Document: 22.01.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 22.01.2010   Fachinformation (deutsch)
• 29.05.2007   Fachinformation (deutsch)

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Änderungen gegenüber Vorversion:

Neuerstellung

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Aciclovir Aristo® 800 mg Tabletten

Wirkstoff: Aciclovir

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette Aciclovir Aristo® 800 mg Tabletten enthält: 800 mg Aciclovir

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Aciclovir Aristo® 800 mg Tabletten sind weiße, oblong Tabletten mit einer Bruchkerbe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Herpes Zoster (Gürtelrose)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Für Erwachsene

Eine Einzeldosis von 800 mg Aciclovir (1 Tablette) 5mal tagsüber im Abstand von 4 Stunden.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion ‑ wie sie insbesondere bei älteren Patienten vermehrt auftreten kann ‑ ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr bei der Einnahme von Aciclovir 800 mg Tabletten zu achten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Aciclovir‑Dosis ‑ wie nachfolgend angegeben ‑ zur Behandlung ausreichen:

Kreatinin‑ Clearance (ml/min/1,73 m2)	Serumkreatinin (µmol/I/mg/dl)		Dosierung der Einzeldosis
	Frauen	Männer
25 ‑ 10	280 - 550 / 3,17 ‑ 6,22	370 - 750 / 4,18 ‑ 8,45	800 mg Aciclovir (1 Tablette) 3-mal täglich (alle 8 Stunden)
< 10	> 550 > 6,22	> 750 > 8,48	800 mg Aciclovir (1 Tablette) 2-mal täglich (alle 12 Stunden)

Die Einnahme der Tabletten sollte möglichst nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit erfolgen.

Besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion, wie sie insbesondere bei älteren Menschen vermehrt auftreten kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Therapie zu achten.

Die Behandlungsdauer beträgt 5 ‑ 7 Tage.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Aciclovir oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactose-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aciclovir Aristo® 800 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Probenecid verringert die renale Ausscheidung von Aciclovir um etwa 30 %, was zu einem Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir führen kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Sollte sich eine Behandlung in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die möglichen Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

Nach Verabreichung von Aciclovir‑haltigen Arzneimitteln wurde Aciclovir in der Muttermilch gefunden. Deshalb soll während der Behandlung mit Aciclovir‑Tabletten nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Gelegentlich wurden Magen-Darm-Störungen wie Abdominalschmerzen, Durchfall, Erbrechen und Übelkeit beobachtet.

Gelegentlich kam es zu neurologischen Erscheinungen, hauptsächlich in Form von Halluzinationen, Schläfrigkeit, Schwindel und VerwirrtheitszuständenDiese Nebenwirkungen, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, traten für gewöhnlich bei Patienten mit geschädigter Nierenfunktion oder anderen Erkrankungen auf, die das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen begünstigen.

Gelegentlich und in unklarem Zusammenhang mit der Einnahme von Aciclovir wurde von vermehrter Haarausdünnung (diffuser Haarausfall) berichtet.

Selten traten vorübergehende Bilirubin-, Leberenzym-, Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege sowie ein leichtes Absinken hämatologischer Parameter auf.

Selten wurden Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit sowie Schlaflosigkeit beobachtet.

In Einzelfällen wurden Entfremdungserlebnisse beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden.

Insbesondere bei der intravenösen Infusion von Aciclovir bei komplizierten Krankheitsverläufen wurden reversible Krampfanfälle und Psychosen beobachtet.

4.9 Überdosierung

Aciclovir wird nur zum Teil aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist bei einer auf einmal oral eingenommenen Dosis von bis zu 5 g Aciclovir nicht mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen. Erfahrungen mit der oralen Einmalgabe höherer Dosen liegen nicht vor. Deshalb sollte bei einer Einnahme von Dosen über 5 g Aciclovir der Patient engmaschig überwacht werden. Bei der versehentlichen Verabreichung einer intravenösen Dosis von bis zu 80 mg/kg KG konnten keine Neben­wirkungen festgestellt werden.

Aciclovir ist hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Guanosin-Analogon, Virustatikum, Virus-DNS-Polymerase-Hemmstoff

ATC-Code: J05AB01

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes simplex‑Viren (HSV) oder Varicella zoster‑Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virustatikum wird.

Diese Aktivierung von Aciclovir wird katalysiert durch die HSV‑ oder VZV‑Thymidinkinase, ein Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Virus sein eigenes Virustatikum synthetisiert.

Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.

Im Plaque‑Reduktions‑Test wurde für HSV‑infizierte Vero‑Zellen (Zeltkulturen aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED₅₀‑Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/I gemessen, dagegen war ein ED₅₀‑Wert von 300 µmol Aciclovir/I erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero‑Zellkulturen zu verhindern. Somit ermittelt man für Zellkulturen ein Verhältnis der Hemmkonzentrationen bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro

Sehr empfindlich: Herpes simplex‑Virus Typ I und II, Varicella zoster­-Virus

Empfindlich: Epstein‑Barr‑Virus

Teilweise empfindlich bis resistent: Zytomegalie‑Virus

Resistent: Adenoviren, Pockenviren, RNS‑Viren

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption, Plasmaspiegel

Aciclovir wird nur teilweise aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die im steady state ermittelten Plasmaspitzenwerte nach wiederholter oraler Gabe von 200 mg, 400 mg und 800 mg Aciclovir in einem Abstand von 4 Stunden 5-mal am Tag liegen bei durchschnittlich 3,02 ± 0,5 µmol/I (200 mg), 5,21± 1,32 µmol/l (400 mg) bzw. 8,16 ± 1,98 µmol/I (800 mg).

Diese Werte werden nach etwa 1,5+0,6 Stunden erreicht. Die entsprechenden Plasma‑Basiswerte betragen etwa 4 Stunden nach oraler Gabe von Aciclovir 1,61 ± 0,3 µmol/I (200 mg), 2,59 ± 0,53 µmol/l (400 mg) bzw. 4,0 ± 0,72 µmol/I (800 mg). 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels ist kein Aciclovir im Körper mehr nachweisbar.

Bei immunsupprimierten Kindern im Alter von 3 ‑ 11 Jahren, denen Aciclovir per os in Dosen von 400 mg, entsprechend 300 ‑ 650 mg Aciclovir/m²KO, 5-mal am Tag verabreicht wurde, konnten Plasmaspitzenwerte von durchschnittlich 5,7 bis 15,1 µmol/I ermittelt werden.

Bei Säuglingen im Alter von 1 ‑ 6 Wochen wurden nach der oralen Verabreichung von 600 mg Aciclovir/m²KO alle 6 Stunden Plasmaspitzenwerte von 17,3 bzw. 8,6 µmol/I gemessen.

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir‑Kinetik kann man schlussfolgern, dass Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im steady state beträgt 50 ± 8,7 l/1,73 m², bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28,8 ± 9,3 l/1,73 m². Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen

Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovirspiegel im Darm, Niere, Leber und Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, Herzen, Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden. Post‑mortem‑Untersuchungen beim Menschen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.

Metabolismus und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62 ‑ 91 % in unveränderter Form und zu 10 ‑ 15 % als 9‑Carboxymethoxy‑methyl­guanin renal eliminiert.

Für Erwachsene wurden nach i. v. Gabe von Aciclovir Plasmahalb­wertszeiten (t_½) von 2,87 ± 0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 ±1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertszeit (t_½) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40 % vergrößert. Bei einer Bioverfügbarkeit von etwa 20 % werden ca. 80 % der Gesamt‑Aciclovir‑Dosis mit den Faeces ausgeschieden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durch­schnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plas­mahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir‑Plasmaspiegel um etwa 60 %.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin‑Clearance‑Werten von 10 ml/min/1,73 m²bei einer Dosierung von 5-mal 200 mg/Tag. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD₅₀konnte bei oraler Verabreichung von Aciclovir an Mäuse und Ratten nicht ermittelt werden, weil Dosen von über 10 g/kg KG bei der Maus und 20 g/kg KG bei der Ratte aus physiologischem Grund nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen überlebten.

Chronische Toxizität

Bis zu 450 mg Aciclovir/kg wurden über 4 Wochen an Mäuse oral verabreicht. Alle Tiere überlebten und wiesen keine Anomalien auf.

In einer 12‑Monats‑Studie wurde Beagle‑Hunden bis zu 60 mg Aciclovir/kg KG/Tag oral verabreicht. Bei dieser Dosis traten häufiger mukoide Durchfälle und Erbrechen auf. Bei einigen Hunden wurden Veränderungen an den Pfoten und Krallenverlust beobachtet. Diese Erscheinungen waren jedoch reversibel. Weitere Auffälligkeiten wurden nicht beobachtet.

Ratten und Mäusen wurde über einen Zeitraum von 775 Tagen täglich bis zu 450 mg Aciclovir/kg KG verabreicht, ohne dass Veränderungen beobachtet wurden.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet: Ames‑Test mit Salmonella typhimurium, Säugetierzellen (CHO‑Zellen) und Mauslymphomtest (6‑Thioguanin‑, AA‑ und Ouabainresistenz) in vitro, Dominant‑Letal‑Test in vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg KG i. p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3-mal täglich 5 mg/kg KG i. v. oder 5-mal 200 mg Aciclovir/Tag oral erhielten.

In folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir mutagene Effekte beobachtet: Mauslymphomzellen am Thymidinkinase (TK+/‑)‑Locus. Wegen der Besonderheit des TK‑Locus in Bezug auf die Aktivierung von Aciclovir könnten Klone als Folge der Chromosomenveränderung, aber auch als Folge einer Selektion aufgetreten sein.

In vitrotraten bei menschlichen Lymphozytenkulturen Chromosomenbrüche erst ab 550 µmol/I auf. In vivo wurden lediglich an Knochenmarkzellen von weiblichen Ratten Chromosomenbrüche bei 100 mg/kg KG i. v. beobachtet, nicht jedoch bei männlichen Ratten.

Die i. p. Gabe von 100 mg/kg KG verursachte bei chinesischen Hamstern keine Chromosomenveränderung, wohl aber 500 mg/kg KG, die auch mit einer generellen Toxizität verbunden war. Dosen von 50 mg/kg KG i. v. führten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromosomenbrüchen, was einem "no effect level" von etwa 200 µmol/I entspricht.

Untersuchungen über die Gonadenkonzentration von Aciclovir nach i. v. Gabe bei männlichen und weiblichen Ratten ergaben Gewebewerte, die 1/3 des "no effect levels" bei weiblichen und weniger als 1/10 des "no effect levels" bei männlichen Ratten betrugen.

Bei Zugrundelegung eines Schwellenwertes für eine mögliche mutagene Wirkung von Aciclovir ist selbst durch die Verabreichung der oralen Höchstdosis von 5-mal 800 mg Aciclovir das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.

Im Transformationstest an Mäusefibroblasten bewirkte Aciclovir bei 200 µmol/I ein verändertes Wachstumsverhalten der Monolayer‑Zellkulturen (Typ III foci).

In Langzeitstudien (2 Jahre) bei Ratten und Mäusen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

TeratogenitätlEmbryotoxizität

Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg KG 2-mal am Tag an Ratten während der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. 6. und 15. Tag der Trächtigkeit waren weder maternaltoxische Effekte noch Entwicklungsstörungen oder Missbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar.

Nach der intravenösen bzw. subkutanen Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg KG 2-mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit (Organogenesephase) waren ebenfalls weder maternaltoxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Entwicklung der Embryos bzw. Feten feststellbar. Während die o.g. Standardtests keine Hinweise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen ließen, wurden in einer weiteren Untersuchung nach subkutaner Verabreichung von 3-mal 100 mg Aciclovir/kg KG an Ratten am 10. Tag der Trächtigkeit (während der Organogenese) Fehlbildungen der Feten (Anophthalmien und Schwanzanomalien) beobachtet.

Bei der o. g. Dosis traten maternaltoxische Effekte (Nephrotoxizität) auf. Darüber hinaus waren die maternalen Aciclovir‑Plasmakonzentrationen 43 – 58-fach, 67 – 90-fach bzw. 153 – 167-fach höher als die beim Menschen nach wiederholter Verabreichung von 800 mg, 400 mg bzw. 200 mg (tagsüber 5-mal, alle 4 Stunden) im steady state gemessenen durchschnittlichen Aciclovir‑Konzentrationen im Plasma, so dass die klinische Bedeutung dieser Untersuchung sehr fraglich ist.

Fertilität

Weitgehend reversible ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle‑Hunden traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir‑Dosen auf, die weit über dem normalen therapeutischen Bereich lagen.

Versuche über 2 Generationen von Mäusen zeigten bei oral verabreichtem Aciclovir (bis zu 450 mg/kg KG/Tag) keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.

Erfahrungen bei der oralen Anwendung von Aciclovir bei Frauen liegen nicht vor.

Oral verabreichtes Aciclovir hat beim Mann keine Auswirkung auf Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu-PP Blister

Packungsgrößen:35 Tabletten (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Ostpreußendamm 72/74

12207 Berlin

Tel.: +49 30 71094 420

Fax: +49 30 71094 200

8. Zulassungsnummer

35775.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07.04.1997 / 27.06.2002

10. Stand der Information

06/2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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