Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels (Summary of Product Characteristics)

1. Bezeichnung des Tierarzneimittels:

Multidox 500 mg/g, Pulver zum Eingeben über das Trinkwasser für Huhn, Pute und Schwein

Doxycyclin (als Hyclat)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung:

1 g Pulver enthält:

Wirkstoff:

Doxycyclin (als Doxycyclinhyclat) 500 mg

Sonstige Bestandteile:

Eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform:

Pulver zum Eingeben über das Trinkwasser

Gelbes Pulver

4. Klinische Angaben:

4.1 Zieltierart(en):

Huhn (Broiler), Schwein (Mastschwein), Pute

4.2 Anwendungsgebiete unter Angabe der Zieltierart(en):

Hühner (Broiler) und Puten: Zur Therapie und Metaphylaxe chronischer Atemwegserkrankungen (CRD), hervorgerufen durch Mycoplasma gallisepticum.

Schweine (Mastschweine): Zur Therapie und Metaphylaxe von klinischen Atemwegsinfektionen beim Schwein, die durch Doxycyclin-empfindliche Pasteurella multocida- Stämme hervorgerufen werden.

Die Anwendung des Tierarzneimittels sollte nur nach Erregernachweis und Sicherung der Erregerempfindlichkeit mittels Antibiogramm erfolgen.

Vor der Behandlung des Tierbestandes ist das Vorkommen der Erkrankung in diesem Bestand nachzuweisen.

4.3 Gegenanzeigen:

Nicht anwenden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tetracyclinen.

Nicht anwenden bei Tieren mit Leberfunktionsstörungen.

Nicht anwenden bei Tieren mit Störungen der Nierenfunktion.

Siehe auch Abschnitt 4.7

4.4 Besondere Warnhinweise für jede Zieltierart:

Unterdosierung bzw. ungenügende Behandlungsdauer werden als resistenz-fördernd angesehen und sollten vermieden werden.

4.5 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Tieren:

Die Anwendung in Trinkwasseranlagen mit oxidierten Teilen ist zu vermeiden.

Aufgrund der sehr wahrscheinlichen Unterschiede (regional, zeitlich) hinsichtlich der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Doxycyclin sollte die Anwendung des Tierarzneimittels nur nach Sicherung der Erregerempfindlichkeit mittels Antibiogramm erfolgen.

Die unsachgemäße Anwendung des Tierarzneimittels kann die Prävalenz von Doxycyclin-resistenten Bakterien erhöhen und die Wirksamkeit einer Behandlung mit anderen Tetracyclinen infolge möglicher Kreuzresistenzen vermindern.

Da die Eliminierung der Zielpathogene möglicherweise nicht vollständig erreicht wird, sollte die Anwendung des Tierarzneimittels mit einer Verbesserung des Betriebsmanagements, z.B. des Hygienemanagement, der Belüftung und der Tierhaltung (keine Überbelegung) verbunden werden.

Das Tierarzneimittel nicht in Konzentrationen unter 0,23 g/l verwenden, wenn der pH-Wert des Trinkwassers größer oder gleich 7,5 ist, um eine Ausfällung zu vermeiden.

Dem medikierten Trinkwasser darf keine Säure zugesetzt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Anwender:

Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tetracyclinen sollten den Kontakt mit dem Tierarzneimittel meiden. Beim Umgang mit diesem Tierarzneimittel oder der medikierten Lösung sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Während der Herstellung und Verabreichung des medikierten Trinkwassers sollten der Hautkontakt mit dem Tierarzneimittel und die Inhalation von Staubpartikeln vermieden werden. Es sollten undurchlässige Handschuhe (z.B. aus Gummi oder Latex) und eine geeignete Staubmaske (z.B. ein Einweg-Halbmasken-Atemgerät gemäß europäischer Norm EN149) bei der Handhabung des Tierarzneimittels getragen werden.

Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen oder der Haut die betroffenen Areale sofort gründlich mit reichlich Wasser spülen. Wenn eine Irritation auftritt, einen Arzt aufsuchen. Hände und kontaminierte Haut sofort nach Umgang mit dem Tierarzneimittel waschen.

Falls Symptome wie Hautrötung nach einem Kontakt auftreten sollten, suchen Sie bitte ärztlichen Rat auf und zeigen dem Arzt diesen Hinweis. Schwellungen des Gesichtes, der Lippen oder Augen, Hautrötungen sowie Probleme bei der Atmung sind ernsthafte Symptome, die einer sofortigen medizinischen Behandlung bedürfen.

Beim Umgang mit dem Tierarzneimittel nicht rauchen, essen oder trinken.

Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um beim Einarbeiten des Pulvers ins Wasser Staubbildung zu verhindern.

Beim Umgang mit dem Tierarzneimittel sind direkter Kontakt mit der Haut und den Augen zu vermeiden, um das Auslösen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen sowie einer Kontaktdermatitis zu verhindern.

4.6 Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere):

Allergische Reaktionen und Photosensibilität.

Bei lang andauernder Anwendung kann die Magen-Darm-Flora geschädigt werden, was sich als Verdauungsstörungen äußert.

Bei Verdacht auf Nebenwirkungen sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Das Auftreten von Nebenwirkungen nach Anwendung von Multidox 500 mg/g sollte dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, Mauerstr. 39 - 42, 10117 Berlin oder dem pharmazeutischen Unternehmer mitgeteilt werden.

Meldebögen können kostenlos unter o.g. Adresse oder per E-Mail (uaw@bvl.bund.de) angefordert werden. Für Tierärzte besteht die Möglichkeit der elektronischen Meldung (Online-Formular auf der Internetseite http://vet-uaw.de).

4.7 Anwendung während der Trächtigkeit, Laktation oder der Legeperiode:

In Laborversuchen mit Ratten und Kaninchen konnten keine teratogenen, foetotoxischen oder maternotoxischen Wirkungen nachgewiesen werden.

Die Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels bei trächtigen oder laktierenden Sauen ist nicht belegt.

Das Tierarzneimittel sollte nicht während der Trächtigkeit oder Laktation angewendet werden.

4.8 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen:

Nicht gleichzeitig mit bakterizid wirkenden Antibiotika, z.B. mit β-Laktam-Antibiotika und Aminoglycosiden anwenden.

Die Resorption von Doxycyclin kann bei Vorkommen einer großen Anzahl von polyvalenten Kationen wie Ca²⁺, Mg²⁺, Al³⁺ und Fe³⁺ im Futter vermindert sein.

Nicht zusammen mit Antacida, Kaolinen oder Eisenpräparaten anwenden.

Bei der Verabreichung von anderen Tierarzneimitteln, die polyvalente Kationen enthalten, sollte der Abstand zwischen den jeweiligen Einnahmen 1-2 Stunden betragen, da diese die Resorption von Tetracyclinen beeinträchtigen.

Doxycyclin verstärkt die Wirkung von Antikoagulantien.

Die Löslichkeit des Tierarzneimittels ist pH-abhängig; in alkalischer Lösung kommt es zu einer Ausfällung des Wirkstoffes.

Das Trinkwasser darf nicht in Metallbehältern gelagert werden.

4.9 Dosierung und Art der Anwendung:

Zum Eingeben über das Trinkwasser.

Hühner (Broiler): 20 mg Doxycyclin (entspricht 40 mg Multidox 500 mg/g) / kg KGW täglich für 3 bis 5 Tage.

Puten: 20 mg Doxycyclin (entspricht 40 mg Multidox 500 mg/g) / kg KGW täglich für 5 Tage.

mg Multidox 500 mg/g pro Liter Trinkwasser =

40 mg Multidox 500 mg/g pro kg KGW und Tag x mittleres KGW der zu behandelnden Tiere in kg

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Trinkwasserverbrauch pro kg KGW in l

Schweine (Mastschweine): 10 mg Doxycyclin (entspricht 20 mg Multidox 500 mg/g) / kg KGW täglich für 5 Tage.

mg Multidox 500 mg/g pro Liter Trinkwasser =

20 mg Multidox500 mg/g pro kg KGW und Tag x mittleres KGW der zu behandelnden Tiere in kg

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Trinkwasserverbrauch pro kg KGW in l

Die pro Liter Trinkwasser zu verwendende Menge des Tierarzneimittels hängt von der empfohlenen Dosis, der Tierzahl bzw. dem aktuellen Körpergewicht und vom Trinkwasserverbrauch der Tiere ab und lässt sich wie folgt berechnen:

…… mg Doxycyclin/		Durchschnittliches KGW (kg)
kg KGW / Tag	x	der zu behandelnden Tiere	=		…..mg Doxycyclin /
Durchschnittliche Trinkwasseraufnahme (l proTier)						pro l Trinkwasser

Um eine genaue Dosierung zu gewährleisten und um eine Unterdosierung zu vermeiden, sollte das Köpergewicht der Tiere möglichst genau ermittelt werden.

Die Aufnahme des medikierten Wassers hängt vom klinischen Zustand der Tiere ab. Um eine korrekte Dosierung zu erzielen, muss die Konzentration von Doxycyclin im Trinkwasser entsprechend angepasst werden.

Das Tierarzneimittel nicht in Konzentrationen unter 0,23 g/l verwenden, wenn der pH-Wert des Trinkwassers größer oder gleich 7,5 ist.

Um eine gleichmäßige und hinreichende Wasseraufnahme für alle Tiere zu gewährleisten, ist ein ausreichendes Tränkeplatzangebot bzw. der Zugang zum Wasserversorgungssystem sicherzustellen.

Während der Behandlungsdauer sollten keine anderen Trinkwasserquellen zur Verfügung stehen.

Bei Verwendung von Teilpackungen wird die Einwaage nur mit geeichtem Gerät empfohlen. Es sollte jeweils nur die zur Deckung des Tagesbedarfs erforderliche Menge medikierten Trinkwassers zubereitet werden.

Das medikierte Trinkwasser sollte alle 24 Stunden frisch hergestellt werden.

Es wird empfohlen, eine konzentrierte Vorlösung mit ca. 100 g Produkt pro l Trinkwasser herzustellen, die dann ggf. auf die therapeutische Dosierung verdünnt wird. Alternativ dazu kann die konzentrierte Lösung proportional zugemischt werden.

4.10 Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen und Gegenmittel), falls erforderlich:

Nach Gabe von 40 mg/kg KGW an Schweine und 80 mg/kg KGW an Hühner, d.h. jeweils des Vierfachen der therapeutischen Dosis, über eine Behandlungsdauer von 5 Tagen wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte das Tierarzneimittel abgesetzt werden und, falls erforderlich, eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

4.11 Wartezeit(en):

Schwein: Essbare Gewebe: 6 Tage

Huhn: Essbare Gewebe: 6 Tage

Pute: Essbare Gewebe: 9 Tage

Nicht anwenden bei Puten und Legehennen, deren Eier dem menschlichen Verzehr dienen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

ATC vet-Code: QJ01AA02 - Doxycyclin

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika für die systemische Anwen-dung-Tetracycline

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften:

Doxycyclin ist ein bakteriostatisch wirkendes Antibiotikum, das die bakterielle Proteinbiosynthese bei empfindlichen Keimen stört.

Doxycyclin ist ein halbsynthetisches Tetracyclin, abgeleitet von Oxytetracyclin.

Es erzielt seine Wirkung, indem es reversible Bindungen mit den bakteriellen ribosomalen 30S-Untereinheiten eingeht und dabei die Anbindung der Aminoacyl-tRNA (Transfer-RNA) an den mRNA-Ribosomen-Komplex blockiert, wodurch eine weitere Verlängerung der Peptidkette und somit die Proteinbiosynthese verhindert wird.

Doxycyclin ist wirksam gegen Mycoplasma spp. bei Huhn und Pute sowie Pasteurella multocidabeim Mastschwein.

	Breakpoints (g/ml)
NCCLS 2000	Sensibel (S)	Intermediär	Resistent (R)
Enterobacteriaceae	4	8	16
Pseudomas aeruginosa und andere Nicht-Enterobacteria	4	8	16

Breakpoints: Sensibel (S) und Resistent (R) (Quelle: NCCLS 2000)

Die Empfindlichkeit von Pasteurella multocida-Stämmen gegenüber Doxycyclin, die 2004 bei Mastschweinen isoliert wurden, wurde mit Hilfe der Agar-Verdünnungsmethode untersucht. Die gefundenen MHK₉₀-Werte sind unten zusammengefasst (Quelle der Breakpoints: NCCLS 2000).

Getesteter Konzentrationsbereich: 0,065 – 16 g/ml.

NCCLS 2000	Pasteurella multocida
MHK90	0,250
Breakpoints	Sensibel 4g/ml

MHK₉₀von Mikroorganismen beteiligt am „Porcine Respiratory Complex“.

Die Empfindlichkeit von Doxycyclin gegenüber Mycoplasma gallisepticum-Stämmen, die bei Puten in den Jahren 2007 - 2010 isoliert wurden, ist mittels der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt worden. Die nachfolgenden MHK₉₀-Werte wurden bestimmt:

Es gibt mindestens zwei Mechanismen der Resistenz gegenüber Tetracyclinen:

Ein Mechanismus zeichnet sich durch eine verminderte Affinität des Ribosoms zum Tetracyclin-Mg²⁺ Komplex als Folge chromosomaler Mutationen aus. Dies ist ein ribosomaler Schutzmechanismus, wobei die Proteinsynthese gegenüber einer Inhibition mittels eines cytoplasmatischen Proteins resistent ist (Prescott et al., 2000).

Der wichtigste Mechanismus der erworbenen Resistenzbildung wird durch ein Plasmid vermittelt, erkennbar an einer Verringerung der zellulären Akkumulation des Wirkstoffs.

Dieser Abnahme liegt eine Störung des aktiven Transportsystems der Tetracycline in die Bakterienzelle zusammen mit einem erhöhten Efflux (oder Eliminierung über eine aktive Pumpe) aus der Bakterienzelle zugrunde(Prescott et al., 2000).

Die Veränderung des Transportsystems wird durch induzierbare Proteine bewirkt, deren genetischer Code sich auf Plasmiden und Transposons befindet.

Da der zugrundeliegende Wirkmechanismus aller Tetracycline gleich ist, führt erworbene Resistenz gewöhnlich zu einer vollständigen Kreuzresistenz zwischen den verschiedenen Tetracyclinen.

Resistenz gegenüber Tetracyclinen kann nicht nur eine Folge der Therapie mit Antibiotika dieser Gruppe sein, sondern wird auch durch Therapie mit anderen Antibiotika hervorgerufen, was zur Auslese multi-resistenter Stämme führt, die die Tetracycline als Gruppe mit einschließt.

Obwohl minimale Hemmkonzentrationen (= MHK) in der Regel für Doxycyclin niedriger ausfallen als bei Tetracyclinen der älteren Generation, sind trotzdem einmal Tetracyclin-resistente Erreger auch generell resistent gegenüber Doxycyclin (Kreuzresistenz).

Sowohl Langzeitbehandlung als auch eine ungenügende Dauer der Anwendung und/oder subtherapeutische Dosierungen können die Resistenzbildung fördern und sollten daher vermieden werden.

5.2 Angaben zur Pharmakokinetik:

Nach oraler Verabreichung von Doxycyclin ist die Bioverfügbarkeit bei den meisten Tierarten größer als 70%.

Futteraufnahme kann die orale Bioverfügbarkeit von Doxycyclin beeinflussen. Bei nüchternen Tieren wird eine 10-15% höhere Bioverfügbarkeit als bei gefütterten Tieren erreicht. Aufgrund der sehr guten Lipidlöslichkeit verteilt sich Doxycyclin gut im gesamten Organismus. Es erreicht sowohl gut durchblutete als auch periphere Gewebe und Organe. Doxycyclin akkumuliert in Leber, Nieren, Knochen und im Intestinum; ein enterophepatischer Kreislauf findet statt. In der Lunge werden stets höhere Konzentrationen an Doxycyclin erreicht als im Plasma.

Therapeutische Spiegel wurden im Kammerwasser, im Myokard, in den Fortpflanzungsorganen, im Gehirn und in der Milchdrüse festgestellt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90-92 %.

40% des Wirkstoffs werden verstoffwechselt und überwiegend über die Fäzes (über Galle und Gastrointestinaltrakt), meist als mikrobiologisch inaktive Konjugate ausgeschieden.

HÜHNER:

Nach oraler Gabe wird Doxycyclin rasch resorbiert, wobei maximale Konzentrationen (C_max) nach ca. 1,5 h erreicht werden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 75%. Bei gleichzeitigem Vorliegen von Futter im Gastrointestinaltrakt ist die Resorption herabgesetzt, die Bioverfügbarkeit liegt dann bei ca. 60% und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel (T_max) ist signifikant auf 3,3 h verlängert.

MASTSCHWEINE:

Die Behandlung mit der empfohlenen Dosierung führte zu maximalen Plasmakonzentrationen im steady state (C_max-ss) von 0,83 g/ml (SD = 0,29), minimalen Plasmakonzentrationen im steady state (C_min–ss) von 0,22 g/ml (SD = 0,07); die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen waren C_ss=
0,49 g/ml (SD = 0,14).

Nach oraler Gabe von 10 mg Doxycyclin/kg KGW lag die Bioverfügbarkeit beim Schwein bei 24,8 4,6%. Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) lag bei 4,6 h; die Plasma-Clearance betrug 0,15 l/h kg und das scheinbare Verteilungsvolumen lag bei 0,89 l/kg.

PUTEN

Die Behandlung mit der empfohlenen Dosierung führte zu maximalen Plasmakonzentrationen im steady state (C_max-ss) von 4,12 g/ml sowie minimalen Plasmakonzentrationen im steady state (C_min–ss) von 2,27 g/ml verbunden mit einer AUC_ss von 241,5 g·h/ml.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Verzeichnis der sonstigen Bestandteile:

Citronensäure, wasserfrei

6.2 Inkompatibilitäten:

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Tierarzneimittel nicht mit anderen Tierarzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit:

Haltbarkeit des Tierarzneimittels im unversehrten Behältnis: 36 Monate.

Haltbarkeit im Trinkwasser nach Auflösen gemäß den Anweisungen:
24 Stunden.

Nach erstmaligem Öffnen ist der nicht verbrauchte Rest zu verwerfen.

6.4 Besondere Lagerungshinweise:

Für dieses Tierarzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Beschaffenheit des Behältnisses:

Hitzeversiegelte Behältnisse aus Polyester/Aluminium/LD-Polyethylen Laminat mit 1 kg Inhalt.

Packungen mit 5 Behältnissen mit 1 kg.

Packungen mit 10 Behältnissen mit 1 kg.

Packungen mit 25 Behältnissen mit 1 kg.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung nicht verwendeter Tierarzneimittel oder bei der Anwendung entstehender Abfälle:

Nicht aufgebrauchte Tierarzneimittel sind vorzugsweise bei Schadstoffsammelstellen abzugeben. Bei gemeinsamer Entsorgung mit dem Hausmüll ist sicherzustellen, dass kein missbräuchlicher Zugriff auf diese Abfälle erfolgen kann. Tierarzneimittel dürfen nicht mit dem Abwasser bzw. über die Kanalisation entsorgt werden.

7. Zulassungsinhaber:

bioptivet Tierarzneimittel GmbH & Co.Im Landwehrwinkel 2259073 Hamm

Parallelimport aus Spanien

Angaben zum spanischen Originalpräparat:

Doxiciclina Calier 500 mg/g, Reg.No. 2008 ESP, Laboratorios Calier S.A., Barcelona, Spanien

8. Zulassungsnummer:

401809.00.00

9. Datum der Erteilung der Erstzulassung / Verlängerung der Zulassung:

...

10. Stand der Information

...

11. Verbot des Verkaufs, der Abgabe und/oder der Anwendung

Nicht zutreffend.

12. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.