Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paricalcitol Mylan 2 Mikrogramm/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2 Mikrogramm/ml:

Die Injektionslösung enthält pro Milliliter 2 Mikrogramm Paricalcitol. Jede 1 ml-Ampulle enthält 2 Mikrogramm Paricalcitol.

Jede 2 ml-Ampulle enthält 4 Mikrogramm Paricalcitol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Ethanol 96 %

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Eine klare und farblose, wässrige Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Paricalcitol ist indiziert zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die hämodialysepflichtig sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene 1) Die Initialdosis sollte anhand des Parathormon (PTH)-Spiegels vor Therapiebeginn berechnet werden:

Die Initialdosis von Paricalcitol basiert auf folgender Formel:

. ... .. .    ....    , Ausgangsspiegel des intakten PTH in pmol/l

Initialdosis (in Mikrogramm) =

8

ODER

Ausgangsspiegel des intakten PTH in pg/ml 80

und wird intravenös (IV) als Bolus-Injektion nicht öfter als jeden zweiten Tag zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Dialyse angewendet.

Die maximale Dosis, die bei klinischen Studien sicher angewendet wurde, betrug 40 Mikrogramm.

2) Titrationsdosis:

Der derzeit akzeptierte Zielbereich des PTH-Spiegels bei Dialysepatienten mit Nierenversagen im Endstadium ist nicht höher als der 1,5- bis 3fache nicht-urämische obere Grenzwert des Normalwerts, 15,9 bis 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) für intaktes PTH. Engmaschiges Monitoring und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen. Wenn Hypercalcämie oder ein dauerhaft erhöhtes korrigiertes Calcium-Phosphat-Produkt größer als 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²) festgestellt wird, sollte die Dosierung von Paricalcitol reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden, bis die Parameter sich wieder normalisiert haben.

Dann erst sollte die Paricalcitol-Therapie in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. Wenn die PTH-Spiegel infolge der Therapie sinken, kann es notwendig werden, die Dosierung zu reduzieren.

Die folgende Tabelle zeigt eine Empfehlung zur Dosistitration:

Empfohlene Dosierungsrichtlinien (Dosisanpassungen in Abständen von 2 bis 4 Wochen)
iPTH-Spiegel im Vergleich zum Ausgangsbefund	Dosisanpassung von Paricalcitol
gleichbleibend oder ansteigend	erhöhen um 2-4 Mikrogramm
Abnahme um < 30 %
Abnahme um > 30 %, < 60 %	beibehalten
Abnahme um > 60 %	reduzieren um 2-4 Mikrogramm
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Nach Dosisfindung sollten die Serum-Calcium- und Serum-Phosphat-Werte mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Es wird empfohlen, das intakte PTH im Serum alle drei Monate zu bestimmen. Während der Dosisfindung von Paricalcitol kann es notwendig sein, die Labortests häufiger durchzuführen.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol entspricht bei Patienten mit geringgradig bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion der Paricalcitol-Konzentration gesunder Personen. Eine Dosisanpassung ist für diese Patienten nicht notwendig. Für Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen diesbezüglich keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche (0-18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol bei Kindern ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten für Kinder unter 5 Jahren vor. Zurzeit vorliegende Daten für Kinder und Jugendliche werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Ältere Personen (> 65 Jahre)

Bei 65-jährigen oder älteren Patienten gibt es begrenzte Erfahrungen mit Paricalcitol aus Phase-III-Studien. In diesen Studien konnte kein Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit bei 65-jährigen oder älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt werden.

Art der Anwendung

Paricalcitol Injektionslösung wird über den Hämodialysezugang verabreicht.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Vitamin D-Intoxikation

Hypercalcämie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Übersuppression des Parathormons kann zu einer Erhöhung des Serum-CalciumSpiegels und zu einer metabolischen Knochenerkrankung führen. Patientenüberwachung und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen.

Wenn eine klinisch signifikante Hypercalcämie auftritt, und der Patient einen calciumhaltigen Phosphat-Binder erhält, sollte die Dosierung dieses calciumhaltigen Phosphatbinders reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Chronische Hypercalcämie kann mit allgemeiner vaskulärer Verkalkung und anderen Weichteil-Kalkeinlagerungen in Verbindung stehen.

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypercalcämie und einer Erhöhung des CalciumPhosphat-Produkts sollten Phosphat- oder Vitamin-D-verwandte Arzneimittel nicht gleichzeitig mit Paricalcitol eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Toxizität von Digitalis wird durch Hypercalcämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Paricalcitol und Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält 20 Vol.-% Alkohol. Das sind bis zu 1,3 g pro Dosis, entsprechend 33,0 ml Bier oder 13,7 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht für Alkoholkranke. Zu berücksichtigen bei Schwangeren oder Stillenden, Kindern und Hochrisikogruppen, wie Leberkranken oder Epileptikern.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Paricalcitol Injektionslösung durchgeführt. Jedoch wurde mit der Kapselformulierung eine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ketoconazol und Paricalcitol durchgeführt.

Phosphate oder Vitamin D-Arzneimittel sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol eingesetzt werden, da dadurch das Risiko einer Hypercalcämie und Erhöhung des CalciumPhosphat-Produkts zunimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe Dosen von calciumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-Diuretika können das Risiko einer Hypercalcämie erhöhen.

Aluminiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida, Phosphat-Binder) sollten nicht dauerhaft gemeinsam mit Vitamin D-Arzneimitteln angewendet werden, da erhöhte AluminiumBlutspiegel und Knochentoxizität durch Aluminium auftreten können.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida) sollten nicht gemeinsam mit Vitamin D-Präparaten eingenommen werden, da Hypermagnesiämie auftreten kann.

Ketoconazol ist bekanntlich ein unspezifischer Hemmstoff mehrerer Cytochrom-P450-Enzyme. Nach den vorliegenden in-vivo und in-vitro erhobenen Daten kann Ketoconazol mit Enzymen in Wechselwirkung treten, die für die Metabolisierung von Paricalcitol und anderen Vitamin D-Analoga verantwortlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paricalcitol mit Ketoconazol ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung einer Mehrfachgabe von Ketoconazol, verabreicht in Dosen von 200 mg, zweimal täglich über 5 Tage, auf die Pharmakokinetik von Paricalcitol in Kapselform wurde bei gesunden Probanden untersucht. Die Cmax für Paricalcitol zeigte nur minimale Veränderungen, allerdings erhöhte sich die AUC0-» bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol um fast das Doppelte.

Die mittlere Halbwertszeit von Paricalcitol lag bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol bei 17,0 Stunden. Im Vergleich dazu lag dieser Wert bei alleiniger Verabreichung von Paricalcitol bei 9,8 Stunden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass nach einer oralen Verabreichung von Paricalcitol eine maximale Erhöhung der AUC0-» für Paricalcitol, hervorgerufen durch eine Wechselwirkung mit Ketoconazol, um mehr als das Zweifache nicht wahrscheinlich ist.

Die Toxizität von Digitalis wird durch Hypercalcämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Paricalcitol bei Schwangeren vor. Reproduktionstoxikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher darf Paricalcitol nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit:

In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass nur geringe Mengen an Paricalcitol oder seiner Metaboliten über die Muttermilch ausgeschieden werden. Bei der Entscheidung darüber, ob die Patientin das Stillen fortsetzt/unterbricht oder ob die Behandlung mit Paricalcitol fortgesetzt/unterbrochen wird, sollten die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile der Behandlung mit Paricalcitol für die Patientin berücksichtigt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Ungefähr 600 Patienten wurden in klinischen Studien der Phase M/MI/IV mit Paricalcitol behandelt. Insgesamt berichteten 6 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten über Nebenwirkungen.

Die häufigste Nebenwirkung der Therapie mit Paricalcitol war Hypercalcämie, die bei 4,7 % der Patienten auftrat. Hypercalcämie tritt vor allem im Zusammenhang mit Übersuppression des PTH-Spiegels auf und kann durch richtige Dosistitrierung minimiert werden.

Möglicherweise mit Paricalcitol in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse, und zwar sowohl klinische Ereignisse als auch auffällige Laborwerte, sind in der nachstehenden Tabelle gemäß MedDRA nach Systemorganklasse, Art und Häufigkeit aufgelistet. Folgende Häufigkeitsgruppen werden verwendet: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Unerwünschte Ereignisse	Häufigkeit
Untersuchungen	Verlängerte Blutungszeit, Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, auffällige Laborwerte, Gewichtsverlust	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Herzstillstand, Arrhythmie, Vorhofflimmern	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Dysgeusie	Häufig
	Koma, cerebraler Insult, transiente ischämische Attacke, Synkope, Myoklonie, Hypoästhesie, Parästhesien, Schwindel	Gelegentlich
Augenerkrankungen	Glaukom, Konjunktivitis	Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Ohrenerkrankungen	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Lungenödem, Asthma, Dyspnoe, Epistaxis, Husten	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Rektale Hämorrhagie, Colitis, Diarrhoe, Gastritis, Dyspepsie, Dysphagie, Bauchschmerzen, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit,	Gelegentlich

	Magen-Darm-Störungen
	Gastrointestinale Hämorrhagie	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus	Häufig
	Bullöse Dermatitis, Alopezie, Hirsutismus, Hautausschlag, Hyperhidrose	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Myalgie	Gelegentlich
Endokrine Erkrankungen	Hypoparathyreoidismus	Häufig
	Hyperparathyreoidismus	Gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypercalcämie, Hyperphosphatämie	Häufig
	Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Anorexie	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sepsis, Pneumonie, Infektion, Pharyngitis, vaginale Infektionen, Influenza	Gelegentlich
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)	Mamma-Karzinom	Gelegentlich
Gefäßerkrankungen	Hypertonie, Hypotonie	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gangstörung, Ödeme, periphere Ödeme, Schmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber, Brustschmerzen, Verschlimmerung von Beschwerden, Asthenie, Unwohlsein, Durst	Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Gelegentlich
	Laryngsödeme, Angioödem, Urtikaria	Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen, erektile Dysfunktion	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Verwirrtheitszustände, Delirium, Depersonalisation, Agitation, Schlaflosigkeit, Nervosität	Gelegentlich

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es ist kein Fall von Überdosierung berichtet worden.

Überdosierung von Paricalcitol kann zu Hypercalcämie, Hypercalcurie, Hyperphosphatämie und Übersuppression des PTH (siehe Abschnitt 4.4) führen.

Im Falle einer Überdosierung sollten Anzeichen und Symptome einer Hypercalcämie (Calciumgehalt im Serum) überwacht und an einen Arzt berichtet werden. Die erforderliche Behandlung sollte eingeleitet werden.

Es kommt durch die Dialyse zu keiner signifikanten Entfernung von Paricalcitol. Die Behandlung von Patienten mit klinisch signifikanter Hypercalcämie besteht aus einer sofortigen Dosisreduktion oder einem Abbruch der Therapie mit Paricalcitol und beinhaltet eine calciumarme Diät, das Absetzen von Calcium-Ergänzungen, die Mobilisierung des Patienten, die Beachtung der Flüssigkeits- und Elektrolytungleichgewichte, eine Bewertung von elektrokardiographischen Anomalien (kritisch bei Patienten, die Digitalis einnehmen) und gegebenenfalls Hämo- oder Peritoneal-Dialyse mit einem Calcium-freien Dialysat.

Wenn sich der Serum-Calcium-Spiegel wieder normalisiert hat, kann gegebenenfalls eine Paricalcitol-Behandlung mit niedriger Dosierung fortgesetzt werden. Falls anhaltende und deutlich erhöhte Calciumspiegel im Serum auftreten, gibt es verschiedene therapeutische Alternativen, die in Betracht gezogen werden können. Diese schließen den Gebrauch von Arzneimitteln wie Phosphate und Kortikosteroide ein, genauso wie Maßnahmen zur Induzierung einer Diurese.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nebenschilddrüsen-Antagonisten,

ATC-Code: H05BX02.

Wirkmechanismus:

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin D-Analogon von Calcitriol mit Modifikationen der Seitenkette (D2) und des A (19-nor) Rings. Im Gegensatz zu Calcitriol ist Paricalcitol ein selektiver Vitamin D-Rezeptor (VDR)-Aktivator. Paricalcitol kann selektiv die VDR in der Nebenschilddrüse hochregulieren, ohne die VDR im Darm zu erhöhen, und ist weniger aktiv bezüglich der Knochenresorption. Paricalcitol kann außerdem den Calcium-empfindlichen Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse hochregulieren. Als Ergebnis reduziert Paricalcitol den Parathormon (PTH)-Spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsenproliferation und Erniedrigung der PTH-Synthese und -Sekretion, bei minimalen Auswirkungen auf die Calcium- und Phosphat-Spiegel, und kann daher unmittelbar auf die Knochenzellen einwirken, um die Knochendichte aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln, mit einer Normalisierung der Calcium- und PhosphatHomöostase, kann die metabolische Knochenerkrankung, die mit einem chronischen Nierenversagen verbunden ist, verhindern oder behandeln.

Pädiatrische klinische Daten: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 29 pädiatrischen Hämodialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Alter von 5-19 Jahren untersucht. Die sechs jüngsten mit Paricalcitol behandelten Patienten der Studie waren 5-12 Jahre alt. Die Initialdosis Paricalcitol war 0,04 Mikrogramm/kg 3-mal pro Woche, basierend auf einem Parathormon (PTH)-Spiegel von weniger als 500 pg/ml vor Therapiebeginn oder entsprechend 0,08 Mikrogramm/kg 3-mal pro Woche, basierend auf einem Parathormon (PTH)-Spiegel von > 500 pg/ml vor Therapiebeginn. Die Dosierung von Paricalcitol wurde in 0,04 Mikrogramm/kg-Schritten angepasst, basierend auf den Serum-Spiegeln von iPTH, Calcium und Calcium-Phosphat-Produkt. 67 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten und 14 % der mit Placebo behandelten Patienten haben die Studie vollständig abgeschlossen. 60 % der Patienten der Paricalcitol-Gruppe, im Vergleich zu 21 % der Patienten der Placebo-Gruppe, hatten 2 aufeinanderfolgende 30%ige Absenkungen des iPTH-Ausgangsspiegels.

71 % der Placebo-Patienten wurden aufgrund eines übermäßigen Anstiegs des iPTH-Spiegels nicht weiter behandelt. Keiner der Patienten der Paricalcitol-Gruppe oder der Placebo-Gruppe entwickelte eine Hypercalcämie. Es liegen keine Daten für Kinder unter 5 Jahren vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Paricalcitol wird als intravenöse Bolus-Injektion angewendet. Innerhalb von zwei Stunden nach Anwendung von Dosen zwischen 0,04 bis 0,24 Mikrogramm/kg sinken die Paricalcitol-Konzentrationen rasch ab. Anschließend sinken die Paricalcitol-Konzentrationen logarithmisch mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 15 Stunden ab. Nach Mehrfachgabe konnte keine Akkumulation von Paricalcitol festgestellt werden.

Elimination

Gesunden Probanden wurde in einer Studie ein i.v. Bolus von 0,16 Mikrogramm/kg ³H-Paricalcitol (n=4) verabreicht. Die Plasmaradioaktivität wurde auf die Muttersubstanz zurückgeführt. Paricalcitol wird vor allem hepatobiliär eliminiert, da 74 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und nur 16 % im Urin zu finden war.

Biotransformation

Es wurden mehrere unbekannte Metaboliten sowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden. Im Urin waren keine Spuren von Paricalcitol nachweisbar. Die Metaboliten wurden nicht charakterisiert oder identifiziert. Insgesamt machten diese Metaboliten 51 % der Radioaktivität im Urin und 59 % der Radioaktivität in den Fäzes aus. In-vitro war die Plasmaproteinbindung von Paricalcitol sehr hoch (> 99,9 %) und über einen Konzentrationsbereich von 1 bis 100 ng/ml nicht zu sättigen.

Pharmakokinetische Eigenschaften von Paricalcitol bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (0,24 pg/kg-Dosis)

Parameter	N	Werte (Mittelwert ± SA)
Cmax (5 Minuten nach Bolus)	6	1850 ± 664 (pg/ml)

AUCo-	5	27382 ± 8230 (pg^h/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/h)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Spezielle Bevölkerungsgruppen

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter. Es wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede bei den untersuchten erwachsenen Patienten beobachtet. Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit wurden nicht identifiziert.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion. Die Konzentrationen von ungebundenem Paricalcitol sind bei Patienten mit geringgradiger und mittelgradiger Leberfunktionsstörung gleich hoch wie bei gesunden Personen.

Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht nötig. Für Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben bei Nagetieren und Hunden beobachteten Befunde lassen sich im Allgemeinen auf die kalzämische Aktivität von Paricalcitol zurückführen. Effekte, die nicht sicher auf die Hypercalcämie zurückzuführen sind, waren Leukopenie und Thymusatrophie bei Hunden und veränderte aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) (erhöht bei Hunden, erniedrigt bei Ratten). Änderungen der weißen Blutkörperchen wurden in klinischen Studien mit Paricalcitol nicht festgestellt.

Paricalcitol beeinflusste die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Auch konnte bei Ratten und Kaninchen kein Hinweis auf teratogene Aktivität festgestellt werden. Die Anwendung von hohen Dosierungen anderer Vitamin D-Präparate während der Schwangerschaft von Tieren führte zu Teratogenese. Paricalcitol beeinflusste die fötale Lebensfähigkeit und erhöhte die peri- und postnatale Mortalität von neugeborenen Ratten, wenn es in maternal toxischen Dosen verabreicht wurde.

Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Testverfahren zur Bestimmung der Genotoxizität zeigte kein genotoxisches Potenzial für Paricalcitol.

Karzinogenitätsstudien bei Nagetieren ließen keine besonderen Risiken für die Anwendung am Menschen erkennen.

Die verabreichten Dosen und/oder die systemische Exposition von Paricalcitol waren geringgradig höher als therapeutische Dosen/systemische Exposition.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol- 15-(12-hydroxystearat) Ethanol 96 %

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach dem Öffnen sofort verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Typ 1-Glasampulle enthält 1 ml oder 2 ml Injektionslösung.

Paricalcitol ist in folgenden Packungen erhältlich:

Paricalcitol Mylan 2 Mikrogramm/ml Injektionslösung

Eine Packung enthält 5 Ampullen mit 1 ml Injektionslösung (2 Mikrogramm/1 ml) Eine Packung enthält 5 Ampullen mit 2 ml Injektionslösung (4 Mikrogramm/2 ml)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Parenteralia sollen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Die Lösung ist klar und farblos.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Wittichstraße 6 64295 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

89575.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 20.02.2014

März 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig