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Acnatac 10 Mg/G + 0,25 Mg/G Gel

Document: 05.07.2013   Fachinformation (deutsch) change

1919- 13 -


FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85210.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Acnex 10 mg/g + 0,25 mg/g Gel


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Ein Gramm Gel enthält 10 mg (1%) Clindamycin (als Clindamycin-2-dihydrogenphosphat) und 0,25 mg (0,025%) Tretinoin.


Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218): 1,5 mg/g (0,15%)

Propyl-4-hydroxybenzoat (E216): 0,3 mg/g (0,03%)

Butylhydroxytoluol (E321): 0,2 mg/g (0,02%)


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Gel

Durchsichtiges gelbes Gel


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Acnex wird zur topischen Behandlung von Acne vulgaris angewendet, wenn Komedonen, Papeln und Pusteln bei Patienten ab 12 Jahren vorhanden sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).


Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Substanzen und zur Aknebehandlung sind zu berücksichtigen.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung


Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Einmal täglich vor dem Zubettgehen wird das ganze Gesicht mit einer milden Seife gewaschen und abgetrocknet. Ein erbsengroßes Stück des Arzneimittels wird auf eine Fingerspitze gegeben, auf Kinn, Wangen, Nase und Stirn getupft und dann auf dem ganzen Gesicht vorsichtig eingerieben.


Die Behandlung mit Acnex sollte ohne sorgfältige Beurteilung die Dauer von 12 Wochen nicht überschreiten. Es ist zu beachten, dass eine therapeutische Besserung möglicherweise erst mehrere Wochen nach Beginn der Behandlung festzustellen ist.


Falls eine Dosis von Acnex ausgelassen wird, sollte der Patient bis zur nächsten Dosis zur gewohnten Zeit warten. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis anwenden, wenn die vorherige Anwendung vergessen wurde.


Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren

Acnex wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Acnex bei Kindern nicht belegt sind.


Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acnex bei Patienten über 65 Jahren ist nicht belegt.


Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion

Angesichts der niedrigen systemischen Exposition gegenüber Clindamycin und Tretinoin nach topischer Verabreichung von Acnex ist nicht zu erwarten, dass eine mäßige Nieren- oder Leberfunktionsstörung zu einer klinisch bedeutsamen systemischen Exposition führt. Die Serumkonzentrationen von Clindamycin und Tretinoin wurden bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankung nach topischer Verabreichung jedoch nicht untersucht. In schweren Fällen sollte individuell entschieden werden.


Art der Anwendung

Acnex ist ausschließlich zur äußeren (dermatologischen) Anwendung bestimmt. Die Anwendung von Acnex an Augen, Augenlidern, Lippen und Nasenlöchern ist zu vermeiden. Nach dem Auftragen sollte sich der Patient die Hände waschen.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Acnex darf nicht angewendet werden:



FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Acnex ist nicht zur oralen, ophthalmischen, intranasalen oder intravaginalen Anwendung bestimmt.


Acnex wird nicht zur Behandlung von milder Acne vulgaris empfohlen.


Acnex sollte nicht während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, verwendet werden, sowie nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, wenn keine kontrazeptiven Maßnahmen ergriffen wurden (siehe Abschnitt 4.6).


Der Kontakt mit Mund, Augen und Schleimhäuten und offener oder ekzematöser Haut ist zu vermeiden. Die Anwendung an empfindlichen Hautstellen sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen soll mit großen Mengen Wasser gespült werden.


Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger anderer topischer Clindamycin-Präparate wurde von Antibiotika-assoziierter Kolitis (auch als Clostridium difficile-assoziierte Kolitis oder CDAD bezeichnet) berichtet. Es ist unwahrscheinlich, dass dies bei Acnex auftritt, da die Plasmaspiegel bestimmt wurden und die perkutane Resorption von Clindamycin klinisch vernachlässigbar ist.


Bei länger anhaltender oder ausgeprägter Diarrhoe oder bei Bauchkrämpfen sollte die Behandlung mit Acnex sofort abgebrochen werden, da diese Symptome auf eine Antibiotika-assoziierte Kolitis hinweisen könnten. Es sollten geeignete diagnostische Verfahren wie die Bestimmung von Clostridium difficile und Toxin und, falls nötig, eine Koloskopie durchgeführt werden, sowie die Behandlungsmöglichkeiten einer Kolitis in Erwägung gezogen werden.

Die Anwendung von mehr als der empfohlenen Menge oder eine zu häufige Anwendung kann Rötung, Brennen und sonstige Beschwerden auslösen. Bei starker Reizung, insbesondere im Frühstadium der Behandlung, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen oder die Häufigkeit der Anwendung verringert werden.


Acnex sollte bei Patienten mit Atopie mit Vorsicht verordnet werden.


Acnex sollte nicht gleichzeitig mit anderen topischen Präparaten (einschließlich Kosmetika) angewendet werden, da es zu Unverträglichkeit und Wechselwirkungen mit Tretinoin kommen kann. Besondere Vorsicht gilt bei der Verwendung von keratolytischen Substanzen wie Schwefel, Salicylsäure, Benzoylperoxid oder Resorcin und chemischen Abrasiva. Falls der Patient mit solchen Präparaten behandelt wurde, muss die Peelingwirkung dieser Mittel erst abklingen, bevor eine Behandlung mit Acnex begonnen werden kann.


Einige medizinische Reinigungsmittel und Waschlösungen haben eine stark austrocknende Wirkung. Sie sollen nicht bei Patienten angewendet werden, die eine topische Behandlung mit Tretinoin erhalten. Vorsicht ist geboten bei der Verwendung von Seifen mit Peelingwirkung, Seifen und Kosmetika sowie bei Duftstoffen oder Zitrusextrakten.


Wegen der erhöhten Empfindlichkeit für UV-Strahlung kann es während der Behandlung mit Acnex Gel zu einer Photosensibilität kommen. Eine Exposition gegenüber Sonnenlicht sollte daher auf ein Minimum beschränkt und geeignete Sonnenschutzmittel mit einem LSF (Lichtschutzfaktor) von mindestens 30 verwendet werden, zusammen mit einem geeigneten schützenden Kleidungsstück (z.B. einem Hut). Höhensonnen oder Sonnenbänke sind während der Behandlung zu vermeiden, und bei Sonnenbrand soll dieses Präparat erst nach dem Abklingen angewendet werden.


Patienten mit beruflich bedingter starker Sonnenlichtexposition und Patienten mit Sonnenlichtempfindlichkeit sollten besonders vorsichtig sein. Bei Auftreten eines Sonnenbrandes ist die Behandlung mit Acnex solange zu unterbrechen, bis schwere Erytheme und das Abschälen der Haut abgeklungen sind.


Es wurde über gelegentliche gram-negative Follikulitis während der Behandlung mit topischen Clindamycin 1%-Präparaten berichtet. Wenn diese auftritt, sollte die Behandlung mit Acnex abgebrochen und eine alternative Behandlung begonnen werden.


Die Langzeitanwendung von Clindamycin kann zu einer Resistenz und/oder zum übermäßigen Wachstum von nicht-sensiblen Hautbakterien oder -pilzen führen; dies tritt jedoch nur selten auf.

Es kann zu einer Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika wie Lincomycin oder Erythromycin kommen (siehe Abschnitt 4.5).


Die gleichzeitige Anwendung von oralen und topischen Antibiotika sollte vermieden werden, insbesondere bei unterschiedlicher chemischer Struktur.


Die sonstigen Bestandteile Methyl-Parahydroxybenzoat (E218) und Propyl-Parahydroxybenzoat (E216) können allergische Reaktionen (möglicherweise Spätreaktionen) hervorrufen. Der sonstige Bestandteil Butylhydroxytoluol (E321) kann lokal beschränkte Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) oder Reizungen der Augen und Schleimhäute verursachen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Gleichzeitig angewendete topische Arzneimittel. medizinische Seifen und Hautreinigungsmittel, die eine starke austrocknende Wirkung haben sowie Präparate mit hoher Alkoholkonzentration und Adstringenzien sollten mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden sollte vermieden werden.


In vitro wurde ein Antagonismus zwischen Erythromycin und Clindamycin und ein Synergismus mit Metronidazol nachgewiesen; antagonistische wie synergistische Effekte wurden bei Aminoglykosiden und agonistische Wirkungen wurden bei neuromuskulären Blockern beschrieben.


Tretinoin verursacht eine erhöhte Permeabilität für andere topisch angewendete Arzneimittel.



FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Acnex sollte von Frauen im gebärfähigen Alter nur angewendet werden, wenn während der Behandlung sowie bis 1 Monat nach deren Ende eine effektive Schwangerschaftsverhütungsmethode verwendet wird.


Schwangerschaft


Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Acnex bei schwangeren Frauen vor. Acnex verursachte in einer topischen Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen keinerlei reprotoxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).


Clindamycin

Bei einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften mit Clindamycinexposition im ersten Trimester zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen von Clindamycin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen. Clindamycin wirkte in Reproduktionsstudien an Ratten und Mäusen bei Gabe von subkutanen und oralen Clindamycindosen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3).


Tretinoin

Tretinoin ist nach systemischer Verabreichung ein allgemein bekanntes humanes Teratogen; die verfügbaren Daten nach topischer Verabreichung bei Schwangeren sind jedoch begrenzt. Orale Tretinoindosen sind bei Tieren teratogen, und es gibt Belege für eine Embryotoxizität aus Studien, in denen Tretinoin dermal appliziert wurde (siehe Abschnitt 5.3). Acnex sollte in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, und bei Frauen, die schwanger werden können, nicht angewendet werden.


Stillzeit


Es ist nicht bekannt, ob Tretinoin und Clindamycin nach Anwendung von Acnex in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es wurde berichtet, dass orale und parenterale Verabreichung von Clindamycin zum Übertritt von Clindamycin in die Muttermilch führt. Es ist bekannt, dass oral verabreichte Retinoide und ihre Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Acnex sollte bei stillenden Frauen daher nicht angewendet werden.


Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität unter Acnex vor.


Clindamycin

Reproduktionsstudien an Ratten und Mäusen unter Verwendung von subkutanen und oralen Dosen von Clindamycin ergaben keine Hinweise für eine beeinträchtigte Fertilität.


Tretinoin

Systemisch verabreichtes Tretinoin beeinträchtigt die Fertilität erheblich. Zur Fertilität

nach topischer Anwendung am Menschen sind nur begrenzte Daten verfügbar.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung mit Acnex irgendwelche Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Innerhalb der Organklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgelistet (Anzahl der Patienten, bei denen ein Auftreten der Nebenwirkungen zu erwarten ist). Dabei werden die folgenden Kategorien verwendet:


Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 bis <1/10)

Gelegentlich(1/1.000 bis <1/100)

Selten (1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die Häufigkeitsangaben in klinischen Studien sind:


Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeit


Endokrine Erkrankungen:

Selten: Hypothyreose


Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen


Augenerkrankungen:

Selten: Augenreizung


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Gastroenteritis, Übelkeit


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Akne, trockene Haut, Erythem, Seborrhoe, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Pruritus, Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Exfoliation der Haut, Sonnenbrand

Selten: Dermatitis, Herpes simplex, makulöser Ausschlag, Hautblutungen, brennendes Gefühl auf der Haut, Hautdepigmentierung, Hautreizung.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle wie: Brennen, Dermatitis, Trockenheit und Erythem

Selten: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle wie: Reizung, Schwellung, Erosion, Verfärbung, Pruritus, Schuppung, Hitzegefühl, Schmerzen


Kinder und Jugendliche

Der Anteil von Kindern und Jugendlichen (12-17 Jahre) mit arzneimittelspezifischen Nebenwirkungen stimmte mit dem entsprechenden Anteil in der Gesamtpopulation überein. Die Inzidenz von trockener Haut bei Jugendlichen (12-17 Jahre) war geringfügig höher als in der Gesamtpopulation.


FO 4.9 Überdosierung


Acnex Gel ist ausschließlich zur topischen Anwendung bestimmt. Bei übermäßiger Verwendung von Acnex Gel kann es zu ausgeprägter Rötung, Abschälung oder sonstigen Beschwerden kommen. Falls es durch versehentliche oder übereifrige Anwendung zu einem übermäßigen Auftragen kommt, sollte das Gesicht mit einer milden Seife und lauwarmen Wasser vorsichtig abgewaschen werden. Acnex sollte vor der Wiederaufnahme der Behandlung mehrere Tage lang abgesetzt werden.


Im Fall einer Überdosierung kann topisch appliziertes Clindamycinphosphat aus Acnex in einer Menge resorbiert werden, die ausreichend ist, um systemische Wirkungen auszulösen. Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe können auftreten (siehe Abschnitt 4.4).


Im Fall eines versehentlichen Verschluckens soll die Behandlung symptomorientiert erfolgen. Es sind dieselben Nebenwirkungen zu erwarten wie unter Clindamycin (wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe) und Tretinoin (wie Teratogenese bei Frauen im gebärfähigen Alter). In solchen Fällen sollen Acnex Gel abgesetzt werden und bei Frauen im gebärfähigen Alter Schwangerschaftstests durchgeführt werden.


FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Aknemittel zur topischen Anwendung; Clindamycin, Kombinationen

ATC-Code: D10AF51


Acnex kombiniert zwei Wirkstoffe, die über unterschiedliche Wirkmechanismen verfügen (siehe unten).


Clindamycin:

Clindamycin ist ein halbsynthetisches Derivat der Muttersubstanz Lincomycin, das durch Streptomyces lincolnensis gebildet wird und überwiegend bakteriostatisch wirkt. Clindamycin bindet an die 50S ribosomalen Untereinheiten sensibler Bakterien und verhindert die Verlängerung der Peptidketten durch Störung des Peptidyltransfers, wodurch die bakterielle Proteinsynthese supprimiert wird. Clindamycinphosphat ist in-vitro inaktiv, durch schnelle in-vivo-Hydrolyse wird die Substanz jedoch in das antibakteriell wirksame Clindamycin umgewandelt.

Es wurde gezeigt, dass Clindamycin eine in-vitro-Aktivität gegen Propionibacterium acnes, besitzt, einem pathophysiologischen Faktor, der die Entwicklung der Acne vulgaris beeinflusst. Clindamycin besitzt außerdem eine entzündungshemmende Wirkung auf Akneläsionen.

Der Grenzwert für die Untersuchung der Clindamycin-Empfindlichkeit für P. acnes als einem Vertreter der Gram-positiven Anaerobier beträgt 4 mg/ml (vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST empfohlene Grenzwerte).


Tretinoin:

Topisches Tretinoin besitzt sowohl komedolytische als auch entzündungshemmende Eigenschaften. Tretinoin verringert die Kohäsivität der follikulären Epithelzellen, wodurch die Bildung von Mikrokomedonen vermindert wird. Zusätzlich stimuliert Tretinoin die mitotische Aktivität und den erhöhten Zellumsatz des Follikelepithels und führt so zur Austreibung der Komedonen. Die komedolytische Aktivität ist mit einer Normalisierung der Desquamation des Follikelepithels verbunden. Tretinoin entfaltet eine entzündungshemmende Wirkung über Toll-Like-Rezeptoren (TLRs).


Eine Kombinationstherapie mit dem in Acnex Gel enthaltenen Clindamycin und Tretinoin kombiniert nicht nur die Einzelwirkungen der beiden Wirkstoffe, sondern ergänzt sie auch. Es gibt auch Belege in der Literatur, die zeigen, dass Tretinoin bei gemeinsamer Anwendung die Penetration von Clindamycin erhöht. Somit zielt diese Kombinationstherapie auf mehrere pathogene Faktoren ab: gestörte follikuläre Keratinisierung, Proliferation von P. acnes, Entzündung und vermehrte Talgbildung.


Klinische Wirksamkeit von Acnex

Es wurden drei randomisierte, doppelblinde klinische Studien durchgeführt, in die insgesamt 4.550 Patienten mit Acne vulgaris mit sowohl entzündlichen als auch nicht-entzündlichen Läsionen eingeschlossen wurden. Von diesen wurden 1.853 Patienten mit Acnex Gel, 846 mit Tretinoin, 1.428 mit Clindamycinphosphat und 423 mit Acnex Gel-Vehikel behandelt.

Es wurden Patienten mit 20-50 entzündlichen Akneläsionen (Papeln und Pusteln) im Gesicht, 20-100 nicht-entzündlichen Akneläsionen (offene und geschlossene Komedonen) im Gesicht, zwei oder weniger Knötchen (definiert als entzündliche Läsion größer oder gleich einem Durchmesser von 5 mm) und ohne Zysten eingeschlossen. Die Läsionen wurden als Baseline und in den Wochen 2, 4, 8 und 12 gezählt.

Die primären Wirksamkeitsmaße der Studien 7001.G2HP-06-02 und 7001.G2HP-07-02 waren: (1) die mittlere prozentuale Änderung gegenüber Baseline in der Anzahl der entzündlichen Läsionen in Woche 12, (2) die mittlere prozentuale Änderung gegenüber Baseline in der Anzahl der nicht-entzündlichen Läsionen in Woche 12, (3) die mittlere prozentuale Änderung gegenüber Baseline in der Gesamtzahl der Läsionen in Woche 12 und (4) der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 12 frei oder nahezu frei von Läsionen waren, was anhand eines Evaluator’s Global Severity Score (EGSS) beurteilt wurde. Auf eine Überlegenheit gegenüber den Monotherapien wurde geschlossen, wenn zwei von drei Variablen der Läsionszahl und die dichotomisierten EGSS signifikant waren.

Die Behandlung wurde einmal täglich über 12 Wochen durchgeführt, in Woche 12 wurden die Patienten beurteilt und die Läsionen gezählt.

Die Studien 7001.G2HP-06-02 und 7001.G2HP-07-02 verglichen Acnex mit beiden Monotherapien (Clindamycinphosphat 1,2% Gel und Tretinoin 0,025% Gel) und Vehikel unter Verwendung eines doppelblinden Behandlungsschemas. Die dritte klinische Studie (MP1501-02) diente dem Vergleich von Acnex mit Clindamycin alleine.


Aufgrund der schiefen Verteilung wird die prozentuale Änderung der Läsionszahl in den folgenden Tabellen als mediane prozentuale Änderung aufgeführt.


Mediane prozentuale Änderung (Verringerung) der Anzahl der Läsionen in Woche 12

Läsionstyp

Behandlung

Studie

Metaanalyse

G2HP_06_02

(n=1.252)

G2HP_07_02

(n=1.288)

MP1501_02

(n=2.010)

Alle Studien1 (n=4.550)

Entzündlich

Acnex

52,6

61,3

70,0

65,2

Clindamycin

46,4*

52,1*

64,5*

60,0*

Tretinoin

42,9*

50,0*

k.A.

46,4*

Vehikel

25,0*

38,9*

k.A.

32,3*

Nicht-entzündlich

Acnex

43,8

42,3

57,6

51,6

Clindamycin

27,5*

32,2

48,2*

43,5*

Tretinoin

36,2*

40,0

k.A.

37,3*

Vehikel

23,0*

24,2*

k.A.

23,9*

Gesamt

Acnex

46,3

48,4

62,0

54,5

Clindamycin

33,9*

40,9*

53,1*

48,1*

Tretinoin

39,6*

39,7*

k.A.

39,6*

Vehikel

22,2*

25,0*

k.A.

22,8*

p-Werte aus ANOVA mit ranggeordneten Variablen

1 für einen paarweisen Vergleich vs. Tretinoin und Vehikel wurden Daten aus den Studien 7001-G2HP-06-02 und 7001-G2HP-07-02 berücksichtigt.

* p £ 0,05

Globaler Schweregrad in Woche 12 – dargestellt als dichotomisierte Werte

Acnex

Clindamycin

Tretinoin

Vehikel

ITT - rein oder fast rein*



Erfolg

85 (20%)

32 (15%)

62 (15%)

18 ( 9% )

Versagen

335 (80%)

176 (85%)

355 (85%)

189 (91%)

Gesamt

420

208

417

207

p-Wert

0,147

0,037

<0,001

ITT - rein oder fast rein**



Erfolg

95 (22%)

38 (17%)

60 (14%)

16 ( 7% )

Versagen

330 (78%)

180 (83%)

369 (86%)

200 (93%)

Gesamt

425

218

429

216

p-Wert

0,122

0,001

<0,001





ITT- rein, fast rein oder Verbesserung um mindestens 2 Grad***



Erfolg

381 (38%)

318 (32%)

Versagen

627 (62%)

684 (68%)

Gesamt

1008

1002

p-Wert

0,002

1fehlende Werte wurden als Therapieversager gerechnet

* Studie 7001-G2HP-06-02

** Studie 7001-G2HP-07-02

*** Studie MP-1501-02


Kinder und Jugendliche

Die prozentuale Änderung der Anzahl der Läsionen in Woche 12 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren in den einzelnen Studien und in der Metaanalyse dieser Studien ist nachfolgend aufgeführt.


Mediane prozentuale Änderung (Abnahme) der Anzahl der Läsionen in Woche 12:
Jugendliche

Läsionstyp

Behandlung

Studie

Metaanalyse

G2HP_06_02

(n = 800)

G2HP_07_02

(n = 795)

MP1501_02

(n = 1.320)

Alle Studien1

(n = 2.915)

Entzündlich

Acnex

50,0

56,2

66,7

62,5

Clindamycin

40,4

46,7

64,0*

58,3*

Tretinoin

38,5*

47,3*

k.A.

40,7*

Vehikel

16,7*

25,4*

k.A.

21,4*

Nicht-entzündlich

Acnex

43,4

40,2

55,6

50,0

Clindamycin

23,4*

26,5*

48,7*

42,2*

Tretinoin

30,2*

36,9

k.A.

32,8*

Vehikel

13,5*

13,7*

k.A.

13,5*

Gesamt

Acnex

42,0

44,8

59,4

52,5

Clindamycin

31,3*

34,2*

53,0*

46,4*

Tretinoin

31,9*

38,1*

k.A.

35,6*

Vehikel

14,6*

14,6*

k.A.

14,6*

p-Werte aus ANOVA mit ranggeordneten Variablen

1 für einen paarweisen Vergleich vs. Tretinoin und Vehikel wurden Daten aus den Studien 7001-G2HP-06-02 und 7001-G2HP-07-02 berücksichtigt.

* p £ 0,05

Obwohl die Studien nicht genügend Power für die Subgruppen besaßen und die Ergebnisse nicht so einheitlich sind wie für die Veränderungen der Läsionenzahl, erbringen sie ebenfalls den Nachweis für die Überlegenheit des Kombinationspräparats.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


In einer offenen Studie mit Mehrfachdosierung, in der 12 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Akne behandelt wurden, war die perkutane Resorption von Tretinoin nach 14 aufeinander folgenden täglichen Applikationen von ca. 4 g Acnex minimal. Die Plasmakonzentrationen von Tretinoin lagen bei 50 bis 92% der Patienten zu jedem beliebigen Zeitpunkt nach der Verabreichung unter der unteren Quantifizierungsgrenze (lower limit of quantitation, LLOQ; 1 ng/ml) und bei den übrigen Patienten mit Werten zwischen 1,0 und 1,6 ng/ml in der Nähe der LLOQ. Die Plasmakonzentrationen der Hauptmetaboliten von Tretionin, 13-cis-Retinsäure und 4-oxo-13-cis-Retinsäure, betrugen 1,0 bis 1,4 ng/ml bzw. 1,6 bis 6,5 ng/ml. Die Plasmakonzentrationen von Clindamycin lagen im Allgemeinen nicht über 3,5 ng/ml, mit Ausnahme eines Patienten, dessen Plasmakonzentration 13,1 ng/ml erreichte.


Tretinoin

Tretinoin kommt im Körper als Metabolit von Retinol vor und zeigt zu einen gewissen Grad wachstumsfördernde Vitamin A-Wirkung. Repräsentative, gut kontrollierte klinische Studien ergaben, dass topisch verabreichtes Tretinoin den Plasma-Spiegel von All-trans-Retinsäure (Tretinoin) nicht erhöht. Nach einmaliger topischer Applikation von radioaktiv markiertem Tretinoin war die Blutkonzentration von Retinsäure in einem Zeitraum von 2-48 Stunden unverändert. Weder die Einzelgabe noch die Langzeitbehandlung mit topischen Tretinoin-Formulierungen verändern die systemischen Retinoidspiegel, die im Bereich der natürlichen endogenen Spiegel des Körpers bleiben.


Clindamycin

Clindamycinphosphat wird in der Haut durch Phosphatasen in die stärker wirksame Form von Clindamycin umgewandelt. Die Umwandlung zu Clindamycin ist daher ein entscheidender Faktor für die antimikrobielle Wirkung in den Hautschichten nach topischer Anwendung von Clindamycinphosphat.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die folgenden präklinischen Studien mit Acnex, Clindamycin und Tretinoin untermauern die Sicherheit von Acnex.


Acnex

Eine 13-wöchige dermale Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung bei Minischweinen zeigte abgesehen von einer leichten lokalen Reizung (Erythem) keine toxischen Wirkungen. In zwei lokalen Verträglichkeitsstudien an Kaninchen erwies sich Acnex Gel als nicht primär haut- oder augenreizend, und es zeigte sich keine kontaktsensibilisierende Wirkung bei Meerschweinchen.


In einer dermalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Kaninchen wurde keine Reproduktionstoxizität festgestellt.


Clindamycin

Systemisch verabreichtes Clindamycin beeinträchtigt nicht die Fertilität, die Paarungsfähigkeit, die embryonale Entwicklung oder die postnatale Entwicklung. In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten kein mutagenes Potenzial von Clindamycin. Clindamycin war bei Mäusen in einer 2-jährigen Hautstudie mit 1,2%igem Clindamycinphosphat und in einer 2-jährigen oralen Studie an Ratten nicht karzinogen.


Tretinoin

In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten kein mutagenes Potenzial von Tretinoin. Tretinoin war bei Mäusen in einer 2-jährigen Hautstudie mit 0,1%igem Tretinoin (in höherer Stärke als Acnex) nicht karzinogen. Das systemische karzinogene Potenzial wurde nicht untersucht. Orales Tretinoin war teratogen bei Ratten, Mäusen, Hamstern, Kaninchen, Affen und Menschen. Es beeinträchtigt die Fertilität und die peri-/postnatalen Entwicklung erheblich. Bei Tieren war dermal appliziertes Tretinoin nicht teratogen in Tagesdosen, die mehrfach höher waren als die für den Menschen empfohlene Tagesdosis bezogen auf die Körperoberfläche.


FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


gereinigtes Wasser

Glycerol

Carbomer 981

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E216)

Polysorbat 80

Natriumedetat (Ph.Eur.),

Citronensäure

Butylhydroxytoluol (E321)

Trometamol

FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 3 Monate


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.


Tube gut verschlossen halten.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Die Packungsgrößen sind 30 g und 60 g.


Beide Packungen enthalten eine Aluminiumtube mit Epoxyphenol-Innenlack und einer Verschlusskappe aus Polyethylen.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstrasse 1

61352 Bad Homburg

Telefon (06172) 888-01

Telefax (06172) 888-27 40

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


85210.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


[siehe Unterschrift]


F10 10. STAND DER INFORMATION


…


F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig




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