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Acnu 50 Mg

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Fachinformation

ACNU 50 mg

Stand: Juni 2008

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ACNU^®50 mg

Wirkstoff: Nimustinhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien (Nitrosoharnstoff)

1 Durchstechflasche mit 200 mg Trockensubstanz enthält: Nimustinhydrochlorid 50 mg.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Maligne Gliome

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

ACNU 50 mg soll nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Soweit nicht anders verordnet, ist eine Einzeldosis von 2 – 3 mg/kg Körpergewicht anzu-streben. Bei Berechnung der Dosis nach der Körperoberfläche empfiehlt sich 90 – 100 mg/m²Körperoberfläche als Einzeldosis (Stoßtherapie) langsam intravenös pro Therapie-zyklus. Das therapiefreie Intervall hängt unter anderem vom Blutbild und der Erholung von eventuellen Nebenwirkungen (s. blutbildendes System) ab; es beträgt in der Regel mindestens 6 Wochen.

Eine Dosisanpassung an die hämatologischen Werte hat individuell zu erfolgen, insbeson-dere sind Patienten, deren Knochenmarkreserven nach vorausgegangener intensiver Strah-len und/oder Chemotherapie bereits vermindert sind, besonders gefährdet, eine Knochen-markdepression zu entwickeln. Hierbei wird ACNU 50 mg unter Berücksichtigung der emp-fohlenen Anfangsdosis und des peripheren Blutbildes nach folgendem Schema verabreicht:

Dosis	Leukozyten	Thrombozyten
100% (90-100 mg/m²)	2000	60 000
75 %	1500 – 1999	40 000 – 59 999
50 %	1000 – 1499	20 000 – 39 999

Da ACNU 50 mg eine verzögerte und bei wiederholter Verabreichung möglicherweise additive Wirkung auf das Knochenmark zeigt, ist das Blutbild vor und nach jeder ACNU 50 mg-Verabreichung 6 – 8 Wochen lang wöchentlich zu kontrollieren.

Die Leber- und Nierenfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig überprüft werden. Bei eventueller Polychemotherapie mit ACNU 50 mg ist zu berücksichtigen, dass die Maxima der Blutzelldepressionen bei verschiedenen Zytostatika zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten können und somit eine Prolongation der Phase der Zytopenie eintreten kann.

Art und Dauer der Anwendung

Eine Durchstechflasche mit 50 mg Nimustinhydrochlorid wird zunächst in 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst.

1 ml dieser Injektionslösung enthält somit 5 mg Nimustinhydrochlorid.

Diese Lösung ist zur intravenösen Injektion bestimmt. Unter besonderen Voraussetzungen ist die Lösung auch zur intraarteriellen Injektion geeignet.

Die Lösung ist sofort nach der Herstellung anzuwenden.

4.3 Gegenanzeigen

bekannte Überempfindlichkeit gegen Nimustinhydrochlorid und andere Nitrosoharnstoff-derivate sowie Natriumchlorid
reduzierte Knochenmarkreserve, d. h. Leukopenie (Leukozyten unter 2000/mm³) und/oder Thrombopenie (Thrombozyten unter 100 000/mm³)
transfusionsbedürftige Anämie (Hämoglobin unter 8 g/100 ml) als Folge der gestörten Erythropoese.
Vorsicht ist geboten bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Schwangerschaft und Stillzeit s. 4.6

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es handelt sich bei Nimustinhydrochlorid, dem Wirkstoff von ACNU 50 mg, um eine muta-gene und potentiell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicher-heitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhand-schuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen

Bei der Behandlung mit ACNU 50 mg kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlich-keitsreaktionen kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen. Dies gilt in besonderem Maße für das Zusammenwirken mit Alkohol. Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

ACNU 50 mg enthält 150 mg Natriumchlorid. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln (Mittel, die die Blutzell-bildung im Knochenmark unterdrücken) – wie z.B. Vincristin, Methotrexat, Cyclophos-phamid, Procarbazin, Chlormethin (Stickstofflost), Fluorouracil, Vinblastin, Actinomycin (Dactinomycin), Bleomycin, Doxorubicin (Adriamycin) – muss mit verstärkten Neben-wirkungen, wie z.B. Abfall der Zahl der Blutplättchen oder der weißen Blutzellen (Throm-bopenie und Leukopenie) gerechnet werden.

Die myelosuppressive Wirkung von Nimustinhydrochlorid kann durch Cimetidin (Mittel gegen übermäßige Magensäureproduktion) verstärkt werden.

Kreuzresistenz mit anderen alkylierenden Substanzen, wie z.B. Chlormetin und Cyclo-phosphamid (Zytostatika), ist möglich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

ACNU 50 mg darf während der Schwangerschaft und bei Verdacht auf Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit ACNU 50 mg nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ACNU 50 mg enthält 150 mg Natriumchlorid. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten	häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten	Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Dosisabhängig treten Übelkeit und Erbrechen sehr häufig innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung auf und halten gewöhnlich 4-6 Stunden an. Durch vorherige Verabreichung von Mitteln gegen Brechreiz (Antiemetika) und Beruhigungsmittel (Sedativa) lässt sich diese Nebenwirkung wirksam vermindern, manchmal sogar verhüten.

Blutungen im Magen-Darm-Trakt wurden gelegentlich beobachtet.

Sehr selten können Mucositis (Entzündung der Schleimhaut) und Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) auftreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine sehr häufige und schwere, die Arzneimitteldosis begrenzende Nebenwirkung ist die rückbildungsfähige (reversible), verzögert einsetzende Unterdrückung der Blutzellbildung im Knochenmark (Myelosuppression), die gewöhnlich nach 4-6 Wochen auftritt und deren Schweregrad dosisabhängig ist.

Die myelosuppressive Wirkung von Nimustinhydrochlorid verstärkt sich bei wiederholter Anwendung (kumulativ) und äußert sich durch eine verstärkte oder länger anhaltende Unterdrückung der Knochenmarkfunktion nach wiederholter Verabreichung.

Der Tiefstwert der Zahl der Blutplättchen (Thrombozyten) wird 4-5 Wochen, der der weißen Blutzellen (Leukozyten) 5-6 Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet. Der Abfall der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) ist im Allgemeinen ausgeprägter als der Abfall der Zahl der weißen Blutzellen (Leukozytopenie), jedoch können beide Nebenwirkungen Dosis-begrenzend sein. Ein Abfall der roten Blutzellen (Anämie) wird ebenfalls beobachtet, ist jedoch meistens weniger ausgeprägt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenveränderungen mit Abnahme der Nierengröße, fortschreitender Azotämie (Anhäufung bestimmter Stoffwechselprodukte im Blut) und Nierenversagen werden sehr selten nach hohen kumulativen Dosen und nach Langzeitbehandlung mit Nimustinhydrochlorid und verwandten Nitrosoharnstoffen beobachtet. Nierenschädigungen werden auch gelegentlich nach niedrigeren Gesamtdosen beobachtet

Leber- und Gallenerkrankungen

Nach Verabreichung hoher Dosen werden gelegentlich meist rückbildungsfähige (reversible) Leberschädigungen mit Erhöhung der Serum-Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Serum-Bilirubins beobachtet. Sehr selten kann ein Absterben von Lebergewebe (Lebernekrosen) nach der Verabreichung von höheren als in der Dosierungsanleitung emp-fohlenen Dosen auftreten.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Sehr selten werden Blutdruckabfall (Hypotonie), beschleunigter Herzschlag (Tachykardie) beobachtet.

Augenerkrankungen

Eine Entzündung des Sehnerven und der benachbarten Netzhaut im Auge (Neuroretinitis) nach Nimustinhydrochlorid-Gabe wird gelegentlich beschrieben. Sehr selten können bei schneller intravenöser Infusion Bindehautblutungen innerhalb von 2 Stunden auftreten, die bis zu 4 Stunden anhalten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten wird über durch Nimustinhydrochlorid verursachte Lungenschädigungen (pulmonale Toxizität) berichtet, die sowohl unmittelbar nach der Behandlung als auch mit einer erheblichen zeitlichen Verzögerung (Jahre) auftreten können. Diese äußern sich durch Veränderungen im Lungengewebe (pulmonale Infiltrate), Lungenentzündung (interstitielle Pneumonie) und/oder eine krankhafte Bildung von Bindegewebe (Lungenfibrose) mit zum Teil tödlichem Ausgang.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten ist mit immunsuppressiven Reaktionen unter Behandlung mit ACNU 50 mg, besonders bei Kombinationen mit anderen Zytostatika, zu rechnen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten können chronische Nebenwirkungen von Nimustinhydrochlorid in einer häufig dauerhaften Unterdrückung der Samenzellreifung beim Mann (irreversible Azoospermie) bzw. Unterdrückung des Eisprunges bei der Frau (Anovulation) bestehen.

Sehr selten kann die Behandlung von männlichen Kindern und Jugendlichen im Erwachsenenalter zu Störungen der Fortpflanzungsfähigkeit (Fertilität) führen.

Sehr selten wird eine Brustdrüsenvergrößerung bei Männern (Gynäkomastie) beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig kann Haarausfall, sehr selten können allergische Reaktionen (Überempfindlichkeits-reaktionen), Dermatitis (Entzündung der Haut) und Hautrötungen auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichunsgsort

Sehr selten können Intimareizungen (Reizungen der Gefäßinnenhaut), Brustschmerzen und Kopfschmerzen auftreten.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nitrosoharnstoffe wie Nimustinhydrochlorid können Krebs auslösend (kanzerogen) wirken. Sehr selten werden nach einer Behandlung mit Nitrosoharnstoffen über einen längeren Zeitraum beim Menschen Blutkrebs (akute Leukämie) und Fehler bei der Blutzellbildung im Knochenmark (Knochenmarkdysplasie) beobachtet.

Brennen an der Einstichstelle tritt häufiger auf, eine Venenentzündung (Thrombophlebitis) wird nur selten beobachtet.

Bei intraarterieller Anwendung wurden neurologische Komplikationen beobachtet.

4.9 Überdosierung

Ein spezifisches Gegenmittel ist für ACNU 50 mg nicht bekannt. Bei einer Überdosierung muss mit einem dosisabhängigen Auftreten der genannten Nebenwirkungen gerechnet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ACNU 50 mg greift über Alkylierungs und Carbamoylierungsreaktionen hemmend in den DNS-Syntheseprozeß ein, wobei nach Ansicht einer Arbeitsgruppe speziell die Zentral-strukturen der Nukleosomen (,,Core particles‘‘) alkyliert werden. Als Folge einer ACNU 50 mg-Inkubation wurde bei Gliomzellen und Melanomzellen eine Zellakkumulation in der S- und G₂- + M-Phase beobachtet. Hela-Zellen wurden durch ACNU 50 mg - besonders in der G₁- und G₂- + M-Phase abgetötet, während sich S-Phasezellen als resistent erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Experimentelle Daten zeigen eine rasche Verteilung von ACNU 50 mg im Körper. Autoradio-graphisch konnte eine Anreicherung im Tumorgewebe, Leber, Thymus, Haut und Niere nachgewiesen werden. Der metabolische Abbau von ACNU 50 mg erfolgt relativ rasch. Beim Menschen beträgt die Plasmahalbwertzeit 0,6 Stunden, die Halbwertzeit im Urin

0,75 Stunden. Hauptmetabolit ist DMPP, aus dem hydroxylierte Verbindungen freigesetzt werden, aus denen aktive alkylierende Kationen entstehen. Es wird angenommen, dass diese für die antineoplastischen und toxischen Eigenschaften verantwortlich sind.

Die Ausscheidung von ACNU 50 mg in der Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Behandlung mit ACNU 50 mg darf nicht gestillt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Der LD₅₀-Wert für ACNU 50 mg, i.p. appliziert, liegt bei der Maus bei 54 mg/kg KG und bei der Ratte bei 57 mg/kg KG. Der LD₅₀-Wert bei der Nacktmaus beträgt 20 mg/kg KG (i.p.)

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

ACNU 50 mg soll nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr angewendet werden.

Die gebrauchsfertige Injektionslösung darf nicht aufbewahrt, sondern muss sofort nach der Herstellung angewendet werden.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

ACNU 50 mg nicht über 25 °C aufbewahren.

In der Bundesrepublik Deutschland handelt es sich bei zytostatischen Mitteln aus der ärztlichen Versorgung und Forschung um besonders überwachungsbedürftigen Abfall (Abfallschlüssel-Nr.18 01 05 D1 ”zytostatische Mittel”), bei dessen Entsorgung die Richtlinien für den sicheren Umgang und die sichere Handhabung von Zytostatika zu beachten sind.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 200 mg Trockensubstanz

Klinikpackung mit 10 Durchstechflaschen (Bündelpackung)

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

D-33790 Halle/Westfalen

Korrespondenzadresse.

Baxter Deutschland GmbH

Im Breitspiel 13

69126 Heidelberg

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr.: 3250.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. November 1983 / 10. Juni 2005

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2008

11. SONSTIGE HINWEISE

Empfängnisverhütende Maßnahmen

ACNU 50 mg kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit ACNU 50 mg behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach kein Kind zu zeugen.

12. VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig