Esmocard Lyo und Warfarin die Plasmaspiegel von Warfarin nicht beeinflusst. Es zeigte sich allerdings eine leichte Erhöhung der Esmolol-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin.

Bei gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Digoxin und Esmocard Lyo an gesunde Freiwillige kam es zeitweise zu einer Erhöhung des Digoxinplasmaspiegels um 10 - 20 %. Die Kombination von Digitalisglykosiden und Esmocard Lyo kann zu einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen. Digoxin hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Esmocard Lyo.

Eine Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Morphin und Esmocard Lyo an gesunden Probanden bei intravenöser Anwendung zeigte keine Änderung des Blutspiegels von Morphin. Es wurde ein Anstieg des stabilen Esmololspiegels um 46 Prozent beobachtet, aber keine Änderung anderer pharmakokinetischer Parameter.

Bei Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen, wurde die Auswirkung von Esmocard Lyo auf die Wirkdauer der durch Suxamethonium induzierten neuromuskulären Blockade untersucht. Esmocard Lyo veränderte nicht den Wirkeintritt der neuromuskulären Bockade durch Suxamenthoniumchlorid, aber die Wirkdauer des neuromuskulären Blocks wurde von 5 auf 8 Minuten verlängert.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Esmolol wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Über die Anwendung von Esmolol in der Schwangerschaft gibt es nur ungenügende Daten, um mögliche schädliche Effekte zu ermitteln. Es gibt bis jetzt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern beim Menschen. Tierstudien haben einen schädlichen Effekt auf die Fortpflanzung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften sollte man aber berücksichtigen, dass sich im späteren Stadium der Schwangerschaft Nebenwirkungen auf Fötus und Neugeborenes ergeben können (besonders Hypoglykämie, Hypotonie und Bradykardie).

Beta-Blocker reduzieren die Plazentadurchblutung.

Wenn die Behandlung mit Esmolol als notwendig erachtet wird, sollten der uteroplazentare Blutfluss und das Wachstum des Fötus überwacht werden. Das Neugeborene sollte eingehend überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esmolol mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Die Anwendung von Esmolol in der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Beim Auftreten von Nebenwirkungen kann die Anwendung von Esmolol reduziert oder unterbrochen werden.

Die meisten beobachteten Nebenwirkungen sind nicht schwerwiegend und vorübergehend. Die wichtigste Nebenwirkung ist Hypotonie.

Die folgenden Nebenwirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit gelistet:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 - <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 - <1/100)

Selten (>1/10.000 - <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abzuschätzen)

Erkrankungen des Nervensystems

-    Häufig: Parästhesien, Konzentrationsschwäche, Schwindel¹, Schläfrigkeit, Kopfschmerz

-    Gelegentlich: Krämpfe, Synkopen, Dysgeusie, Sprechstörungen

Herzerkrankungen

-    Gelegentlich: Bradykardie, AV-Block

-    Sehr selten: Sinuspause, Asystolie

Augenerkrankungen

-    Gelegentlich: Sehstörungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

-    Gelegentlich: Bronchospasmus, Giemen, Dyspnoe, nasale Kongestion, Lungenödem, auskultatorische Geräusche

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

-    Häufig: Nausea, Erbrechen

-    Gelegentlich: Verdauungsstörungen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

-    Gelegentlich: Harnverhalten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

-    Sehr häufig: Schwitzen

-    Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Entzündung und Gewebsverhärtung)

-    Gelegentlich: Erythem2, Hautverfärbungen2

-    Sehr selten: lokale Hautnekrosen durch extravasale Verabreichung2

-    Nicht bekannt: Psoriasis3

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

-    Gelegentlich: Schmerzen am Bewegungsapparat

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

-    Häufig: Anorexie

Gefäßerkrankungen

-    Sehr häufig: Hypotonie

-    Gelegentlich: periphere Ischämie, Blässe, Flush

-    Sehr selten: Thrombophlebitis2

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

-    Häufig: Schwäche, Müdigkeit, Reaktionen an der Infusionsstelle, Entzündungen an der Infusionsstelle, Verhärtung an der Infusionsstelle

-    Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb, Ödem2, Schmerzen2, Brennen an der Einstichstelle, Fieber, Schüttelfrost

Psychiatrische Erkrankungen

-    Häufig: Depressionen, Angst, Verwirrtheit, Agitiertheit

-    Gelegentlich: Denkstörung

¹Schwindel und Schwitzen sind symptomatisch für Hypotonie Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle ³Beta-Blocker können in manchen Fällen Psoriasis verursachen oder verschlechtern

4.9 Überdosierung

Fälle von massiven, unbeabsichtigten Überdosierungen von Esmolol sind vorgekommen. Manche dieser Überdosierungen waren tödlich, andere resultierten in bleibender Invalidität. Bolusdosen im Bereich von 625 mg bis 2,5 g (12,5 - 50 mg/kg) waren tödlich.

Symptome

Im Fall einer Überdosierung kann es zu folgenden Symptomen kommen: schwere Hypotonie, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmen, respiratorische Insuffizienz, Bewusstlosigkeit bis Koma, Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie und Hyperkaliämie.

Aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertszeit von ESMOCARD LYO (ca. 9 Minuten) ist die erste Maßnahme beim Auftreten von Nebenwirkungen das sofortige Absetzen des Arzneimittels. Es hängt von der verabreichten Dosis ab, wie lange es dauert, bis die Symptome verschwinden. Das kann länger als 30 Minuten dauern, wenn die verabreichte Menge über der therapeutischen Dosis liegt.

Künstliche Beatmung kann notwendig sein. Abhängig von den beobachteten Auswirkungen sollten die folgenden allgemeinen Maßnahmen in Betracht gezogen werden:

Bradykardie: intravenöse Anwendung von Atropin oder eines anderen Anticholinergikums. Kann die Bradykardie nicht ausreichend therapiert werden, kann ein Herzschrittmacher implantiert werden.

Bronchospasmen: es sollten Beta-2-Sympathomimetika als Aerosolformulierung gegeben werden. Falls das nicht helfen sollte, kann man Beta-2-Sympathomimetika oder Aminophyllin intravenös anwenden.

Symptomatische Hypotonie: intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit und/oder gefäßverengenden Substanzen

Kardiovaskuläre Depression oder kardiogener Schock: es können Diuretika oder Sympathomimetika gegeben werden. Die Dosis der Sympathomimetika (je nach Symptom Dobutamin, Dopamin, Noradrenalin, Isoprenalin usw.) hängt vom therapeutischen Effekt ab.

Falls eine weitere Behandlung notwendig ist, können die folgenden Arzneimittel i.v. gegeben werden:

-    Atropin: 0,5 - 2 mg

-    Inotrop wirksame Substanzen

-    Kalziumionen

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, ATC-Code: C07AB09

Esmolol ist ein parenteral anzuwendender, kardioselektiver Beta-Blocker.

In therapeutischen Dosen hat Esmolol keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) von Bedeutung und keine membranstabilisierenden (lokalanästhetischen) Eigenschaften.

Esmolol entfaltet eine rasche und kurze Wirkung, wodurch die Dosis schnell angepasst werden kann:

-    Nach Anwendung einer hohen Einleitungsdosis wird innerhalb von 5 Minuten eine stabile Plasmakonzentration erreicht (ohne Einleitungsdosis in 30 Minuten). Der therapeutische Effekt wird aber schneller erreicht als die stabile Plasmakonzentration. Die Infusionsrate kann danach angepasst werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt aufrechtzuerhalten.

-    Esmololhydrochlorid bewirkt die bekannten hämodynamischen und elektrophysiologischen Effekte von Beta-Blockern:

-    Verminderung der Herzfrequenz bei Ruhe und Belastung

-    Abschwächung der Isoprenalin-induzierten Steigerung der Herzfrequenz

-    Verlängerung der Sinusknoten-Erholungszeit

-    Verzögerung der AV-Überleitung

-    Verlängerung des AV-Intervalls während des normalen Sinusrhythmus und während

Vorhofstimulierung ohne Verzögerung in den His-Purkinje-Fasern

-    Verlängerung des PQ-Intervalls, Induktion eines AV-Blocks 2. Grades

-    Verlängerung der funktionellen Refraktärperiode von Vorhöfen und Herzkammern

-    negativ inotroper Effekt mit verminderter Auswurffraktion

-    Verminderung des Blutdrucks

Anwendung bei Kindern

Eine unkontrollierte Studie zur Pharmakokinetik und Wirksamkeit wurde an 26 Kindern im Alter zwischen 2 und 16 Jahren mit supraventrikulärer Tachykardie (SVT) durchgeführt. Es wurde eine

Initialdosis von 1000 mcg/kg Esmolol gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 300 mcg/kg/min verabreicht. Bei 65% der Patienten konnte die supraventrikuläre Tachykardie innerhalb von 5 Minuten nach Verabreichung von Esmolol beendet werden.

In einer randomisierten aber unkontrollierten Dosisvergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von Esmolol bei 116 Kindern im Alter zwischen 1 Woche und 7 Jahren mit Hypertonie nach Behebung einer Aortenisthmusstenose untersucht. Die Patienten erhielten eine Anfangsinfusion von 125 mcg/kg, 250 mcg/kg oder 500 mcg/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 125 mcg/kg/min, 250 mcg/kg/min oder 500 mcg/kg/min. Zwischen den drei Dosisgruppen konnte kein Unterschied in der blutdrucksenkenden Wirkung festgestellt werden. Insgesamt benötigten 54% der Patienten eine andere Medikation als Esmolol, um eine ausreichende Kontrolle des Blutdruckes zu erreichen. Diesbezüglich war kein Unterschied zwischen den unterschiedlichen Dosisgruppen ersichtlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik von Esmolol ist bei gesunden Erwachsenen linear, die Plasmakonzentration proportional zur Dosis. Ohne Einleitungsdosis wird bei Dosen von 50 bis 300 mcg/kg/min in 30 Minuten eine stabile Plasmakonzentration erreicht.

Die Verteilungshalbwertszeit ist sehr kurz, ca. 2 Minuten.

Das Verteilungsvolumen liegt bei 3,4 l/kg.

Esmololhydrochlorid wird durch Esterasen in einen sauren Metaboliten (ASL-8123) und in Methanol umgewandelt. Dies geschieht durch Hydrolyse der Esterbindung in Erythrozyten.

Die Umsetzung von Esmololhydrochlorid ist von der Dosis unabhängig, wenn diese zwischen 50 und 300 mcg/kg/min liegt.

Die Proteinbindung im Plasma beträgt für Esmololhydrochlorid 55 %, für den sauren Metaboliten nur 10%.

Die Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Verabreichung ist etwa 9 Minuten.

Die gesamte Clearance liegt bei 285 ml/kg/min; das ist unabhängig von der Zirkulation in der Leber oder jedem anderen Organ. Esmololhydrochlorid wird über die Nieren ausgeschieden, teilweise unverändert (weniger als 2% der verabreichten Substanz), teilweise als saurer Metabolit, der eine schwache (weniger als 0,1% der Substanz) beta-blockierende Wirkung hat. Der saure Metabolit wird im Harn ausgeschieden und hat eine Halbwertszeit von etwa 3,7 Stunden.

Kinder

Eine Pharmakokinetikstudie mit 22 Kindern im Alter zwischen 3 und 16 Jahren wurde durchgeführt.

Es wurde eine Anfangsdosis von 1000 mcg/kg Esmolol gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 300 mcg/kg/min verabreicht. Die beobachtete durchschnittliche Gesamtclearance betrug 119 ml/kg/min, das mittlere Verteilungsvolumen 283 ml/kg, und die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 6,9 min. Das weist darauf hin, dass die Kinetik von Esmolol bei Kindern mit der von Erwachsenen vergleichbar ist. Allerdings wurde eine große Variabilität zwischen den Einzelpersonen festgestellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien wurde kein teratogener Effekt nachgewiesen. Bei Kaninchen wurde ein embryotoxischer Effekt beobachtet (erhöhter Verlust bei der Einnistung), der möglicherweise auf Esmolol zurückzuführen ist. Diese Wirkung wurde bei Plasmakonzentrationen nachgewiesen, die zumindest 10 Mal höher waren als die therapeutische Konzentration. Über den Effekt von Esmolol über die Fruchtbarkeit bzw. peri- und postnatale Auswirkungen wurden keine Studien durchgeführt. Es wurde in mehreren in-vitro- und in-vivo-Testsystemen keine mutagene Wirkung nachgewiesen. Die Sicherheit von Esmolol wurde nicht in Langzeitstudien untersucht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile Keine

6.2    Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln als jenen unter Abschnitt 6.6 aufgeführten gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 60 Monate

Während des Gebrauchs bei 25°C lagern.

Die geöffnete, rekonstituierte und verdünnte Zubereitung ist 24 Stunden lang bei 2 bis 8°C physikochemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort nach dem Öffnen und Verdünnen verwendet werden. Im Fall der Nichtbefolgung ist der Anwender für die Anwendung und die Bedingungen der Anwendung verantwortlich. Sofern die Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für die Lagerungsbedingungen der verdünnten Zubereitung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die 50 ml Durchstechflasche besteht aus durchsichtigem, farblosem Glas, hat einen Gummistopfen und eine Sicherheitskappe und enthält 2500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Durchstechflasche ist in eine Faltschachtel verpackt.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche pro Faltschachtel

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ESMOCARD LYO 2500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung DARF NICHT OHNE REKONSTITUTION/VERDÜNNUNG VERABREICHT WERDEN.

Das Pulver muss vor Gebrauch rekonstituiert/verdünnt werden. Das rekonstituierte/verdünnte Pulver kann in zwei unterschiedlichen Konzentrationen in zwei verschiedenen Volumen verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2):

1. Das Pulver kann entweder als eine verdünnte Infusionslösung (10 mg/ml) mit einem Volumen von 250 ml durch STANDARDINFUSION verabreicht werden.

ODER

2. Das Pulver kann als eine konzentrierte Infusionslösung (50 mg/ml) mit einem Volumen von 50 ml durch einen PERFUSOR/eine MOTORPUMPE verabreicht werden. Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser höheren Konzentration. Diese höhere Konzentration darf nur mit einer Perfusorpumpe durch eine große Vene oder einen Zentralkatheter infundiert werden (siehe Abschnitt 4.4) .

I. ANWENDUNGSHINWEISE für eine verdünnte Infusionslösung (10 mg/ml), die durch Standardinfusion verabreicht wird:

Darreich ungsf orm	Volumen des hinzuzufügenden Lösungsmittels	Konzentration der fertigen rekonstituierten Lösung	Volumen der fertigen rekonstituierten Lösung	Verabreich ung
2500 mg Esmolol Pulver	Schritt 1: Rekonstruieren Sie eine Durchstechflasche mit 50ml einer der unten erwähnten Lösungen. Schritt 2: Verdünnen Sie den rekonstituierten Inhalt der Durchstechflasche (50 ml) mit einer der unten genannten Lösungen auf 250 ml.	10 mg/ml	250 ml	Standardinfusion mit einem Volumen von 250 ml.

II. ANWENDUNGSHINWEISE für eine konzentrierte Infusionslösung (50 mg/ml), die durch PERFUSOR/MOTORPUMPE verabreicht wird:

Präparat	Volumen des hinzuzufügenden Lösungsmittels	Konzentration der fertigen rekonstituierten Lösung	Volumen der fertigen rekonstituierten Lösung	Verabreich ung
2500 mg Esmolol Pulver	Rekonstituieren Sie eine Durchstechflasche mit 50ml einer der unten erwähnten Lösungen. Eine weitere Verdünnung ist nicht erforderlich.	50 mg/ml	50 ml	Verwenden Sie einen Perfusor/eine Motorpumpe, die mit Spritzen mit einem Volumen von 50 ml verwendet werden können.

Folgende Lösungen sind zur Rekonstitution und Verdünnung geeignet:

NaCl-Lösung, 9 mg/ml (0,9%)

Glukose 50 mg/ml (5%) Lösung

Glukose 50 mg/ml (5%) in Ringer Lösung

Glukose 50 mg/ml (5%) in NaCl 9 mg/ml (0,9%) Lösung

Glukose 50 mg/ml (5%) in laktathaltiger Ringer Lösung

Laktathaltige Ringer Lösung

Verdünnungsmittel für die fertige Infusionslösung werden üblicherweise für intravenös verabreichte Flüssigkeiten verwendet, sie können in Glas- und PVC-Flaschen aufbewahrt werden.

Das weiße bis nahezu weiße Lyophilisat löst sich nach der Rekonstitution vollständig auf. Vorsichtig mischen, bis eine klare Lösung entsteht.

Die rekonstituierte Lösung sollte visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur eine klare und farblose Lösung verwenden.

Die geöffnete, rekonstituierte und verdünnte Zubereitung ist 24 Stunden lang bei 2 bis 8°C physikochemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Im Fall der Nichtbefolgung ist der Anwender für die Anwendung und die Bedingungen der Anwendung verantwortlich. Sofern die Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Nicht verwendete Lösungsreste und die Behälter sind entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen

7. Inhaber der Zulassung

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B A-3002 Purkersdorf Österreich

Mitvertrieb:

Amomed Pharma GmbH Nikolsdorfer Gasse 1/15-17 A-1050 Wien Österreich

8.    Zulassungsnummer 80102.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung 29.10.2012

10.    Stand der Information Februar 2016

11. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig