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Acivir-Actavis 250 Mg

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FI-901/902-12/11


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben:


Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Acivir®-Actavis 250 mg

Acivir®-Actavis 500 mg


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Acivir-Actavis 250 mg

1 Durchstechflasche mit 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir.


Acivir-Actavis 500 mg

1 Durchstechflasche mit 548,8 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 548,8 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Aciclovir.


Sonstige Bestandteile

Keine


3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete


4.1 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten, sowie Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene, erhalten die gleiche Dosierung bezogen auf kg Körpergewicht.


Kindern ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren wird Acivir-Actavis entsprechend ihrer Körperoberfläche verabreicht, um eventuelle Unterdosierungen zu vermeiden.


Weitere Angaben siehe Tabelle 1 und 2


Tabelle 1

Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder über 12 Jahre und Erwachsene erhalten die intravenöse Infusion nach folgendem Dosierungsschema:


a) Patienten mit normalem Immunsystem:

Indikationen

Einzeldosis

(mg/kg KG) Aciclovir

Durchschnittliche Behandlungszeit (in Tagen)

Tagesdosis bei normaler

Nierenfunktion (mg/kg KG)

primärer Herpes genitalis

5

5 *)

15

Herpes zoster

5

5 *)

15

Herpes-Enzephalitis

10

10

30

Herpes neonatorum

10

10

30

b) Patienten mit geschwächtem Immunsystem

Herpes-simplex-Infektionen

5

5*)

15

Varizellen

10

5*)

30

Herpes zoster

10

5*)

30

*) Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.


Tabelle 2

Kinder ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren erhalten die intravenöse Infusion nach folgendem Dosierungsschema:


a) Patienten mit normalem Immunsystem:

Indikationen

Einzeldosis

(mg Aciclovir/m2)

Durchschnittliche Behandlungszeit (in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg Aciclovir/m2)

primärer Herpes genitalis

250

5 *)

750

Herpes zoster

250

5 *)

750

Herpes-Enzephalitis

500

10

1500

b) Patienten mit geschwächtem Immunsystem:

Herpes-simplex-Infektionen

250

5*)

750

Varizellen

500

5*)

1500

Herpes zoster

500

5*)

1500

*) Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.


Tabelle 3

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten eine Einzeldosis nach folgendem Schema:

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)

Serumkreatinin (µmol/l; mg/dl)

Dosierungsintervalle

der Einzeldosen

Frauen

Männer

> 50

< 130; < 1,47

< 170; < 1,92

alle 8 Stunden

50-25

130-280; 1,47-3,17

170-370; 1,92-4,18

alle 12 Stunden

25-10

280-550; 3,17-6,22

370-750; 4,18-8,48

alle 24 Stunden

10-0

(anurisch)

> 550; > 6,22

> 750; > 8,48

Einzeldosis halbieren,

alle 24 Stunden bei CAPD*) und nach jeder Hämodialyse

*)CAPD: kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse


Patienten mit normaler Nierenfunktion wird die Einzeldosis alle 8 Stunden 3mal täglich intravenös appliziert.


Da insbesondere bei älteren Patienten vermehrt Beeinträchtigungen der Nierenfunktion auftreten können, ist bei dieser Patientengruppe eine Überprüfung der entsprechenden Funktionen zu empfehlen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung gemäß dem in Tabelle 3 aufgeführten Schema vorzunehmen.


Wird Aciclovir intravenös in einer hohen Dosis verabreicht, wie z.B. bei der Behandlung von Herpes-Enzephalitis, sollte ebenfalls eine Überprüfung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion und bei Patienten, die wenig Flüssigkeit zu sich nehmen.


Zur langsamen i.v. Infusion nach vorgeschriebener Auflösung und Verdünnung.


Herstellung der fertigen Infusionslösung aus Acivir-Actavis:

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 10 ml/20 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchloridlösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben sofort zu je mindestens 50 ml/100 ml (maximal 250 ml/500 ml) Infusionslösung geben.


Da die konzentrierte Aciclovir-Lösung für die i.v. Anwendung einen pH-Wert von ca. 11 aufweist, ist von einer oralen Anwendung dieser Lösung abzusehen.


Die Herstellung der fertigen Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen, am besten kurz vor der Verabreichung, erfolgen.

Wird Acivir-Actavis intravenös durch Infusionspumpen verabreicht, sollten Infusionslösungen verwendet werden, die bis zu 2,5 % Aciclovir (25 mg Aciclovir/ml) enthalten.


Als Infusionslösung wird eine isotonische Natriumchloridlösung empfohlen, die keine weiteren Zusätze enthalten darf. Nicht benutzte Reste der Trockensubstanz oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden.


Infusionslösungen keinesfalls im Kühlschrank aufbewahren!


Sollten in der fertigen Lösung Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.


Acivir-Actavis nicht als Bolusinjektion, sondern nur als intravenöse Infusion verabreichen.


Die Infusion jeder Einzeldosis soll langsam über eine Stunde erfolgen.


Zur Dauer der Anwendung siehe Abschnitt 4.2 ("Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").


4.3. Gegenanzeigen

Acivir-Actavis ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir und Valaciclovir oder einen der sonstigen Bestandteile.


Sollte sich eine Behandlung in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die möglichen Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

Weitere Informationen siehe Abschnitte 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“ und 4.6. „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“.

Nach Verabreichung von aciclovirhaltigen Arzneimitteln wurde Aciclovir in der Muttermilch gefunden. Deshalb soll während der Behandlung mit intravenös verabreichtem Acivir-Actavis nicht gestillt werden.


4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei älteren Patienten

Da Aciclovir über die Nieren ausgeschieden wird, sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Da insbesondere bei älteren Patienten vermehrt Beeinträchtigungen der Nierenfunktion auftreten können, sollte bei dieser Patientengruppe eine Reduktion der Dosis erwogen werden. Sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit Nierenfunktionsstörungen besitzen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen. Daher sollten diese Patientengruppen hinsichtlich des Auftretens dieser Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Aus den bisher beobachteten Fällen ging hervor, dass die besagten Nebenwirkungen im Allgemeinen reversibel waren und sich nach Beendigung der Behandlung wieder zurückbildeten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine längere und wiederholte Verabreichung von Aciclovir bei Patienten mit schweren Störungen des Immunsystems kann zur Entwicklung von Virusstämmen mit einer reduzierten Empfindlichkeit führen, die auf eine weitere Behandlung mit Aciclovir nicht ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).


Wird Acivir-Actavis in einer hohen Dosis angewendet, wie z. B. bei der Behandlung der Herpes-Enzephalitis, sollte eine Überprüfung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion und Patienten, die wenig Flüssigkeit zu sich nehmen. Rekonstituiertes Aciclovir i.v. hat einen pH-Wert von etwa 11.0 und sollte daher nicht in den Mund verabreicht werden.


Acivir-Actavis 250 mg:

Eine Durchstechflasche Acivir-Actavis 250 mg enthält ca. 1 mmol (23 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.


Acivir-Actavis 500 mg:

Eine Durchstechflasche Acivir-Actavis 500 mg enthält ca. 2 mmol (46 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.


4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden bisher nicht festgestellt.


Aciclovir wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion mit dem Urin ausgeschieden. Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen. Probenecid und Cimetidin verringern durch diesen Metabolismus die renale Ausscheidung von Aciclovir, was zu einem Anstieg AUC von Aciclovir führt.

Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Aciclovir ist eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich.


Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gemeinsam mit intravenös verabreichtem Aciclovir weitere Arzneimittel erhalten, die auf die gleiche Art und Weise wie Aciclovir eliminiert werden. In diesen Fällen könnte es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von einem oder beiden Wirkstoffen oder deren Metaboliten kommen. Bei einer gemeinsamen Verabreichung von Aciclovir und einem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, einem in der Transplantationsmedizin verwendeten Immunsuppressivum, wurde für beide Stoffe ein Anstieg der Plasma-AUC beobachtet.


Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Aciclovir und Stoffen, die die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus) ist ebenfalls Vorsicht geboten. In diesen Fällen sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Siehe klinische Studien in Abschnitt 5.3


Schwangerschaft

Die Verabreichung von Aciclovir während der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Die nach Markteinführung von Aciclovir (sämtliche Darreichungsformen und Stärken) gesammelten und in einem sogenannten Schwangerschaftsregister dokumentierten Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft erlauben keinen Rückschluß auf ein erhöhtes Missbildungsrisiko im Vergleich zur normalen Bevölkerung. Die aufgetretenen Missbildungen waren nicht einheitlich, so dass nicht auf eine gleiche Ursache geschlossen werden kann.


Acivir-ActavisAcivir-Actavis

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5mal täglich wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen, die dem 0,6- bis 4,1fachen der jeweiligen Aciclovir-Plasmaspiegel entsprechen, gefunden. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Konzentrationen von bis zu 0,3 mg/kg pro Tag ausgesetzt. Daher ist Vorsicht angeraten, sollte Aciclovir stillenden Müttern verabreicht werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Intravenös verabreichtes Aciclovir gelangt im Allgemeinen bei stationär behandelten Patienten im Krankenhaus zur Anwendung. Informationen über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sind daher gewöhnlich nicht relevant. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Aciclovir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.


4.8 Nebenwirkungen

Die Angaben zu Häufigkeiten der nachfolgend angegebenen Nebenwirkungen sind Schätzungen. Für die meisten Ereignisse liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Häufigkeiten vor. Ferner können unerwünschte Ereignisse abhängig von der Indikation in ihrer Häufigkeit variieren.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Aufgrund der Natur der beobachteten Nebenwirkungen ist es nicht möglich, zweifelsfrei zu bestimmen, welche Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels und welche im Zusammenhang mit der Erkrankung stehen. Grundlage für die Einteilung nach Häufigkeit der nach Markteinführung beobachteten Ereignisse waren die gemeldeten Spontanberichte.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Abfall hämatologischer Werte (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie)


Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie


Psychiatrische Erkrankungen

Acivir-Actavis

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Verwirrtheit, Tremor, Ataxie, Sprechstörungen, Halluzinationen, Psychosen, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Enzephalopathie, Koma

Die oben genannten Ereignisse sind in der Regel reversibel und wurden gewöhnlich zu Patienten mit Niereninsuffizienz oder mit anderen Prädispositionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).


Gefäßerkrankungen

Häufig: Venenentzündung


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Atemnot


Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Acivir-ActavisÜbelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Durchfall, Bauchschmerzen


Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Reversibler Acivir-ActavisAnstieg der Leberenzymwerte

Sehr selten: Reversibler Anstieg des Bilirubins, Gelbsucht, Hepatitis


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, Nesselsucht, Hautausschlag (einschließlich Lichtempfindlichkeit)Acivir-ActavisSehr selten: Angioödem


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Ansteigen des Harnstoffes und Kreatinins im Blut (es wird angenommen, dass dieser Anstieg mit der Spitzenplasmakonzentration und dem Hydrationsstatus des Patienten im Zusammenhang steht. Um diese Erscheinungen zu vermeiden, sollte das Arzneimittel nicht als intravenöse Bolusinjektion, sondern als langsame Infusion über einen Zeitraum von etwa einer Stunde verabreicht werden.)

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen


Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten. Beim Auftreten von Nierenfunktionsstörungen (die in Ausnahmefällen bis zum akuten Nierenversagen führen können) sollte der Patient rehydriert und/oder die Dosis vermindert oder das Präparat abgesetzt werden.


Im Zusammenhang mit Nierenversagen können Nierenschmerzen auftreten.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Müdigkeit, Fieber, lokale entzündliche Reaktionen (nach versehentlichen Verabreichung von Acivir i.v. in das die Vene umgebende Gewebe wurden schwere lokale Entzündungen der Haut- gelegentlich auch Zerstörung der betreffenden Hautareale- beobachtet).

Acivir-Actavis

Untersuchungen

Nach der intravenösen Gabe von Acivir-Actavis wurde vom Absinken hämatologischer Parameter berichtet.


4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von intravenös verabreichtem Aciclovir führte zu einem Anstieg des Serumkreatinins und Blutharnstoffstickstoffs und nachfolgend zu Nierenversagen. Neurologische Effekte einschließlich Verwirrtheit, Halluzination, Agitation, Krampfanfälle und Koma wurden im Zusammenhang mit dieser intravenösen Überdosierung beschrieben.


Therapie:

Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von Zeichen einer Intoxikation genau beobachtet werden. Durch Hämodialyse wird die Aciclovir-Plasmakonzentration gesenkt. Daher kann eine Hämodialyse im Falle einer symptomatischen Überdosierung in Betracht gezogen werden.


Forcierte Diurese mit Alkalisierung des Harns.


5 Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Guanosin-Analogon, Virostatikum, Virus-DNS-Polymerase-Hemmstoff


ATC-Code: J05AB01


Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-Zoster-Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung des Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidinkinase, ein Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Virus sein eigenes Virostatikum synthetisiert. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:


1. Aciclovir penetriert vermehrt in Herpes-infizierte Zellen.


2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Monophosphat.


3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aciclovir-Triphosphat.


4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.


5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.


Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.


Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (Zellkultur aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED50-Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED50-Wert von 300 µmol Aciclovir/l erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu verhindern. Somit ermittelt man für Zellkulturen therapeutische Indizes bis zu 3000.


Wirkungsspektrum in vitro


Sehr empfindlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II

Varicella-Zoster-Virus


Empfindlich :

Epstein-Barr-Virus


Teilweise empfindlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus


Resistent:

RNS-Viren

Adenoviren

Pockenviren


Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stämmen mit veränderter Virus-Thymidinkinase oder veränderter DNS-Polymerase berichtet. Die In-vitro-Exposition von HSV-lsolaten gegenüber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stämmen

führen. Der Zusammenhang zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit von HSV-lsolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Erwachsenen wurde nach einer einstündigen Infusion von 5 mg/kg Körpergewicht ein durchschnittlicher Spitzenwert im Plasma von 33,7 7,08 µmol/l, nach einer Infusion von 10 mg/kg Körpergewicht von 51,6 2,7 µmol/l gemessen. 7 Stunden später (vor der nächsten Infusion) wurden Basiswerte von durchschnittlich 4,11 0,75 µmol/l bzw. 6,4 µmol/l ermittelt. Diese Werte ändern sich auch nach Mehrfach-Applikation im steady state (Fließgleichgewicht) nicht.


Werden Kindern bis zu 12 Jahren 250 mg bzw. 500 mg Aciclovir/m2KO (Körperoberfläche) verabreicht, so sind die jeweiligen Plasmaspitzen- bzw. Plasmabasiswerte nahezu mit den Werten identisch, die bei Erwachsenen nach Verabreichung von 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg erzielt werden.


Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten, denen 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg verabreicht wurde (alle 8 Stunden als einstündige Infusion), wurden Plasmaspitzenwerte von 30,0 9,9 µmol/l bzw. 61,2 18,3 µmol/l gemessen. Als Plasmabasiswerte wurden 5,3 3,4 µmol/l (bei 5 mg Aciclovir/kg) bzw. 10,1 8,4 µmol/l (bei 10 mg Aciclovir/kg) ermittelt.


Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man den Schluss ziehen, dass Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.


Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im steady state beträgt 50 8,7 l/1,73 m2, bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28,8 9,3 l/1,73 m2.


Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33% ermittelt.


Verteilung in den Organen

Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zu den Plasmaspiegeln höhere Aciclovir-Spiegel im Darm, in der Niere, der Leber und der Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.


Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpes-Bläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen werden im Liquor erreicht.


Metabolismus und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62 bis 91% in unveränderter Form und zu 10 bis 15% als 9-Carboxymethoxymethyl-guanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden Plasmahalbwertszeiten (t1/2) von 2,87 0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertszeit (t1/2) um 18% verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40% vergrößert. Biliär und fäkal erfolgt keine Ausscheidung des Aciclovir und seiner Metaboliten.


Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von < 50 ml/min. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe auch Abschnitt Dosierung).


Bioverfügbarkeit: 100 %


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Bei der intravenösen Verabreichung an Mäuse wurde eine LD50von 405 mg/kg ermittelt. Bei Ratten konnte die LD50bei der intravenösen Verabreichung nicht ermittelt werden, da Dosen von über 600 mg/kg aus galenischen Gründen nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen überlebten.


b) Subakute Toxizität

Ratten wurde über 20 Tage 5, 10, 20, 40 und 80 mg Aciclovir/kg/Tag mittels i.v. Bolusinjektion verabreicht. Bei Dosen über 10 mg wurden erhöhte Serumharnstoffkonzentrationen sowie Auskristallisationen von Aciclovir im distalen Tubulus beobachtet. Nach Verabreichung der höchsten Dosis wurde bei einigen Tieren eine leicht erhöhte Leukozytenzahl beobachtet.


Beagle-Hunden wurde Aciclovir über 31 Tage in täglichen Dosen von 0, 20, 40, 50, 100 und 200 mg/kg, verteilt auf 2 Injektionen/Tag, verabreicht.


In der 50 mg-Gruppe wurden neben erhöhter Urinproduktion vereinzelt Würgen, Tachykardie, hyaline Einschlüsse im Zytoplasma der Leberzellen, Veränderungen an der Darmmukosa und am Nierenparenchym sowie tubuläre Schäden beobachtet.


In der 100 mg- und 200 mg-Gruppe beobachtete man zusätzlich blutig mukoide Stühle, pathologische Veränderungen der Leberenzyme, Leukopenien, Hypoplasien des Knochenmarks und des Lymphgewebes, Tremor und Zyanosen. Alle Hunde, die mit der höchsten Dosis von 200 mg/kg/Tag behandelt wurden, starben innerhalb von 8 Tagen.


c) Mutagenität

In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet:


Ames-Test mit S. typhimurium, Säugetierzellen (CHO-Zellen) und Mauslymphomtest (6‑Thioguanin-, AA- und Ouabainresistenz) in vitro, Dominant-Letal-Test in vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg i.p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3mal täglich 5 mg/kg Aciclovir intravenös erhielten.


In folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir mutagene Effekte beobachtet:


Mauslymphomzellen am Thymidinkinase (TK+/-)-Locus.

Wegen der Besonderheit des TK-Locus in Bezug auf die Aktivierung des Aciclovir könnten Klone als Folge der Chromosomenveränderung, aber auch als Folge einer Selektion aufgetreten sein.


Menschliche Lymphozytenkulturen in vitro:

Chromosomenbrüche ab 550 µmol/l; Knochenmarkzellen von weiblichen Ratten in vivo: Chromosomenbrüche bei 100 mg/kg i.v., jedoch nicht bei männlichen Ratten. Die i.p. Gabe von 100 mg/kg verursachte bei chinesischen Hamstern keine Chromosomenveränderung, wohl aber 500 mg/kg, die auch mit einer generellen Toxizität verbunden war. Dosen von 50 mg/kg i.v. führten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromosomenbrüchen, was einem "no-effect-level” von etwa 200 µmol/l entspricht.


Untersuchungen über die Gonadenkonzentration von Aciclovir nach i.v. Gabe bei männlichen und weiblichen Ratten ergaben Gewebewerte, die 1/3 des "no-effect-level” bei weiblichen und weniger als 1/10 des ”no-effect-level" bei männlichen Ratten betrugen.


Bei Zugrundelegung eines Schwellenwertes für eine mögliche mutagene Wirkung des Aciclovir ist selbst durch die klinische Höchstdosis von 10 mg Aciclovir/kg das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.


d) Teratogenität/Embryotoxizität

Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Ratten während der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. dem 6. und 15. Tag der Trächtigkeit waren weder maternal toxische Effekte noch Entwicklungsstörungen oder Mißbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar.


Eine Stunde nach Verabreichung der ersten Aciclovir-Dosis wurden folgende Parameter bestimmt:


1. Maternale Aciclovir-Plasmaspiegel

(7,04 2,46 µmol/l),


2. Aciclovir-Konzentrationen im Fruchtwasser der Tiere

(8,86 2,36 µmol/l) sowie


3. Aciclovir-Konzentrationen im Feten-Homogenisat

(8,64 2,33 µmol/kg).


Wurden die Aciclovir-Konzentrationen 15 Minuten nach Verabreichung der 2. Dosis bestimmt, so wurden maternale Aciclovir-Plasmaspiegel von etwa 73 µmol/l und 6,4 µmol/l Aciclovir/kg im Feten-Homogenisat gemessen.


Die intravenöse bzw. subkutane Verabreichung bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit (Organogenesephase) hatte weder maternal toxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Entwicklung der Embryos bzw. Feten.


Eine Stunde nach der ersten subkutan verabreichten Aciclovir-Dosis wurden die Aciclovir-Konzentrationen 1. im Plasma, 2. im Fruchtwasser sowie 3. im Feten-Homogenisat bestimmt. Folgende Konzentrationen wurden gemessen:


1. 1,75 0,54 µmol/l,

2. 27,35 13,89 µmol/l sowie

3. 1,40 0,19 µmol/kg.


15 Minuten nach Gabe der 2. Aciclovir-Dosis wurden mit 75,6 µmol/l erheblich höhere Aciclovir-Konzentrationen als bei der Bestimmung, die eine Stunde nach Verabreichung der 1. Dosis durchgeführt wurde, im Plasma der Tiere gemessen.


Während die oben genannten Routinetests keine Hinweise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen ließen, wurden in einer weiterführenden Untersuchung nach subkutaner Verabreichung von 3mal 100 mg Aciclovir/kg an Ratten am 10. Tag der Trächtigkeit (während der Organogenese) Fehlbildungen der Feten (Anophthalmien und Schwanzanomalien) beobachtet.


Inwieweit diesem Ergebnis eine klinische Bedeutung zukommt, ist ungewiss, zumal bei der oben genannten Dosis maternal toxische Effekte (Nephrotoxizität) auftraten. Die maternalen Plasmawerte waren 8- bis 11fach höher als die durchschnittlichen Plasmawerte, die nach einstündiger Infusion der maximalen Einzeldosis von 10 mg Aciclovir/kg beim Menschen im steady state gemessen wurden.


Da noch keine ausreichenden Erkenntnisse über die Sicherheit der Anwendung von intravenös verabreichtem Aciclovir in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft vorliegen, ist im 1. Trimenon von einer Anwendung abzuraten.


Eine Anwendung im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ohne nachteilige Wirkung für den Feten ist bisher in mindestens 72 Fällen beschrieben worden.


e) Fertilität

Weitgehend reversible, ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle-Hunden traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir-Dosen auf, die weit über dem normalen therapeutischen Bereich lagen.

Versuche über zwei Generationen von Mäusen zeigten bei oral verabreichtem Aciclovir keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.

Erfahrungen bei der intravenösen Anwendung von Aciclovir bei Frauen liegen nicht vor. Aciclovir-Tabletten haben beim Mann keine Auswirkung auf die Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien.


f) Kanzerogenität

Im Transformationstest an Mäusefibroblasten bewirkte Aciclovir bei 220 µmol/l ein verändertes Wachstumsverhalten der Monolayer-Zellkulturen (Typ III foci).


In Langzeitstudien (zwei Jahre) bei Ratten und Mäusen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine


6.2 Inkompatibilität

Mit sauren oder gepufferten Infusionslösungen treten Inkompatibilitäten auf.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre


Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.


Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen (nicht im Kühlschrank aufbewahren!).


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/ der Rekonstitution/ des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.


Reste des Arzneimittels oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels sieh Abschnitt 6.3


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Acivir-Actavis 250 mg Pulver zur Herstelllung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche (N1)

10 x 1 Durchstechflasche (N3)


Acivir-Actavis 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche (N1)

10 x 1 Durchstechflasche (N3)


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung

Pharmazeutischer Unternehmer

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island


Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240


8. Zulassungsnummern

Acivir-Actavis 250 mg 22210.00.00

Acivir-Actavis 500 mg 34529.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Acivir-Actavis 250 mg 29.05.1995/08.04.2002

Acivir-Actavis 500 mg 15.04.1996/08.04.2002


10. Stand der Information

Dezember 2011


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig


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07b812f787a0e23a4c9c9c9e9be5346b.rtf Dezember 2011