1. Bezeichnung des Arzneimittels

Augmentan^® Filmtabletten 500/125 mg

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antibiotika/Chemotherapeutika

(Penicillin mit breitem Wirkungsspektrum).

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

1 Filmtablette enthält:

Amoxicillin-Trihydrat 574,0 mg,

entsprechend 500 mg Amoxicillin;

Clavulansäure, Kaliumsalz 148,9 mg,

entsprechend 125 mg Clavulansäure.

Crospovidon; Magnesiumstearat; hochdisperses Siliciumdioxid; Titandioxid E 171; Hypromellose;

Macrogol 4000; Macrogol 6000.

4. Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch gramnegative und grampositive Amoxicillin-resis­tente Erreger, deren Resistenz auf Betalakta­masen beruht, die aber empfindlich gegen Amoxicillin/­Clavulansäure sind¹. Gemischte Infektionen mit oben genannten Amoxicillin-resistenten und

-empfindlichen Erregern können mit Augmentan^® alleine therapiert werden. Wenn ein begründeter Verdacht besteht, dass oben genannte Erreger als Verursacher einer bestimmten Infektion in Frage kommen, kann die Therapie mit Augmentan^® bereits vor dem Ergebnis des Antibiogramms begonnen werden.

Augmentan^® ist geeignet zur Therapie der folgen-den Indikationsbereiche:

Infektionen

• Otitis media

• Sinusitis

• Bronchitis

• Pneumonie

• der Niere und der ableitenden Harnwege

• der Haut und Weichteile

Unkomplizierte urogenitale und rektale Gonorrhoe

Hinweis:

Bei Infektionen des Bauchraumes sollte die Therapie parenteral eingeleitet werden.

5. Gegenanzeigen

Augmentan^® darf wegen der Gefahr eines ana-phylaktischen Schocks Patienten mit erwiesener Überempfindlichkeit gegen Betalaktame (z. B. Penicilline, Cephalosporine) nicht verabreicht werden. Vor Therapiebeginn sollte deshalb eine sorgfältige Anamneseerhebung hinsichtlich allergischer Reaktionen erfolgen (z. B. nach früheren Penicillin- oder Cephalosporingaben).

Bei Patienten mit Mononucleosis infectiosa (Pfeifferschem Drüsenfieber) und bei Patienten mit lymphatischer Leukämie besteht ein deutlich erhöhtes Exanthemrisiko, weshalb Augmentan^® bei diesen Erkrankungen nicht zur Behandlung gleichzei-

¹ Erregerspektrum siehe Abschnitt 13.1

tig auftretender bakterieller Infektionen verabreicht werden sollte.

Augmentan^® darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und bei Patienten, bei denen unter einer früheren Behandlung mit diesem Arzneimittel Ikterus/Leber­funktionsstörungen aufgetreten sind. Bei Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstö-rungen sollte eine Behandlung nur mit Vorsicht erfolgen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre) sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe 6. Nebenwirkungen).

Hinweise:

Bei Patienten mit Zeichen einer Leberschädigung sind die Leberfunktionswerte in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Falls sich die Werte während der Behandlung verschlechtern, sollte ein Therapieabbruch erwogen werden.

Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von

der oralen Behandlung mit Augmentan^® abgesehen werden, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist. Hier empfiehlt sich eine parenterale Therapie.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Dosierung angepasst werden (siehe 10. Dosierung).

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwen-dung von Augmentan^® während der Schwanger-schaft. Nach Anwendung an schwangeren Frauen konnten keine nachteiligen Wirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure am Fötus oder Neugeborenen festgestellt werden. Jedoch wurde in einer einzigen Studie bei Frauen mit vorzeitigem Blasensprung berichtet, dass die prophylaktische Behandlung mit Augmentan^® mit einem erhöhten Risiko von nekrotisierender Enterokolitis beim Neugeborenen assoziiert sein kann. Die Einnahme von Augmentan^® sollte in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-/Risikoabschätzung durch den Arzt erfolgen.

Augmentan^® kann in der Stillzeit eingenommen werden. Beide Wirkstoffe gelangen über die Plazenta zum Embryo/Föten und werden in die Muttermilch ausgeschieden. (Über die Wirkungen der Clavulansäure auf den gestillten Säugling ist nichts bekannt.) Beim gestillten Säugling können daher Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten, so dass unter Umständen abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu bedenken.

6. Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufiger zu erwarten sind Hautreaktionen, die durch Exantheme und Juckreiz gekennzeichnet sind. Das typische morbilliforme Exanthem tritt 5 – 11 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Auch Urtikaria wurde gelegentlich beobachtet. Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Therapieab-bruch. Ferner kann es gelegentlich zu Enanthe-men, besonders im Bereich des Mundes kommen. Sehr selten kann es zur Ausbildung einer schwar-zen Haarzunge kommen. Es kann zu trockenem Mund und zu Geschmacksveränderungen kommen.

Selten wurden Fälle von schweren bullösen oder exfoliativen Hautreaktionen (z. B. Erythema exsu-dativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte, mit Exanthemen einhergehende Pustulosis) berichtet.

Beim Auftreten von Hautreaktionen sollte die Therapie mit Augmentan^® abgebrochen werden.

Selten wurden schwerwiegende allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-Amino-Penicillansäuregruppe, z. B. in Form von Arzneimittelfieber, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem), Larynxödem, Serum-krankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis oder Nephritis beobachtet.

Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Re-aktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschlie-ßen sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade — bis zum anaphylaktischen Schock — sind auch nach oraler Gabe von Penicillinen beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen — die nach oraler Gabe von Penicillinen wesentlich seltener auftreten als nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe — erfordern unter Umständen entsprechende Notfallmaßnahmen (siehe Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).

Gastrointestinale Reaktionen

Gelegentlich treten nach Einnahme von Amoxicillin/Clavulansäure gastrointestinale Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit (häufiger bei höherer Dosierung), Erbrechen, Meteorismus, weichen Stühlen oder Diarrhöen auf, die meist leichter Natur sind und häufig während, sonst nach Absetzen der Therapie abklingen. Durch Einnahme von Amoxicillin/Clavulansäure zu Beginn der Mahlzeiten kann die Verträglichkeit verbessert werden.

Antibiotika-assoziierte Kolitis (einschließlich pseudomembranöse Kolitis und hämorrhagische Kolitis) wurden selten beobachtet.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Diese Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (siehe 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).

Selten wurde eine Candidiasis der Haut und Schleimhäute beobachtet.

Niere und harnableitende Wege

Amoxicillin kann bei Raumtemperatur in hohen

Urinkonzentrationen sehr selten Kristalle (Kristallurie) bilden (siehe auch 8. Warnhinweise).

Leber

Gelegentlich tritt ein mäßiger, asymptomatischer Anstieg der Leberenzymwerte (AST, ALT, alkalische Phosphatase) auf.

In seltenen Fällen wurden Hepatitis und choles-tatische Gelbsucht beobachtet. Diese hepatischen Reaktionen werden mit Amoxicillin/Clavulansäure-Kombinationen häufiger beobachtet als mit Amoxicillin allein. Die Leberfunktionsstörungen kommen häufiger bei Männern und älteren Patienten, v. a. bei Patienten über 65 Jahren vor. Das Risiko erhöht sich bei einer Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen. Diese Nebenwirkungen wurden bei Kindern nur sehr selten beobachtet. Die Symptome/ Zeichen einer Leberfunktionsstörung treten normalerweise während oder kurz nach der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure, in einigen Fällen jedoch erst einige Wochen nach Beendigung einer Therapie, auf. Die Leberfunktionsstörungen sind im Allgemeinen reversibel. Sie können jedoch schwer sein. In extrem seltenen Fällen ist über letale Verläufe berichtet worden. Diese standen fast immer im Zusammenhang mit schweren Grunderkrankungen oder gleichzeitiger Gabe weiterer Arzneimittel.

Blutbild

Blutbildveränderungen in Form von Leukopenie (einschließlich Neutropenie, Granulozytopenie und Agranulozytose), Thrombozytopenie, Panzytopenie, hämolytische Anämie oder Myelosuppression sowie Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit sind selten beobachtet worden. Diese Erscheinungen sind nach Beendigung der Therapie reversibel. In seltenen Fällen sind Thrombozytosen aufgetreten.

Störungen des zentralen Nervensystems

In Einzelfällen wurde über Hyperaktivität, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Aggressionen und Krampfanfälle (siehe Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel) berichtet. Krampfanfälle können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen Augmentan^® erhalten, auftreten.

Sonstige Nebenwirkungen

Langfristige oder wiederholte Anwendung kann zu einer Superinfektion und Besiedelung mit resisten­ten Keimen oder Sprosspilzen führen.

Es wurde sehr selten über oberflächliche Zahnverfärbungen bei Kindern berichtet. Gute Mundhygiene kann helfen, die Zahnverfärbungen zu verhindern, da diese normalerweise durch Zähneputzen entfernt werden können.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Amoxicillin/Clavulansäure/andere Antibiotika bzw. Chemotherapeutika

Augmentan^® sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika/Antibiotika (wie z. B.

Tetracycline, Makrolide, Sulfonamide oder Chlor-amphenicol) kombiniert werden, da in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde.

Amoxicillin/Clavulansäure/Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Ausscheidung zu höheren und länger anhaltenden Amoxicillinkonzentrationen im Serum und in der Galle. Die Ausscheidung der Clavulansäure wird hierdurch nicht gehemmt. Es wird deshalb empfohlen, Probenecid nicht gleichzeitig mit Augmentan^® zu geben.

Amoxicillin/Clavulansäure/Allopurinol

Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol während der Therapie mit Augmentan^® kann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen begünstigen.

Amoxicillin/Clavulansäure/Digoxin

Während einer Amoxicillintherapie ist eine Resorptionserhöhung von gleichzeitig verabreichtem Digoxin möglich.

Amoxicillin/Clavulansäure/Disulfiram

Amoxicillin/Clavulansäure sollte nicht zusammen mit Disulfiram angewendet werden.

Amoxicillin/Clavulansäure/blutgerinnungshem-

mende Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Gabe von blutgerinnungshem-menden Arzneimitteln vom Cumarin-Typ kann die Blutungsneigung verstärkt werden. Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel einnehmen, sollten daher entsprechend über-

wacht werden.

Amoxicillin/Clavulansäure/hormonale Kontrazeptiva Unter der Therapie mit Amoxicillin kann in seltenen Fällen die Sicherheit von hormonalen Kontrazeptiva („Pille“) in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, nicht-hormonale empfängnisverhütende Maßnahmen zusätzlich anzuwenden.

Das Auftreten von Diarrhöen kann zur Störung der Resorption anderer Arzneimittel und damit zur Beeinträchtigung in deren Wirksamkeit führen.

Bei forcierter Diurese wird durch eine verstärkte Amoxicillinausscheidung ein Absinken der Serumkonzentrationen herbeigeführt.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein falsch positives Resultat ergeben. Ebenso kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein.

8. Warnhinweise

Nach bisherigen Erfahrungen hat Augmentan^® keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Bei Patienten mit eingeschränkter Diurese kann es in sehr seltenen Fällen, vorwiegend bei parente­raler Therapie, zu einer Kristallurie kommen. Es wird empfohlen, während einer hochdosierten

Amoxicillintherapie für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu sorgen, um einer Kristallurie vorzubeugen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Höhe der Dosierung von Augmentan^® ist abhängig vom Alter, Gewicht und der Nierenfunktion des Patienten, vom Schweregrad und Ort der Infektion sowie von den vermuteten oder nachgewiesenen Erregern.

Dosierungsbeispiele

Augmentan^® Filmtabletten 500/125 mg

Körper- gewicht	Alter	Standarddosierung/Tag	erhöhte Dosierung/Tag(1)
20 – 29 kg	6 – 9 Jahre	3-mal 250 mg Amoxicillin + 62,5 mg Clavulansäure (entsprechend 3 x 1/2 Filmtablette à 625 mg)	_
30 – 40 kg	10 – 12 Jahre	3-mal 250 - 500 mg Amoxicillin + 62,5 - 125 mg Clavulansäure (entsprechend 3 x 1/2 – 1 Filmtablette à 625 mg)	_
> 40 kg	Erwachsene, Jugendliche und Kinder > 12 Jahre	3-mal 500 mg Amoxicillin + 125 mg Clavulansäure (entsprechend 3 x 1 Filmtablette à 625 mg)	3-mal 500 - 1000 mg Amoxicillin + 125 - 250 mg Clavulansäure (entsprechend 3-mal 1 - 2 Filmtabletten à 625 mg)
(1)Die erhöhte Dosierung gilt bei schweren Fällen sowie ungünstigem Infektionsort.

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstö-rungen und bei Patienten, bei denen unter einer früheren Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure Leberfunktionsstörungen aufgetreten sind, darf Augmentan^® nicht angewendet werden. Bei Patienten mit Zeichen einer Leberschädigung sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen und die Leberfunktionswerte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Falls sich die Werte unter der Gabe verschlechtern, sollte eine Therapieumstellung erwogen werden.

Für eine spezielle Dosierungsempfehlung liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis dem Schweregrad der Funktionsstörung entsprechend zu vermindern und dem Körpergewicht des Patienten anzupassen (siehe Tabelle).

• Erwachsene und Jugendliche

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion, bezogen auf einen 70 kg schweren Patienten:

GFR (ml/ min)	Plasma-Kreatinin (mg/100 ml)	Einzeldosis	Dosierungs- intervall
30 - 10	2,5 – 5,5	500 mg Amoxicillin + 125 mg Clavulansäure entsprechend 1 Augmentan® Filmtablette 500/125 mg	12 h
< 10	> 5,5	500 mg Amoxicillin + 125 mg Clavulansäure entsprechend 1 Augmentan® Filmtablette 500/125 mg	24 h
(modifiziert nach Höffler)

Umrechnungsformel, bezogen auf das tatsächliche Körpergewicht (nach Höffler):

IST

70

Y_IST = Y₇₀ x

Y_IST = errechnete Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Y₇₀ = Dosis für einen 70 kg schweren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (s. Tabelle)

IST = Patientengewicht in kg

• Kinder

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf theoretischen Erwägungen und pharmakokinetischen Daten. Dosisfindungsstudien wurden mit diesen Patienten nicht durchgeführt.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer GFR < 30 ml/min) beträgt die maximale Einzeldosis 15 mg Amoxicillin + 3,75 mg Clavulansäure pro kg Körpergewicht.

Das Dosierungsintervall beträgt 12 Stunden bei einer GFR von 30 – 10 ml/min und 24 Stunden bei einer GFR von < 10 ml/min.

Dosierung bei Hämodialyse-Patienten:

Hämodialyse-Patienten erhalten 500 mg Amoxicillin + 125 mg Clavulansäure alle 24 Stunden. Zusätzlich erhalten sie diese Dosis während und am Ende der Hämodialyse.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf theoretischen Erwägungen und pharmakokinetischen Daten. Dosisfindungsstudien wurden mit diesen Patienten nicht durchgeführt.

Kinder erhalten alle 24 Stunden 15 mg Amoxicillin + 3,75 mg Clavulansäure pro kg Körpergewicht. Zusätzlich erhalten sie die gleiche Dosis während und am Ende der Hämodialyse.

11. Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollten ganz oder geteilt, aber unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Einzelgaben sind möglichst gleichmäßig über den Tag zu verteilen; bei 3-mal täglicher Einnahme ist eine Gabe alle 8 Stunden anzuraten.

Um etwaige Magen-Darm-Unverträglichkeiten zu vermindern, sollte Amoxicillin/Clavulansäure zu Beginn der Mahlzeiten eingenommen werden.

Da Amoxicillin bei Raumtemperatur in hohen Urinkonzentrationen im Blasenkatheter ausfallen kann, sollte dessen Durchgängigkeit regelmäßig überprüft werden.

Zur Vermeidung einer möglichen Kristallurie ist es während der Anwendung von Amoxicillin ratsam, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Bei schweren Magen-Darm-Störungen mit Erbrechen und/oder Durchfall ist die orale Anwendung von Augmentan^® nicht angebracht, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist.

Dauer der Anwendung

In der Regel wird Augmentan^® nach Besserung/

Abklingen der Symptome noch weitere 3 – 4 Tage eingenommen.

Bei der Behandlung von Infektionen mit beta-hä-molysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Therapiedauer von mindestens 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen vorzubeugen

(z. B. rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis).

Die Dauer der Behandlung ist für jeden Fall vom Arzt zu entscheiden und sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten.

Bei länger andauernder Therapie sollten Nieren-, Leber- und Blutwerte regelmäßig kontrolliert werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Folgende extrem seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe 6. Nebenwirkungen) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein. Darum ist sofort ein Arzt zu informieren, falls ein derartiges Ereignis plötzlich auftritt oder sich unerwartet stark entwickelt:

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Augmentan^® in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einleiten (z. B. Metronidazol oder Vancomycin oral). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen

(z. B. Anaphylaxie):

Hier muss die Behandlung mit Augmentan^® sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Auftreten von (epilepsieähnlichen) Krampfanfällen:

Die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen sind angezeigt (z. B. Atemwege freihalten, Antikonvulsiva wie Diazepam oder Barbiturate).

a) Symptome einer Überdosierung

Es können Symptome entsprechend dem Nebenwirkungsprofil (siehe 6. Nebenwirkungen) auftreten.

Gastrointestinale Symptome und Störungen der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz können auftreten.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung erfolgt in Form einer Hämodialyse, Magenspülung oder symptomatisch, mit besonderer Beachtung der Wasser-Elektrolytbilanz.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Amoxicillin

Amoxicillin ist ein halbsynthetisch gewonnenes Benzylpenicillin (p-Hydroxyampicillin). Sein Angriffspunkt ist die bakterielle Zellwand. Amoxicillin hemmt durch Bindung an die Transpeptidasen die Quervernetzung von Zellwandstrukturen. Die daraus resultierende Instabilität führt über die Lyse zum Zelltod.

Clavulansäure

Clavulansäure ist ein natürliches Produkt von Streptomyces clavuligerus und ähnelt in ihrer Struktur dem Penicillinkern. Sie besitzt nur eine schwache antibakterielle Aktivität, hemmt jedoch irreversibel die chromosomal-kodierten Betalaktamasen der Richmond-Klassen II, IV und VI und die Plasmid-kodierten vom Typ der Richmond-Klassen III und V.

Durch die gemeinsame Applikation von Clavulansäure und Amoxicillin wird Amoxicillin vor dem Angriff durch Betalaktamasen geschützt. Amoxicillin/Clavulansäure ist deshalb gegen viele Amoxicillin-resistente Bakterienstämme wirksam.

Erregerspektrum von Amoxicillin/Clavulansäure:

Grampositive Aerobier:

Bacillus anthracis,

Corynebacterium species,

Enterococcus faecalis,

Listeria monocytogenes²,

Nocardia asteroides²,

Staphylococcus aureus,

Koagulase-negative Staphylokokken (einschließ-lich Staphylococcus epidermidis),

Streptococcus pneumoniae²,

Streptococcus pyogenes²,

Streptococcus species²,

Streptococcus viridans².

Grampositive Anaerobier:

Clostridium species,

Peptococcus species²,

Peptostreptococcus species².

Gramnegative Aerobier:

Bordetella pertussis²,

Brucella species²,

Escherichia coli,

Gardnerella vaginalis²,

Haemophilus influenzae,

Helicobacter pylori²,

Klebsiella species,

Legionella species²,

Moraxella catarrhalis,

Neisseria gonorrhoeae,

Neisseria meningitidis,

Pasteurella multocida²,

Proteus mirabilis,

Proteus vulgaris,

Salmonella species,

Shigella species,

Vibrio cholerae,

Yersinia enterocolitica.

Gramnegative Anaerobier:

Bacteroides species,

(einschließlich Bacteroides fragilis),

Fusobacterium species.

Resistente Erreger:

Meti-R-Staphylokokken (MRSA),

Citrobacter species,

Enterobacter species,

Serratia species,

Providencia rettgeri,

Morganella morganii,

Providencia species,

Pseudomonas aeruginosa,

Mycoplasma species,

Chlamydia species,

Rickettsia species.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität (LD₅₀) von Amoxicillin und Clavulansäure an erwachsenen Tieren und Neonaten belegen ein sehr geringes Toxizitätspotenzial. Die LD₅₀ der Clavulansäure (Kaliumsalz) wird durch den Kaliumgehalt bestimmt. Die gemeinsame Applikation von Clavulansäure (Kaliumsalz) und Amoxicillin zeigt keine un-erwartete oder synergistische Toxizität.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Eingehende Untersuchungen zur chronischen Toxizität sind nach internationalem Standard durchgeführt worden. Lediglich bei Hochdosierung (entsprechend der 20 – 50fachen Maximaldosierung beim Menschen) wurden leichte hämatologische und blutchemische Veränderungen registriert, die nach Absetzen der Therapie voll reversibel waren.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

In-vitro- und In-vivo-Tests lieferten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen der Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure.

² Bei diesen Bakterienarten sind bisher keine Betalaktamase-Bildner

bekannt.

d) Reproduktionstoxizität

Nach der Behandlung verschiedener Infekte bei Schwangeren (ca. 560 Schwangerschaften) mit Amoxicillin/Clavulansäure wurde kein vermehrtes Auftreten von Missbildungen beobachtet. Amoxicillin/Clavulansäure passieren die Plazenta und wer-den in die Muttermilch ausgeschieden (wahrscheinliche Ausscheidung von Clavulansäure in die Muttermilch).

13.3 Pharmakokinetik

Amoxicillin:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Amoxicillin liegt dosisabhängig bei ca. 72 – 94 %. Im Dosisbereich von 250 mg bis 750 mg ist die Bioverfügbarkeit (Parameter AUC und/oder Wiederfindung im Urin) linear proportional zur Dosis. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 1 – 2 Stunden nach Gabe von Amoxicillin erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 – 0,4 l/kg und die Bindung an Serumproteine ca. 17 – 20 %. Amoxicillin passiert die Plazentaschranke und wird zu einem geringen Prozentsatz in die Muttermilch ausgeschieden.

Amoxicillin wird zum überwiegenden Teil über die Niere ausgeschieden (52 15 % einer Dosis in unveränderter Form innerhalb von 7 Stunden), zu einem kleineren Teil biliär. Die totale Clearance beträgt etwa 250 bis 370 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Nierengesunden ca. 1 Stunde (0,9 – 1,2 h), bei einer Kreatinin-Clearance von

10 – 30 ml/min ca. 6 Stunden und bei Anurie 10 bis 15 Stunden. Die Substanz ist hämodialysierbar.

Clavulansäure:

Die absolute Bioverfügbarkeit der Clavulansäure liegt mit einer offenbar hohen interindividuellen Variabilität bei ca. 60 %. Die Resorption ist am höchsten, wenn die Einnahme direkt vor den Mahlzeiten erfolgt. Die Clavulansäure-Konzentration erreicht den Maximalwert nach ca. 1 – 2 Stunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,2 l/kg und die Bindung an Serumproteine ca. 22 %. Clavulansäure passiert die Plazentaschranke und ist in Spuren in der Muttermilch nachweisbar.

Die Substanz wird metabolisiert (ca. 50 – 70 %) zu ca. 40 % renal eliminiert (18 – 38 % einer Dosis in unveränderter Form). Die totale Clearance beträgt etwa 260 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Nierengesunden ca. 1 Stunde, bei einer Kreatinin-Clearance von 20 – 70 ml/min ca. 2,6 Stunden und bei Anurie 3 bis 4 Stunden. Die Substanz ist hämodialysierbar.

Pharmakokinetisch relevante Interaktionen zwischen Amoxicillin und Clavulansäure ließen sich nicht nachweisen.

14. Sonstige Hinweise

Niereninsuffizienz:

Siehe 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Siehe 5. Gegenanzeigen.

Bei langfristiger Anwendung können — wie bei anderen Breitspektrumantibiotika — Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen auftreten.

Bei länger dauernder Behandlung sollten regelmäßig die Nieren-, Leber- und Blutwerte kontrolliert werden.

Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen

Über eine Einschränkung der Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen liegen keine Hinweise vor.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 24 Monate.

Augmentan^® Filmtabletten 500/125 mg sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über +25 °C lagern, vor Feuchtigkeit schützen.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packungen mit 10 (N1), 20 (N2) Filmtabletten

18. Stand der Information

Juli 2003

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

kohlpharma GmbH

Im Holzhau 8

66663 Merzig