.Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Bei älteren Patienten muss der Plasmakreatininwert dem Alter, Gewicht und Geschlecht entsprechend angepasst werden. Ältere Patienten können mit Indapen SR 1,5 mg behandelt werden, wenn ihre Nierenfunktion normal oder nur geringfügig eingeschränkt ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Behandlung kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Indapen SR 1,5 mg wird mangels Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Bl 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Indapamid, andere Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Schwere Niereninsuffizienz.

• Hepatische Enzephalopathie oder schwere Leberfunktionsstörungen.

• Hypokaliämie.

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es unter der Behandlung mit Thiazid- verwandten Diuretika zu einer hepatischen Enzephalopathie kommen, insbesondere bei Vorliegen von Elektrolytstörungen. In diesem Fall ist die Behandlung mit dem Diuretikum sofort abzusetzen.

Photosensitivität

Es wurde im Zusammenhang mit Thiaziden und Thiazid-verwandten Diuretika über Fälle von Photosensitivitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls während der Behandlung eine Photosensitivitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung sofort abzusetzen. Falls eine erneute Gabe von Indapamid als notwendig erachtet wird, ist es zu empfehlen, die Körperpartien, die der Sonne oder künstlicher UVA-Bestrahlung ausgesetzt sind, zu schützen.

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wasser- und Elektrolythaushalt:

Natriumplasmaspiegel:

Dieser ist vor Therapiebeginn zu kontrollieren und danach in regelmäßigen Abständen. Jede Diuretikabehandlung kann Hyponatriämie verursachen, manchmal mit sehr ernsten Folgen. Da ein Abfall des Natriumplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar; und sollte bei älteren Patienten sowie Patienten mit Leberzirrhose noch häufiger durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Kaliumplasmaspiegel:

Der Abfall des Kaliumplasmaspiegels bis hin zur Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko von Thiaziden und verwandten Diuretika dar. Das Risiko des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikogruppen, d. h. bei älteren, unterernährten Patienten mit oder ohne gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneimitteln, sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, femer bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solchen mit Herzinsuffizienz, vermieden werden. Bei diesen Patienten erhöht eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Digitalis- Präparaten sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit einem langen

QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder erworben ist. Das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsades de pointes.

In allen oben genannten Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumplasmaspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte.

Eine Hypokaliämie muss korrigiert werden.

Calciumplasmaspiegel:

Thiazide und verwandte Diuretika können die Calciumausscheidung im Urin vermindern und einen geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Calciumplasmaspiegels verursachen. Eine manifeste Hypercalcämie kann auch durch einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus entstanden sein. Vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Therapie abzubrechen.

Blutzuckerspiegel:

Bei Diabetikern ist es wichtig, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hypokaliämie.

Harnsäurespiegel:

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann es vermehrt zu Gichtanfällen kommen.

Nierenfunktion und Diuretika:

Thiazide und verwandte Diuretika sind nur bei normaler oder geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininserumspiegel < 25 mg/l, d.h. < 220 μmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist dieser Serumkreatininwert nach Alter, Gewicht und Geschlecht anzupassen.

Hypovolämie, hervorgerufen durch diuretikabedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu einem Anstieg des Harnstoff- Stickstoffs im Blut (BUN) und des Serumkreatinins kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine bestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

Leistungssportler:

.Calcium(salze):

Risiko einer Hypercalcämie durch verminderte Calciumausscheidung im Urin. Ciclosporin, Tacrolimus:

Risiko erhöhter Kreatininspiegel im Serum ohne Änderung der Ciclosporinblutspiegel, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch):

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Wasser- und Natriumretention durch Kortikoide).

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Generell sollte die Gabe von Diuretika an Schwangere vermieden werden.

Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschaftsbedingter, physiologischer Ödeme einzusetzen. Diuretika können eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Wachstumsstörung verursachen.

Stillzeit

Indapamid tritt in die Muttermilch über. Eine Wirkung auf das gestillte Kind ist wahrscheinlich. Eine Anwendung von Indapamid während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Indapamid hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Indapamid beeinflusst die Wachsamkeit nicht. Dennoch kann es in Einzelfällen kann es in Abhängigkeit vom Ausmaß der Blutdrucksenkung zu individuell unterschiedlichen Reaktionen kommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder, wenn gleichzeitig ein anderes blutdrucksenkendes Arzneimittel angewendet wird.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen bezüglich klinischer und laborchemischer Parameter ist dosisabhängig.

Thiazid-verwandte Diuretika, einschließlich Indapamid, können folgende Nebenwirkungen, aufgelistet nach folgenden Häufigkeiten, verursachen:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu

Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrarikunqen des Blutes und des Lyrnphsvstems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, aplastische

Anämie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Schwindelgefühl, Ermüdung, Kopfschmerzen, Parästhesie.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Arrhythmien, Hypotonie.

Erkrankungen-des-Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Erbrechen.

Selten: Übelkeit, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Sehr selten: Pankreatitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnweqe

Sehr selten: Nierenversagen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: abnorme Leberfunktion.

Unbekannt: bei Leberinsuffizienz Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, bei allergisch bzw. asthmatisch prädisponierten Patienten.

Häufig: makulopapulöser Ausschlag.

Gelegentlich: Purpura.

Sehr selten: angioneurotisches Ödem und/oder Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnson-Syndrom.

Unbekannt: Möglichkeit einer Exazerbation eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes.

Es wurde über Einzelfälle von Photosensitivitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Im Verlauf klinischer Prüfungen wurde nach vier- bis sechswöchiger Behandlung bei ca. 10 % der Patienten eine Hypokaliämie mit Kaliumplasmaspiegeln unter 3,4 mmol/l und bei 4 % der Patienten unter 3,2 mmol/l beobachtet. Nach 12 wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,23 mmol/l.

Sehr selten: Hypercalcämie.

Unbekannt:

• Abfall des Kaliumplasmaspiegels mit Hypokaliämie, besonders schwerwiegend bei bestimmten Risikogruppen (siehe Abschnitt 4.4).

• Dehydratation und orthostatische Hypotonie infolge von Hyponatriämie mit Hypovolämie. Der damit einhergehende Chloridverlust kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen: Inzidenz und Schweregrad dieses Effekts sind allerdings gering.

• Erhöhte Blutharnsäure- und Blutzuckerwerte im Verlauf der Behandlung: der Einsatz dieses Diuretikums muss bei Patienten mit Gicht oder Diabetes mellitus besonders sorgfältig abgewogen werden.

BO 4.9 Überdosierung

Bis zu einer Dosis von 40 mg, also dem 27-fachen der therapeutischen Dosis, kam es unter Indapamid zu keinen toxischen Erscheinungen. Akute Intoxikationen äußern sich vor allem durch Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie).

Symptome

Klinisch kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) kommen.

Therapie

Sofortmaßnahmen schließen die schnelle Eliminierung der eingenommenen Substanz(en) durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Medizinalkohle, gefolgt von der Wiederherstellung eines normalen Wasser- und Elektrolythaushaltes unter stationären Bedingungen, ein.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Sulfonamide, rein ATC-Code: C03BA11

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit einem Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Natriumrückresorption im proximalen Teil des distalen Nierentubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

In klinischen Studien der Phasen II und III erwies sich Indapamid als Monotherapie über 24 Stunden als blutdrucksenkend wirksam, wobei die antihypertensive Wirkung bereits mit Dosierungen erzielt wurde, bei denen die diuretischen Eigenschaften noch schwach ausgeprägt waren.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid steht mit einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Verminderung des arterioiären Widerstands sowie des peripheren Gesamtwiderstands in Zusammenhang.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziden und verwandten Diuretika wird bei einer bestimmten Dosis ein Piateau der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Darüber hinaus wurde bei Hypertonikern kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

- fettstoffwechselneutral ist: kein Einfluss auf Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin; kohlenhydratstoffwechselneutral ist, auch bei diabetischen HypertonikernB2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei diesem Arzneimittel handelt es sich um eine Retardformulierung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die auf einem Matrixsystem basiert, in welchem der Wirkstoff enthalten ist.

Resorption

Das aus der Matrix freigesetzte Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht zwar geringfügig die Resorptionsgeschwindigkeit, hat jedoch keinen Einfluss auf die insgesamt resorbierte Wirkstoffmenge. Der maximale Plasmaspiegel nach Einmalgabe wird ca. 12 Stunden nach Einnahme erreicht. Durch wiederhoIte

Anwendung lassen sich die zwischen zwei Gaben auftretenden Plasmaspiegelschwankungen begrenzen. Es bestehen intraindividuelle Schwankungen.

Verteilung

Indapamid wird zu 79 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (im Mittel bei 18 Stunden). DasSteady State wird nach 7 Tagen erreicht. Auch bei wiederholter Anwendung kommt es nicht zur Kumulation.

Metabolismus

Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal (70 % der Dosis) sowie fäkal (22 %) in Form von pharmakologisch inaktiven Metaboliten.

Risikopatienten

Die pharmakokinetischen Parameter sind bei niereninsuffizienten Patienten unverändert.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die nicht-klinischen Daten auf der Basis von aktuellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen keine besondere Gefahr für Menschen erkennen.

Die höchsten p. o. verabreichten Dosen (40- bis 8.000-fache therapeutische Dosis) zeigten in verschiedenen Tiermodellen eine Steigerung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den akuten Toxizitätsstudien nach intravenöser und intraperitonealer Verabreichung von Indapamid waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen, z. B. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

BR 6 Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carbomer (30750 mPa • s)

Hyprolose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)