Document: 07.12.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 07.12.2016   Fachinformation (deutsch)
• 13.08.2015   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan 300 mg/150 mg/300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 300 mg Abacavir (als Abacavirhemisulfat), 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellgrüne, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „ALZ1" auf der einen Seite der Filmtablette und der Prägung „M" auf der anderen Seite. Abmessungen ca. 21 mm x 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Abacavir/Lamivudin/Zidovudin ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen. Diese fixe Kombination ersetzt die drei Arzneistoffe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin, die in gleicher Dosis einzeln angewendet werden. Es wird empfohlen, während der ersten 6 bis 8 Wochen der Behandlung Abacavir, Lamivudin und Zidovudin einzeln anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Die Wahl dieser fixen Kombination sollte primär nicht nur auf Überlegungen zur möglichen Adhärenz, sondern hauptsächlich auf Überlegungen zur Wirksamkeit und zum Risiko dieser drei Nukleosidanaloga beruhen.

Der Nachweis des Nutzens von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin basiert vor allem auf den Ergebnissen von Studien, die bei antiretroviral nicht vorbehandelten oder mäßig vorbehandelten Patienten durchgeführt wurden, bei denen die Krankheit noch nicht weit fortgeschritten war. Bei Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml) ist die Wahl der Behandlung besonders sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 5.1).

Insgesamt könnte die virologische Suppression mit diesem Dreifach-Nukleosid-Regime derjenigen unterlegen sein, die mit anderen Kombinationstherapien erreicht wird.

Hier sind insbesondere solche Therapien gemeint, die geboosterte ProteaseInhibitoren oder nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren enthalten. Daher sollte die Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin nur in

besonderen Fällen in Erwägung gezogen werden (z. B. bei Tuberkulose-Koinfektion).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden. Ebenso wird vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir eine Untersuchung für Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status empfohlen, die vorher Abacavir vertragen hatten (siehe Abschnitt „Vorgehen bei erneuter Einnahme von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin nach vorherigem Abbruch der Behandlung“). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden, außer wenn basierend auf der Behandlungsgeschichte und den Ergebnissen der Resistenztestung keine andere Therapieoption für diese Patienten verfügbar ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.

Die empfohlene Dosierung für Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan bei Erwachsenen (18 Jahre und älter) beträgt eine Filmtablette zweimal täglich.

Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn der Abbruch der Behandlung mit einem der arzneilich wirksamen Bestandteile von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan angezeigt ist oder wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, stehen Monopräparate mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin zur Verfügung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Während eine Dosisanpassung von Abacavir bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht notwendig ist, sind die Lamivudin- und Zidovudinspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) die Anwendung von Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen. Abacavir/Lamivudin/Zidovudin sollte nicht im Endstadium einer Nierenerkrankung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten: Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei Kindern ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen: Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1,0 * 10⁹/l fällt, kann eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da eine derartige Dosisanpassung von Zidovudin mit fixen Kombinationen nicht möglich ist, sind in diesen Fällen Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Überempfindlichkeitsreaktion in den Abschnitten 4.4 und 4.8.

Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen.

Aufgrund des arzneilich wirksamen Bestandteils Zidovudin ist Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan bei Patienten mit einer abnorm niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 * 10⁹/l) oder mit abnorm niedrigen Hämoglobinspiegeln (< 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für das fixe Kombinationspräparat Abacavir/Lamivudin/Zidovudin relevanten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Mitochondriale Funktionsstörung nach Exposition in utero: Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Nebenwirkungen sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Nebenwirkungen: Bei Patienten, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Diese treten vermehrt bei hohen Zidovudin-Dosen (1200 bis 1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren Knochenmarksreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung. Die hämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die eine Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin erhalten, sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3). Diese hämatologischen Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten. Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftreten schwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarksreserve während der Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen, z. B. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilenzahl < 1,0 * 10⁹/l, eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige Dosisanpassung mit einem fixen Kombinationspräparat nicht möglich ist, sind Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen.

Pankreatitis: Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudinbehandlung auf. Es ist jedoch nicht geklärt, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der Einnahme dieser Arzneimittel standen oder ob sie eine Manifestation der HIV-Grunderkrankung waren. Die Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin ist sofort abzubrechen, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV-und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Lamivudin zur Verfügung.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin wurde bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberstörungen nicht belegt. Abacavir/Lamivudin/Zidovudin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn die Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Lamivudin).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion: Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche: Da nur unzureichende Daten vorliegen, wird die Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei Kindern oder Jugendlichen nicht empfohlen. In dieser Patientengruppe sind Überempfindlichkeitsreaktionen besonders schwer zu identifizieren.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Opportunistische Infektionen: Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Abacavir/Lamivudin/Zidovudin oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer

Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung derartiger HlV-assoziierter Erkrankungen besitzen.

Myokardinfarkt: Beobachtungsstudien haben eine Assoziation zwischen Myokardinfarkten und der Einnahme von Abacavir gezeigt. In diesen Studien wurden hauptsächlich antiretroviral vorbehandelte Patienten untersucht. Die Zahl der Myokardinfarkte in klinischen Studien ist begrenzt, ein geringfügig erhöhtes Risiko kann auf Basis dieser Daten nicht ausgeschlossen werden. Insgesamt zeigen die verfügbaren Daten aus Kohortenstudien und randomisierten Studien einige Inkonsistenzen, so dass eine kausale Beziehung zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko für einen Myokardinfarkt weder bestätigt noch widerlegt werden kann. Bis jetzt ist kein biologischer Mechanismus bekannt, der eine potentielle Risikoerhöhung erklären könnte. Wenn Abacavir/Lamivudin/Zidovudin verschrieben wird, sollte versucht werden, alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Sonstiges: Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschließlich der Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollten daher weiterhin getroffen werden.

Bisher liegen unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei gemeinsamer Anwendung mit nicht nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern oder Proteasehemmern vor (siehe Abschnitt 5.1).

Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan sollte nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin- oder Emtricitabin-enthaltenden Arzneimittel eingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan Abacavir, Lamivudin und Zidovudin enthält, sind alle für diese einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin gibt.

Abacavir wird durch UDP-Glucuronyltransferase (UGT)-Enzyme und die Alkoholdehydrogenase metabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme oder von Substanzen, die durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert werden, kann die Abacavir-Exposition verändern. Zidovudin wird hauptsächlich durch UGT-Enzyme metabolisiert; gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme kann die Zidovudin-Exposition verändern. Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt; gleichzeitige Einnahme von Lamivudin mit OCT-Inhibitoren kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden weder signifikant durch Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch hemmen oder induzieren sie dieses Enzymsystem. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden, gering.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die in unten stehender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Arzneimittelklassen	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) (Möglicher Mechanismus)	Empfehlung zur Komedikation
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Didanosin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Keine Dosisanpassung notwendig.
Didanosin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Didanosin/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Stavudin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Die Kombination wird nicht empfohlen.
Stavudin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Stavudin/Zidovudin	Aus dem /n-v/Y/o-Antagonismus der Anti-HIV-Aktivität zwischen Stavudin und Zidovudin kann eine reduzierte Wirksamkeit beider Arzneimittel resultieren.
ANTIINFEKTIVA
Atovaquon/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Bedeutung nicht bekannt.
Atovaquon/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Atovaquon/Zidovudin (750 mg zweimal täglich mit einer Mahlzeit/200 mg dreimal täglich)	Zidovudin AUC |33 % Atovaquon AUC ^
Clarithromycin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Separate Einnahme von Abacavir/ Lamivudin/Zidovudin und Clarithromycin im Abstand von mindestens 2 Stunden.
Clarithromycin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Clarithromycin/Zidovudin (500 mg zweimal täglich/ 100 mg alle 4 Stunden)	Zidovudin AUC |12 %
T rimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Keine Anpassung der Abacavir/Lamivudin/ Zidovudin-Dosis notwendig, es sei denn der Patient hat eine eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine gleichzeitige
T rimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudin (160 mg/800 mg einmal täglich über 5 Tage/Einzeldosis 300 mg)	Lamivudin: AUC |40 % Trimethoprim: AUC ^ Sulfamethoxazol: AUC ^ (Inhibition des Transporters für organische Kationen)

Arzneimittelklassen	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) (Möglicher Mechanismus)	Empfehlung zur Komedikation
T rimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol)/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Einnahme von Cotrimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Einnahme hoher Dosen Trimethoprim/ Sulfamethoxazol zur Behandlung der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden.
ANTIMYKOTIKA
Fluconazol/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Bedeutung nicht bekannt. Überwachung auf Anzeichen einer Zidovudin-Toxizität erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).
Fluconazol/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Fluconazol/Zidovudin (400 mg einmal täglich/ 200 mg dreimal täglich)	Zidovudin AUC |74 % (UGT-Inhibition)
MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN
Rifampicin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Abacavir-Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird.	Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen
Rifampicin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können.
Rifampicin/Zidovudin (600 mg einmal täglich/ 200 mg dreimal täglich)	Zidovudin AUC |48 % (UGT-Induktion)
ANTIEPILEPTIKA
Phenobarbital/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Abacavir-Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird.	Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können.
Phenobarbital/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Phenobarbital/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Zidovudin-Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird.
Phenytoin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Abacavir-Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird.	Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können. Überwachung der PhenytoinKonzentration erforderlich.
Phenytoin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Phenytoin/Zidovudin	Phenytoin AUC
Valproinsäure/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Da nur begrenzte

Arzneimittelklassen	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) (Möglicher Mechanismus)	Empfehlung zur Komedikation
Valproinsäure/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Daten verfügbar sind, ist die klinische Bedeutung nicht bekannt. Überwachung auf Anzeichen einer Zidovudin-Toxizität erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).
Valproinsäure/Zidovudin (250 mg oder 500 mg dreimal täglich/ 100 mg dreimal täglich)	Zidovudin AUC |80 % (UGT-Inhibition)
ANTIHISTAMINIKA (HISTAMIN H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN)
Ranitidin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Keine Dosisanpassung notwendig.
Ranitidin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Eine klinisch bedeutende Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Ranitidin wird nur teilweise über das Transportsystem für organische Kationen der Niere ausgeschieden.
Ranitidin/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Cimetidin/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Keine Dosisanpassung notwendig.
Cimetidin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Eine klinisch bedeutende Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Cimetidin wird nur teilweise über das Transportsystem für organische Kationen der Niere ausgeschieden.
Cimetidin/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
ZYTOTOXISCHE ARZNEIMITTEL
Cladribin/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. In-vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin.	Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Abacavir/Lamivudin/ Zidovudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
OPIOIDE
Methadon/Abacavir (40 bis 90 mg einmal täglich über 14 Tage/Einzeldosis 600 mg, anschließend 600 mg zweimal täglich über 14 Tage)	Abacavir: AUC ^ Cmax 435 % Methadon: CL/F |22 %	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Bedeutung nicht bekannt. Überwachung auf Anzeichen einer Zidovudin-Toxizität erforderlich (siehe Abschnitt 4.8). Eine Anpassung der Methadon-Dosis ist bei der Mehrzahl der Patienten wahrscheinlich nicht notwendig; gelegentlich kann jedoch eine Adjustierung der Methadon-Dosis erforderlich sein.
Methadon/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Methadon/Zidovudin (30 bis 90 mg einmal täglich/200 mg alle 4 Stunden)	Zidovudin AUC |43 % Methadon AUC ^
RETINOIDE

Arzneimittelklassen	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) (Möglicher Mechanismus)	Empfehlung zur Komedikation
Retinoidverbindungen (z. B. Isotretinoin)/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Wechselwirkungen sind aufgrund des gemeinsamen Verstoffwechselungsweges über die Alkoholdehydrogenase möglich.	Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können.
Retinoidverbindungen (z. B. Isotretinoin)/Lamivudin Keine Interaktionsstudien	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Retinoidverbindungen (z. B. Isotretinoin)/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
URIKOSURIKA
Probenecid/Abacavir	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Bedeutung nicht bekannt. Überwachung auf Anzeichen einer Zidovudin-Toxizität erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).
Probenecid/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Probenecid/Zidovudin (500 mg viermal täglich/ 2 mg/kg dreimal täglich)	Zidovudin AUC f106 % (UGT-Inhibition)
VERSCHIEDENE
Ethanol/Abacavir (Einzeldosis 0,7 g/kg/ Einzeldosis 600 mg)	Abacavir: AUC f41 % Ethanol: AUC ^ (Inhibition der Alkoholdehydrogenase)	Keine Dosisanpassung notwendig.
Ethanol/Lamivudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Ethanol/Zidovudin	Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Abkürzungen: f =Anstieg; 4 =Abfall; ^ = keine signifikante Änderung; AUC=Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax=maximale beobachtete Konzentration; CL/F = scheinbare orale Clearance

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen kann durch die gleichzeitige Anwendung potentiell nephrotoxischer oder knochenmarkschädigender Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese zur Akuttherapie angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin (siehe Abschnitt 4.8). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin und einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht und, falls nötig, die Dosen eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko, wenn Zidovudin mit den folgenden Arzneimitteln in prophylaktischer Dosierung angewendet wird: Cotrimoxazol (siehe oben unter Wechselwirkungen mit Lamivudin die für Cotrimoxazol relevante Information), Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin oder Aciclovir.

Schwangerschaft

Durch die Behandlung einer HlV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden. Im Falle von Zidovudin hat es sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren und die nachfolgende Behandlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-Übertragung gesenkt wird. Es liegen keine Daten für die Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen, die die einzelnen Wirkstoffe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin in Kombination eingenommen haben, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin (mehr als 300 Schwangerschaftsausgänge nach Exposition im 1. Trimester). Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen, die Lamivudin oder Zidovudin eingenommen haben, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin (mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge jeweils nach Exposition im 1. Trimester, bei über 2.000 dieser Schwangerschaftsausgänge lag eine Exposition gegenüber beiden Wirkstoffen, Lamivudin und Zidovudin, vor). Weitergehende Erfahrungen (mehr als 600 Schwangerschaftsausgänge nach Exposition im 1. Trimester) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Abacavir hin. Auf Grundlage der erwähnten Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschen unwahrscheinlich.

Die Wirkstoffe von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, Zidovudin wirkte in einer Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen, und Abacavir wirkte in einem Tiermodel karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan schwanger werden, sollte die Möglichkeit der erneuten Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in-vitro und in-vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Abacavir und seine Abbauprodukte gehen in die Milch von Ratten über. Abacavir geht auch in die menschliche Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-KindPaaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen nicht mehr nachweisbare Werte erreicht hat. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavir und Lamivudin bei Verabreichung an Kinder unter 3 Monaten vor.

Bei HlV-infizierten Frauen war nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar.

Es wird generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unter keinen Umständen ihre Kinder stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben weder für Abacavir noch für Lamivudin noch für Zidovudin eine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl der Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin allein oder in Kombination berichtet. Da Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan Abacavir, Lamivudin und Zidovudin enthält, können die bei den Einzelkomponenten auftretenden Nebenwirkungen erwartet werden.

Symptome, die bei mindestens 10 %der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir berichtet wurden, sind fett gedruckt).

Organsystem	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Lymphopenie, Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Parästhesie, Lethargie
A ugenerkrankungen	Konjunktivitis
Gefäßerkrankungen	Blutdruckabfall
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe, Halsschmerzen, Husten, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorisches Versagen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatitis, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterha utzellgewebes	Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme
Untersuchungen	Erhöhte Leberfunktionswerte, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, Erhöhung des Kreatinins

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen, die mit den einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteilen berichtet wurden

Die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin berichtet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt. Sie sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Bei Auftreten eines dieser Symptome muss die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig abgeklärt und ausgeschlossen werden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die mit den einzelnen Komponenten von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin Mylan berichtet wurden

Abacavir	Lamivudin	Zidovudin
WICHTIG: Bezüglich Informationen zu Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen siehe die Beschreibung oben in dem Kasten und Tabelle 1
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Abacavir	Lamivudin	Zidovudin
	Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie	Häufig: Anämie, Neutropenie und Leukopenie Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie mit Knochenmarkshypoplasie Selten: Erythroblastopenie Sehr selten: aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie		Selten: Anorexie, Laktatazidose bei fehlender Hypoxämie
Psychiatrische Erkrankungen
		Selten: Angst, Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen	Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: periphere Neuropathie (Parästhesie)	Sehr häufig: Kopfschmerzen Häufig: Schwindel Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, Krämpfe
Herzerkrankungen
		Selten: Kardiomyopathie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
	Häufig: Husten, nasale Symptome	Gelegentlich: Dyspnoe Selten: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe Selten: Pankreatitis	Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe Selten: Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis	Sehr häufig: Übelkeit Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhoe Gelegentlich: Flatulenz Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen

Abacavir	Lamivudin	Zidovudin
	Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT)	Häufig: Erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut
	Selten: Hepatitis	Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome)	Häufig: Hautausschlag, Alopezie	Gelegentlich: Hautausschlag und Juckreiz
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekrolyse		Selten: Pigmentierung der Nägel und der Haut, Nesselsucht und Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden Selten: Rhabdomyolyse	Häufig: Myalgie Gelegentlich: Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harn wege
		Selten: häufiges Wasserlassen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
		Selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit	Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber	Häufig: Unwohlsein Gelegentlich: Fieber, allgemeines Schmerzgefühl und Asthenie Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Nebenwirkungen in Verbindung mit Abacavir

Viele der in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden. Wenn die Behandlung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen müssen Abacavir-haltige Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.

Hämatologische Nebenwirkungen in Verbindung mit Zidovudin Anämie, Neutropenie und Leukopenie traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1.200 bis 1.500 mg/Tag), sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung (besonders, wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-Zellwerten von unter 100/mm³ auf. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Zur Behandlung der Anämie können Transfusionen erforderlich sein.

Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.

Laktatazidose

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Lipodystrophie/Stoffwechselerkrankungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin vor. Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen festgestellt. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und alle Patienten erholten sich. In klinischen Studien mit Abacavir wurden Einzeldosen bis zu 1.200 mg und Tagesdosen bis zu 1.800 mg verabreicht. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Die Wirkung höherer Dosen ist nicht bekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Es ist

nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse eliminiert werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen ATC-Code: J05AR04

Wirkungsweise: Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Alle drei Arzneistoffe werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zum 5-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP, Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir) und Zidovudin-TP stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT) des HIV dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch die Einfügung des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dabei kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-Triphosphate zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Es hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudin bei der Hemmung der Replikation von HIV in Zellkulturen stark synergistisch wirken. Abacavir zeigt in-vitro in Kombination mit Nevirapin und Zidovudin synergistische Effekte. In Kombination mit Didanosin, Stavudin und Lamivudin zeigen sich additive Effekte.

Resistenz in-vitro: Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine M184I-Mutation oder häufiger die AminosäurensequenzÄnderung M184V nahe am aktiven Zentrum der viralen RT.

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in-vitro identifiziert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in-vitro relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen für eine klinisch relevante Erhöhung der ED50 gegenüber dem Wildtyp-Virus.

Resistenz in-vivo (nicht vorbehandelte Patienten): Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf. In einer Zulassungsstudie zeigten die meisten Patienten mit virologischem Versagen auf ein Abacavir-haltiges Schema mit Combivir (fixe Kombination aus Lamivudin und Zidovudin) entweder keine NRTI-bedingten Veränderungen im Vergleich zur Ausgangssituation (15 %) oder lediglich eine Selektion von M184V- oder M184I-Mutationen (78 %). Die GesamtSelektionshäufigkeit für M184V- oder M184I-Mutationen war hoch (85 %), dagegen wurde die Selektion von L74V-, K65R- und Y115F-Mutationen nicht beobachtet (siehe Tabelle). Thymidin-Analoga-Mutationen (TAM), die durch Zidovudin selektiert werden, wurden ebenfalls gefunden (8 %).

Therapie	Abacavir + Combivir
Patientenzahl	282
Zahl virologischer Versager	43
Zahl der Genotypen unter der Therapie	40 (100 %)

'Zahl der Patienten mit > 1 TAM.

TAM-Mutationen könnten selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert sind. In einer Meta-Analyse von sechs klinischen Studien wurden TAM nicht durch Kombinationen, die Abacavir ohne Zidovudin enthielten, selektiert (0/127), wohl aber durch Kombinationen, die Abacavir und das Thymidinanalogon Zidovudin (ZDV) enthielten (22/86, 26 %). Zusätzlich war die Selektion von L74V und K65R bei gemeinsamer Gabe mit Zidovudin verringert (K65R: ohne ZDV: 13/127, 10 %; mit ZDV: 1/86, 1 %; L74V: ohne ZDV: 51/127, 40%; mit ZDV: 2/86, 2 %).

Resistenz in-vivo (vorbehandelte Patienten): Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf und verleihen einen hohen Grad an Resistenz gegen Lamivudin. In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem antiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung einer Therapie mit NRTI, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTI zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden. In ähnlicher Weise führt die Anwesenheit von TAM zur Resistenz gegen ZDV.

Eine klinisch signifikante Reduktion der Empfindlichkeit auf Abacavir wurde an klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation, die mit anderen Nukleosid-Inhibitoren vorbehandelt und gegen diese resistent waren, gezeigt. In einer Meta-Analyse von fünf klinischen Studien mit 166 Patienten, in denen Abacavir zur Intensivierung der Therapie hinzugefügt wurde, hatten 123 (74 %) eine M184V/I-, 50 (30 %) eine T215Y/F-, 45 (27 %) eine M41L-, 30 (18 %) eine K70R- und 25 (15 %) eine D67N-Mutation. K65R-Mutationen traten nicht auf, L74V- und Y115F-Mutationen nur gelegentlich (< 3 %). Ein logistisches Regressionsmodell für den prädiktiven Wert des Genotyps (adjustierter Ausgangswert für die Plasma-HIV-1 RNA [vRNA], CD4+-Zellzahl, Zahl und Dauer vorangegangener antiretroviraler Therapien) zeigte, dass die Anwesenheit von 3 oder mehr mit NRTI-Resistenz assoziierter Mutationen mit einem verringerten Ansprechen in Woche 4 (p = 0,015) oder 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p < 0,012) verbunden war. Darüber hinaus bewirkt der 69-Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, üblicherweise in Kombination mit den Mutationen A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, einen hohen Grad an Resistenz gegen Abacavir.

Reverse-Transkriptase-Mutationen zum Ausgangszeitpunkt	Woche 4 (n = 166)
	N	Median Change vRNA (log10 c/mL)	Percent with < 400 copies/mL vRNA
Keine	15	-0.96	40 %
M184V allein	75	-0.74	64 %

Eine beliebige NRTI-Mutation	82	-0.72	65 %
Zwei beliebige NRTI-assoziierte Mutationen	22	-0.82	32 %
Drei beliebige NRTI-assoziierte Mutationen	19	-0.30	5 %
Vier oder mehr NRTI-assoziierte Mutationen	28	-0.07	11 %

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz: Eine phänotypische Resistenz gegen Abacavir erfordert neben einer M184V- noch mindestens eine weitere Abacavir-bedingte Mutation, oder M184V mit mehreren TAM. Eine phänotypische Kreuzresistenz mit anderen NRTI allein mit einer M184V- oder M184I-Mutation tritt nur begrenzt auf.

Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen derartige HIV-1-Varianten. Jedoch führt die Anwesenheit von M184V mit K65R zur Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin; auch führen M184V mit L74V zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Die Anwesenheit von M184V mit Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin. Eine sachgemäße Anwendung von Abacavir kann durch die derzeit empfohlenen Resistenzalgorithmen erzielt werden.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen, z. B. Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern, ist unwahrscheinlich.

Klinische Erfahrung

In einer randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten, klinischen Studie wurde die Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin mit der Kombination aus Indinavir, Lamivudin und Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten verglichen. Aufgrund des hohen Anteils vorzeitiger Abbrüche (42 % der Patienten beendeten die randomisierte Behandlung bis Woche 48), kann keine definitive Schlussfolgerung in Hinblick auf die Gleichwertigkeit der beiden Therapieregimes in Woche 48 gezogen werden. Obwohl eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit im Abacavir- und Indinavir-Arm in Hinblick auf den Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 400 Kopien/ml; Intent-to-treat-Analyse (ITT), 47 % gegenüber 49 %; As-treated-Analyse (AT), 86 % gegenüber 94 % unter der Abacavir bzw. Indinavir-Kombination) beobachtet wurde, favorisierten die Ergebnisse die Kombination mit Indinavir, insbesondere in der Untergruppe der Patienten mit einer hohen Viruslast (Ausgangswert mehr als 100.000 Kopien/ml; ITT 46 % versus 55 %; AT 84 % versus 93 % bei Abacavir bzw. Indinavir).

ACTG5095 war eine randomisierte (1:1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 1147 antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen, in der 3 Behandlungsschemata verglichen wurden: Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Abacavir (ABC) und Efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/ EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 32 Wochen zeigte sich die Dreifach-Therapie mit den drei Nukleosiden ZDV/3TC/ABC den beiden anderen Armen als virologisch unterlegen, und zwar unabhängig von der Ausgangsviruslast (< oder > 100.000 Kopien/ml); als virologische Versager (HIV-RNA > 200 Kopien/ml) wurden 26 % der Patienten im ZDV/3TC/ABC-Arm, 16 % im ZDV/3TC/EFV-Arm und 13 % im Vierfach-Kombinations-Arm eingestuft. Nach 48 Wochen betrug die Quote der Patienten mit einer HIV-RNA von < 50 Kopien/ml 63 %, 80 % und 86 % in den Armen mit ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV und ZDV/3TC/ABC/EFV. Das Gremium zur Überwachung der Sicherheitsdaten beendete zu diesem Zeitpunkt den ZDV/3TC/ABC-Arm auf

Basis des höheren Anteils an Patienten mit virologischem Versagen. Die verbliebenen Arme wurden verblindet weitergeführt. Nach einer medianen Verlaufsuntersuchung über 144 Wochen wurden 25 % der Patienten im ZDV/3TC/ABC/EFV-Arm und 26 % im ZDV/3TC/EFV-Arm als virologische Versager eingestuft. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zum ersten Auftreten eines virologischen Versagens (p = 0,73, Log-Rank-Test) zwischen beiden Armen. In dieser Studie verbesserte die Zugabe von ABC zur ZDV/3TC/EFV-Kombination die Wirksamkeit nicht signifikant.

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologisches Versagen (HIV-RNA > 200 Kopien/ml)	32 Wochen	26 %	16 %	13 %
	144 Wochen	-	26 %	25 %
Virologischer Erfolg (nach 48 Wochen, HIV-RNA < 50 Kopien/ml)		63 %	80 %	86 %
n einer noch laufenden klinischen S		tudie mit antiretroviral nicht vorbehandelten

Patienten über 16 Wochen zeigte die Kombination von Abacavir, Zidovudin und Lamivudin einen ähnlichen antiviralen Effekt wie die Kombination von Nelfinavir, Lamivudin und Zidovudin.

Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten war die Dreifachkombination Abacavir, Lamivudin und Zidovudin der Kombination mit Lamivudin und Zidovudin in Hinsicht auf die Dauer der antiretroviralen Antwort über 48 Wochen überlegen. In einer ähnlichen Patientenpopulation wurde eine über 120 Wochen andauernde antiretrovirale Antwort bei ca. 70 % der Patienten gezeigt.

Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit der Kombination Abacavir, Lamivudin, Zidovudin und Efavirenz im Rahmen einer kleinen, noch laufenden, offenen Pilotstudie behandelt wurden, betrug der Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 400 Kopien/ml) ca. 90 %, davon wiesen 80 % nach 24 Wochen Behandlung weniger als 50 Kopien/ml auf.

Bei Patienten mit einer niedrigen initialen Viruslast (< 5.000 Kopien/ml) und einer moderaten antiretroviralen Vorbehandlung führte die zusätzliche Gabe von Abacavir zu einer bestehenden Therapie mit Lamivudin und Zidovudin zu einem moderaten Abfall der Viruslast in Woche 48.

Zurzeit liegen keine Daten zur Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei stark vorbehandelten Patienten, Patienten mit einem Therapieversagen oder Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (CD4-Zellen < 50 Zellen/mm³) vor.

Bei stark vorbehandelten Patienten wird der Grad des Nutzens dieser Nukleosidkombination von der Art und Dauer der vorherigen Therapie abhängen, die möglicherweise HIV-1-Varianten mit einer Kreuzresistenz gegenüber Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin selektiert hat.

Bis heute liegen unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei gemeinsamer Verabreichung mit nicht nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern oder Proteasehemmern vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir, Lamivudin und Zidovudin liegt bei Erwachsenen um 83 %, 80 bis 85 % bzw. 60 bis 70 %.

In einer pharmakokinetischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten waren die pharmakokinetischen Parameter von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Steady-State bei Gabe der Kombinationstablette mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin allein ähnlich der bei Gabe der Kombinationstablette mit Lamivudin/Zidovudin zusammen mit Abacavir. Ähnlich waren auch die Werte, die in einer Bioäquivalenzstudie mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei gesunden Probanden erhalten wurden.

In einer Bioäquivalenzstudie wurde die Kombinationstablette mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin mit der Gabe von Abacavir 300 mg, Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg bei gemeinsamer Verabreichung verglichen. Ebenfalls untersucht wurde der Einfluss von Nahrung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption.

Es wurde gezeigt, dass die Kombinationstablette mit Abacavir/Lamivudin/Zidovudin im Hinblick auf die AUC0-» und die Cmax bioäquivalent mit den Monopräparaten Abacavir 300 mg, Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg bei gemeinsamer Gabe war. Nahrungsmittel führten zu einer Herabsetzung der Resorptionsrate von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin (leichte Abnahme von Cmax (im Mittel 18 bis 32 %)) und einem Anstieg von tmax (um ca. 1 Stunde), aber nicht zu einer Veränderung des Ausmaßes der Resorption (AUC0-»). Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen, und es werden keine Nahrungsmitteleinschränkungen für die Verabreichung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin empfohlen.

In therapeutischer Dosis (eine Kombinationstablette Abacavir/Lamivudin/Zidovudin zweimal täglich) bei Patienten betrugen die mittleren Cmax-Werte (Variationskoeffizient) für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Steady-State 3,49 jg/ml (45 %), 1,33 jg/ml (33 %) und 1,56 jg/ml (83 %). Die entsprechenden Cmin-Werte konnten für Abacavir nicht ermittelt werden, für Lamivudin betragen sie 0,14 jg/ml (70 %) und für Zidovudin 0,01 jg/ml (64 %). Die mittleren AUC-Werte (Variationskoeffizient), über das Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrugen für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin 6,39 |jg.h/ml (31 %), 5,73 |jg.h/ml (31 %) und 1,50 |jg.h/ml (47 %).

Ein mäßiger Anstieg der Cmax (28 %) wurde für Zidovudin beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde, obgleich die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant verändert wurde. Zidovudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin. Ein Einfluss von Abacavir auf Zidovudin (Reduktion der Cmax um 20 %) und auf Lamivudin (Reduktion der Cmax um 35 %) wurde beobachtet.

Verteilung

Aus Studien, in denen Abacavir, Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 0,8, 1,3 bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Haupt-Plasmaprotein Albumin (< 36 % an Serumalbumin in In-vitro-Studien). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 bis 38 %. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer

Konzentration nur geringfügig bis mäßig (~ 49 %) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.

Wechselwirkungen durch eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Abacavir/Lamivudin/Zidovudin nicht erwartet.

Die Daten zeigen, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zum Serum betrug 2-4 Stunden nach der oralen Verabreichung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zur Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die erreichten Werte der Höchstkonzentrationen lagen 9-fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 pg/ml oder 0,26 pM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wird.

Biotransformation

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5-Glucuronid. 50-80 % der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glucuronidierung. Das führt zur Bildung der 5-Carboxysäure und des 5-Glucuronids. Diese stellen ca. 66 % einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.

Elimination

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5-7 Stunden.

Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigten, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

In Studien wurden nach intravenöser Gabe von Zidovudin eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 1,1 Stunden und eine mittlere totale Clearance von

1,6 l/h/kg gemessen. Die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudin-Spiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von zweimal täglich 300 mg Abacavir gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der Rest mit den Faeces.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose lassen vermuten, dass Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund der herabgesetzten Glucuronidierung akkumuliert. Daten, die man von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung erhalten hat, zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten.

Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität der Abacavir-Exposition ist es nicht möglich eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu geben. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Abacavir vor. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variieren und stark ansteigen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Ausscheidung von Lamivudin durch eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird.

Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale PlasmaHalbwertszeit von ca. 1,1 Stunden gemessen. Die mittlere systemische Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudin-Spiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht notwendig. Da eine Dosisanpassung von Lamivudin und Zidovudin notwendig sein kann, wird empfohlen, dass bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) die Monopräparate von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin angewendet werden. Die Anwendung von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Altere Patienten: Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine Daten zur Anwendung einer Kombination aus Abacavir,

Lamivudin und Zidovudin bei Tieren vor. Klinisch relevante toxische Wirkungen der drei Arzneistoffe sind Anämie, Neutropenie und Leukopenie.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Abacavir, Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen.

Sie hemmen aber, genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in /n-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem MausLymphom-Test.

Lamivudin zeigte in /n-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40-50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler Verabreichung im Mikrokerntest an Mäusen und Ratten klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen beobachtet.

Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektion oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zidovudin wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zidovudin behandelter Mütter inkorporiert. In einer Studie zur transplazentalen Genotoxizität an Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Abacavir weist in-vitro und in-vivo in hohen Konzentrationen ein schwaches Potential auf, Chromosomenschäden zu verursachen. Daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den zu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. In Studien zur Karzinogenität mit Zidovudin nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zur intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis der lang andauernden lokalen Einwirkung des hochkonzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin auf das vaginale Epithel der Nager ist. Es wurden keine anderen geschlechtsoder speziesabhängigen Tumore, die auf Zidovudin zurückgeführt werden können, beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt war, ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen Genitaltrakt festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einer ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet, wie in der oralen Standardstudie zur Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zidovudin als ein transplazentales Karzinogen wirkt.

Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie ein hypothetisches Risiko darstellen, das gegen den erwiesenen therapeutischen Nutzen abgewogen werden sollte.

Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7-fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung.

Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Gabe

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist.

Beim Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Verabreichung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 24-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist letztendlich noch nicht klar.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei

Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.

Zidovudin zeigte bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternal-toxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten aber nicht bei Kaninchen toxisch wirkt. Die Befunde umfassten ein herabgesetztes Körpergewicht der Feten, Ödeme bei den Feten, eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Todgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Rückschlüsse in Hinblick auf das teratogene Potential von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat. Ebenso hatten weder Lamivudin noch Zidovudin eine Wirkung auf die Fertilität. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl der Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Opadry, grün 03B510004, enthält:

Hypromellose 6cp Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 Indigocarmin (E 132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ACLAR/Aluminiumfolie-Blisterpackung. Packungsgröße: 60 Filmtabletten

AI/AI-Blisterpackung.

Packungsgröße: 60 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Wittichstraße 6 64295 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

89273.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

20.05.2014

10.    STAND DER INFORMATION

Juli 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig