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• 13.01.2009   Fachinformation (deutsch)
• 30.10.2008   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften) vorgesehenen Angaben.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

acadic-Gemcitabin^® 1000mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Gemcitabinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält:

1140 mg Gemcitabinhydrochlorid, entsprechend 1000 mg Gemcitabin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

acadic-Gemcitabin^® ist ein weißes bis weißliches Pulver.

Die zubereitete Lösung ist eine klare, farblose bis leicht strohfarbene Flüssigkeit.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Blasenkarzinom in Kombination mit anderen Zytostatika.

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom in Kombination mit anderen Zytostatika.

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und ausreichender Knochenmarkreserve.

Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, in Kombination mit Paclitaxel, bei Patientinnen, bei denen es nach einer (neo-)adjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes epitheliales Ovarialkarzinom in Kombination mit Carboplatin bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer erstmaligen zytostatischen Therapie auf Platinbasis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit acadic-Gemcitabin^® sollte durch einen Arzt, der große Erfahrung mit der Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln hat, begonnen werden oder unter seiner Beratung erfolgen.

Blasenkarzinom (in Kombination mit Cisplatin (70 mg/m²)

Erwachsene und ältere Patienten:

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt.

Eine Dosisreduktion, abhängig von der beim Patienten auftretenden Toxizität, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Brustkrebs (Anwendung als Kombination)

Erwachsene:

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m² Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m² Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von der bei der Patientin auftretenden Toxizität, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x10⁶/L) haben.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

In der Kombination mit Cisplatin sollte die folgende Dosierung verwendet werden:

Erwachsene und ältere Patienten:

In der Kombination mit Cisplatin wurde entweder ein dreiwöchiges oder ein vierwöchiges Dosierungsschema verwendet. Während des dreiwöchigen Behandlungszyklus beträgt die empfohlene Dosis für Gemcitabin 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Eine Dosisreduktion, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Während des vierwöchigen Behandlungszyklus beträgt die empfohlene Dosis für Gemcitabin 1000 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1, 8 und 15 über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert.

Eine Dosisreduktion, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Ovarialkarzinom (Anwendung in der Kombination)
Erwachsene: Für Gemcitabin in der Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin / m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus empfohlen. Sie wird über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Am Tag 1 wird nach dem Gemcitabin Carboplatin gegeben, wobei eine AUC von 4,0 mg/ml·min erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, kann entweder während eines laufenden Behand­lungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskarzinom

Erwachsene und ältere Patienten:

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte acadic-Gemcitabin^® über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Überwachung der Behandlung

Vor jeder Dosis muss der Patient hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Treten hämatologische Wirkungen auf, muss, wenn notwendig, die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend abgebrochen werden.

Reduktion der Gemcitabin-Dosis an den Tagen 8 und/oder 15 aufgrund hämatologischer Toxizität sollten entsprechend den Richtlinien in den Tabellen 1 – 3 erfolgen.

Tab. 1 Anpassung der Gecitabin-Dosis an den Tagen 8 und/oder 15 bei Blasenkarzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom

Gesamtgranulo-zytenzahl (x109/L)		Thrombozyten- zahl (x109/L)	Dosierung:
>1	und	>100	100 % der Normaldosis
0,5 – 1	oder	50 – 100	75 % der Normaldosis
<0,5	oder	<50	Unterbrechung der Behandlung*

Tab. 2 Anpassung der Gemcitabin-Dosis an Tag 8 bei Brustkrebs

Gesamtgranulo-zytenzahl (x109/L)		Thrombozyten- zahl (x109/L)	Dosierung:
>1,2	und	>75	100 % der Normaldosis
1 – <1,2	oder	50 – 75	75 % der Normaldosis
0,7 – <1	und	50	50 % der Normaldosis
<0,7	oder	<50	Unterbrechung der Behandlung*

Tab. 3 Anpassung der Gemcitabin-Dosis an Tag 8 bei Ovarialkarzinom

Gesamtgranulo-zytenzahl (x109/L)		Thrombozyten- zahl (x109/L)	Dosierung:
≥1,5	und	>100	100 % der Normaldosis
1 – <1,5	oder	75 – 99	50 % der Normaldosis
<1	oder	<75	Unterbrechung der Behandlung*

* Die Behandlung kann am Tag 1 des nächsten Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Wenn die folgenden hämatologischen Toxizitäten auftreten, sollte die Dosis in den folgenden Behandlungszyklen schrittweise um eine Dosisstufe angepasst werden (siehe Tabelle 4).

• absolute Neutrophilenzahl <0,5 x 10⁹/l mehr als 5 Tage lang

• absolute Neutrophilenzahl <0,1 x 10⁹/l mehr als 3 Tage lang

• febrile Neutropenie d.h. Temperatur ≥38°C, absolute Neutrophilenzahl <1,0 x 10⁹/l, die eine Krankenhausaufnahme und ein intravenöses Antibiotikum erfordern.

• Thrombozyten <25 x 10⁹/L

• Verschieben des nächsten Behandlungszyklus um mehr als eine Woche aufgrund von Toxizität

Tab. 4 Dosisstufen für Gemcitabin und Carboplatin

Dosisstufe	0	–1	–2
Gemcitabin	1000 mg/ m2 an den Tagen 1 und 8	800 mg/m2 an den Tagen 1 und 8	800 mg/m2 an Tag 1
Carboplatin	AUC 4,0 Tag 1	AUC 4,0 Tag 1	AUC 4,0 Tag 1

Während der Behandlung mit Gemcitabin müssen die Leber- und Nierenfunktion sowie die Transaminasen (AST/ALT) und das Serumkreatinin in regelmäßigen Abständen überprüft werden, um eine nichthämatologische Toxizität zu entdecken. Eine Dosisreduktion, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, kann entweder während des laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Die reduzierte Dosis sollte so lange gegeben werden, bis die Toxizität zurückzugehen beginnt.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

acadic-Gemcitabin^® wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit Einschränkung der Leber- oder Nierenfuktion

Siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der Hilfsstoffe.

Da bis jetzt bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min) keine entsprechenden Studien durchgeführt wurden, sollte acadic-Gemcitabin^® diesen Patienten nicht gegeben werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des empfohlenen Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.

Strahlentherapie: Siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Vorsichtsmaßnahmen

Gemcitabin darf Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leber- oder stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht gegeben werden (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“). Gemcitabin muss bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt. Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus, oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberfunktionseinschränkung kommen.

Basierend auf wenigen Daten wurde bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min–80 ml/min) keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin beobachtet. Einige Fälle von Nierenversagen, einschließlich eines hämolytisch-urämischen Syndroms, wurden berichtet. Gemcitabin sollte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur mit Vorsicht gegeben werden (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“). Die Behandlung mit acadic-Gemcitabin^® sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise auch bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird. In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Daher wird Männern, die mit acadic-Gemcitabin^®behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung mit acadic-Gemcitabin^® und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit acadic-Gemcitabin^® über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Vor jeder Dosis muss die Thrombozyten-, Leukozyten- und die Granulozytenzahl bestimmt werden (siehe 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit acadic-Gemcitabin^®beendet wurde.

Das Risiko von unerwünschten Wirkungen auf die Atemwege scheint bei Patienten mit Lungenkrebs und Lungenmetastasen größer zu sein als bei anderen Tumoren, was bei der Behandlung dieser Patientengruppe berücksichtigt werden sollte (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Bei weniger als 1 % der Patienten wurde eine interstitielle Pneumonitis mit Lungeninfiltraten festgestellt. In diesem Fall muss die Behandlung mit acadic-Gemcitabin^® abgebrochen werden, Steroide können die Symptome bessern. Schwerwiegende, selten tödliche Lungenwirkungen, wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis und akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS) wurden gelegentlich oder selten berichtet. In solchen Fällen muss der Abbruch der acadic-Gemcitabin^®Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Gemcitabin wurde bei Kindern mit unterschiedlichen Tumoren in einer begrenzten Anzahl Phase I und Phase II Prüfungen untersucht. Die Daten aus diesen Studien reichen nicht aus, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Gemcitabin bei Kindern zu belegen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von <7 Tagen) – Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.

In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinanderfolgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m²Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mucositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde [mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm³].

Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nicht gleichzeitig (im Abstand von >7 Tagen) – Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall“ Phänomens.

Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

In Tierversuchen sind die Fortpflanzung betreffende toxikologische Wirkungen aufgetreten.

Während der Schwangerschaft, besonders während des ersten Trimesters, dürfen zytotoxische Arzneimittel nur bei sehr strenger Indikationsstellung und nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit für die Mutter und der Risiken für den Fötus gegeben werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten Maßnahmen ergreifen, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird.

Wenn eine Behandlung mit acadic-Gemcitabin^® während der Stillzeit unbedingt notwendig ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Gemcitabin kann leichte bis mäßige Müdigkeit verursachen. Daher kann Gemcitabin, auch wenn es wie vorgesehen angewendet wird, das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen betroffen ist. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer acadic-Gemcitabin^® Behandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50 % der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10 – 40 % der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten auf und sind bei etwa 10 % der Patienten mit Juckreiz verbunden. Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe 4.2 ,,Dosierung, Art und Dauer der Anwendung‘‘).

Systemorganklassen
Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (Neutropenie Grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %) Häufig Febrile Neutropenie Sehr selten Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig Appetitlosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit
Herzerkrankungen	Selten Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Arrythmie (überwiegend supraventrikulär)
Gefäßerkrankungen	Selten Hypotonie Sehr selten Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis oder einer Gangrän
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig Dyspnoe Häufig Husten, Schnupfen Gelegentlich Lungenödem Bronchospasmus (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“), interstitielle Pneumonitis (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) Selten ARDS
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen Häufig Durchfall, Verstopfung, Ulzeration der Mundschleimhaut
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig Erhöhung von Transaminasen, alkalischer Phosphatase Häufig Erhöhtes Bilirubin Selten Erhöhte Gammaglutamyl Transferase (GGT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von Juckreiz Häufig Schwitzen, Juckreiz, Haarausfall Selten Abschuppung, Blasen- und Geschwürbildung Sehr selten Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig Muskelschmerzen, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig Leichte Proteinurie, Hämaturie Selten Nierenversagen, hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Ödeme/periphere Ödeme Grippeähnliche Symptome – die häufigsten Symptome waren Fieber, Kopfschmerzen, Rückschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Schwäche und Appetitlosigkeit. Husten, Schnupfen, Schwitzen und Schlafstörungen wurden auch berichtet. Fieber und Schwäche treten auch als einzelne Symptome auf. Häufig Fieber, Schüttelfrost, Schwäche. In wenigen Fällen trat ein Gesichtsödem auf.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Strahlenschäden und „Radiation Recall“ (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen)

Häufigkeiten: Sehr häufig: >1/10; Häufig: >1/100 und <1/10; Gelegentlich: >1/1000 und <1/100; Selten: >1/10.000 und <1/1000; Sehr selten: <1/10.000

Gemcitabin und Paclitaxel:

Eine Zunahme der folgenden Grad 3 und 4 Ereignisse wurde beobachtet (Gemcitabin plus Paclitaxel vs. Paclitaxel):

Hämatologische Toxizität: Hämoglobin (G3: 5,7 % vs. 1,9 %; G4: 1,1 % vs. 0,4 %); Thrombozyten (G3: 5,3 % vs. 0 %; G4: 0,4 % vs. 0 %); Neutrophile/Granulozyten (G3: 31,3 % vs. 4,2 %; G4: 17,2 % vs. 6,6 %); febrile Neutropenie (G3: 4,6 % vs. 1,2 %; G4: 0,4 % vs. 0 %).

Nichthämatologische Toxizität: Müdigkeit (G3: 5,7 % vs. 1,2 %; G4: 0,8 % vs. 0,4 %); Durchfall (G3: 3,1 % vs. 1,9 %; G4: 0 % vs. 0 %)

Gemcitabin und Cisplatin:

Eine Zunahme der folgenden Grad 3 und 4 Ereignisse wurde beobachtet (Gemcitabin plus Cisplatin vs. MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin)):

Hämatologische Toxizität: Hämoglobin (G3: 24 % vs. 16 %; G4: 4 % vs. 2 %); Thrombozyten (G3: 29 % vs. 8 %; G4: 29 % vs. 13 %)

Nichthämatologische Toxizität: Übelkeit und Erbrechen (G3: 22 % vs. 19 %; G4: 0 % vs. 2 %); Durchfall (G3: 3 % vs. 8 %; G4: 0 % vs. 1 %); Infektion (G3: 2 % vs. 10 %; G4: 1 % vs. 5 %); Stomatitis (G3: 1 % vs. 18 %; G4: 0 % vs. 4 %).

Gemcitabin und Carboplatin:

Eine Zunahme der folgenden Grad 3 und 4 Ereignisse wurde beobachtet (Gemcitabin plus Carboplatin vs. Carboplatin):

Hämatologische Toxizität: Hämoglobin (G3: 22,3 % vs. 5,7 %; G4: 5,1 % vs. 2,3 %); Neutrophile (G3: 41,7 % vs. 10,9 %); G4: 28,6 % vs. 1,1 %); Thrombozyten (G3: 30,3 % vs. 10,3 %; G4: 4,6 % vs. 1,1 %)

Nichthämatologische Toxizität: Blutungen: (G3: 1,8 % vs. 0 %; G4: 0 % vs. 0 %); febrile Neutropenie (G3: 1,1 % vs. 0 %; G4: 0 % vs. 0 %); Infektion ohne Neutropenie (G3: 0 % vs. 0 %; G4: 0,6 % vs. 0,0 %)

4.9 Überdosierung

Es gibt kein Antidot gegen Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5,7 g/m² Körperoberfläche wurden alle 14 Tage als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Pyrimidin-Analogon

ATC-Code L01B C05

Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen

Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.

Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen

Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus

Gemcitabin (dFdC) ein Pyrimidin-Antimetabolit wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA-Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP.

Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS. Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids. Im Prinzip bedeutet dieser Einbau eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese, was zum Zelltod (Apoptosis) führt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Gemcitabin

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarziom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m², die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.

Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion: 3,2 – 45,5 µg/ml (12,1 – 172,9 µmol/L).

Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes: 12,4 l/m² bei Frauen und 17,5 l/m² bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %).

Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes: 47,4 l/m² (nicht geschlechtsabhängig).

Plasmaproteinbindung: vernachlässigbar gering.

Systemische Clearance: 29,2 l/Stunde/m² bis 92,2 l/Stunde/m², abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter.

Ausscheidung im Harn: weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Renale Clearance: 2 – 7 l/Stunde/m2

Halbwertszeit: 42 – 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 – 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.

Metabolismus

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert.

Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und –triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht in nachweisbaren Mengen im Plasma und im Urin gefunden.

Der primäre Metabolit 2‘-Deoxy-2‘,2‘-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.

Kinetik von dFdCTP

Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben.

Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7 – 12 Stunden.

Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 – 350 mg/m²/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 – 5 µg/ml erreicht werden. Plasma-Konzentrationen von über 5 µg Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP. Nach einer Infusion von 1000 mg/m²/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 µg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 µg/ml.

Kinetik von dFdU

91 % bis 98 % des Gemcitabins werden in dFdU umgewandelt.

Plasma-Spitzen-Konzentration (3 – 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m²): 28 – 52 µg/ml.

Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 – 1,12 µg/ml wobei keine Kumulation ersichtlich ist.

Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 – 84 Stunden).

Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m² (11 – 22 l/m²).

Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (V_ss): 150 l/m² (96 – 228 l/m²).

Gewebeverteilung: ausgedehnt.

Mittlere Clearance: 2,5 l/Std./m² (1 – 4 l/Std./m²).

Vollständige Elimination

Innerhalb einer Woche werden 92 %– 98 % im Urin ausgeschieden, 99 % davon ist dFdU. 1 % der Dosis wird in den Faeces ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten wurden mit Mäusen und Hunden durchgeführt. Die wichtigste Wirkung war die Hemmung der Hämatopoese. Diese Wirkung hängt mit den zytotoxischen Eigenschaften der Substanz zusammen und war nach Beendigung der Behandlung reversibel. Die Wirkung war abhängig von der Dosis und dem Dosierungsintervall.

In einem in vivo Test verursachte Gemcitabin eine zytogenetische Schädigung. In vitro induzierte Gemcitabin eine Mutation in einem Maus Lymphom (L51789) Test.

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese. Diese Wirkung war abhängig von der Dosis und dem Dosierungsintervall. Sie war reversibel. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt. Langzeitstudien des kanzerogenen Potentials von Gemcitabin wurden nicht durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mannitol

Natriumacetat

Salzsäure (zur pH Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer denen, die im Abschnitt 6.6 ,,Hinweise für die Handhabung und Entsorgung‘‘ genannt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die zubereitete Lösung sollte innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Pulver sollte nicht über 25 °C gelagert werden.

Die zubereitete Lösung ist chemisch und physikalisch 24 Stunden bei 30 °C stabil. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung unmittelbar verwendet werden. Wird sie nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -dauer. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei Raumtemperatur betragen, es sei denn die Lösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet.

acadic-Gemcitabin^® Lösung darf nicht gekühlt aufbewahrt werden, da eine Ausfällung auftreten kann.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche mit 1000 mg Gemcitabin

Typ I-Glasflaschen mit Verschlüssen aus Halobutylgummi oder geschichtetem Fluoropolymer-Butylgummi und Kappen aus Aluminium und Polypropylen.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Zubereitung der Lösung

Für die Zubereitung der Lösung werden zu 1 g Gemcitabin mindestens 25 ml sterile physiologische Kochsalzlösung hinzugefügt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Bei der Zubereitung der Lösung sollte das Lösungsmittel langsam entlang der Gefäßwand hinzugefügt werden, anschließend schütteln.

Nach der Verdünnung sollte die Infusionslösung vor der Anwendung visuell geprüft werden. Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden, die praktisch frei von Schwebeteilchen sind.

Die maximale Gemcitabin Konzentration nach Auflösung beträgt 38 mg/ml. Höhere Konzentrationen können zu einer unvollständigen Auflösung führen und sollten daher vermieden werden. Das Gesamtvolumen nach der Auflösung beträgt 26,3 ml.

Die Lösung kann mit steriler physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen. Es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollten eine Maske und Sicherheitsgläser getragen werden.

Bei Kontakt des Arzneimittels mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen.

Die Augen sollten sofort und gründlich mit Wasser ausgewaschen werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

acadicPharm GmbH

Graurheindorfer Str. 149a

53117 Bonn

Telefon 0228 - 2679292

Telefax 0228 – 2679293

8. Zulassungsnummer

32615.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

13. Mai 1996 / 14. Februar 2005

10. Stand der Information

Januar 2009