Stand:05.10.2004

Nr.: amantadin_div_spcde_2004-10-05_011

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Adekin 100 mg

Wirkstoff: Amantadinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 100 mg Amantadinhydrochlorid.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Parkinson-Syndrome:
Zur Behandlung von Symptomen der Parkinsonschen Krankheit, wie z. B. Rigor, Tremor und Hypo- bzw. Akinese

- durch Neuroleptika und ähnlich wirkende Arzneimittel bedingte extrapyramidale Symptome wie Frühdyskinesie, Akathisie, Parkinsonoid.

Chemoprophylaxevon Influenza Infektionen bei ungeimpften Personen oder bei geimpften Personen im Rahmen von Epidemien mit einem von Impfstämmen nicht erfassten Influenza-A Subtyp, wenn und solange Infektionsgefahr besteht.

Chemotherapieder Influenza-A Infektion

Beginn der Therapie so rasch wie möglich, spätestens 48 Stunden nach Ausbruch der Erkrankung. Die Behandlung sollte 1 bis 2 Tage über das Abklingen der Symptome hinaus fortgeführt werden.

Hinweis:

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Voraussetzung der Anwendung von Adekin 100 mg in der Prophylaxe und Therapie der Virusgrippe A ist eine ärztliche Kontrolle der Therapie sowohl von Einzelpersonen als auch von Kollektiven während des gesamten Behandlungszeitraumes.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Vor Therapiebeginn und am Ende der 1. Und 3. Woche ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden. Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Werten über 420 ms, oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter Adekin 100 mg oder mit QTc-Zeiten > 480 ms unter Adekin 100 mg sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschließen. Damit kann bei gleichzeitiger Beachtung der im Abschnitt 4.3 genannten Gegenanzeigen die sehr seltene, aber bedrohliche Nebenwirkung Torsade-de-pointes-Kammertachykardie verhindert werden.

PARKINSON-SYNDROME

Bei Parkinson-Syndromen und medikamentös bedingten Bewegungsstörungen erfolgt die Therapie in der Regel einschleichend; die jeweilige Dosis richtet sich nach dem therapeutischen Effekt.

Zur Einstellung des Patienten ist in den ersten 4 - 7 Tagen 1mal täglich 1 Filmablette Adekin 100 mg (entsprechend 100 mg Amantadinhydrochlorid pro Tag) zu verabreichen, und dann wöchentlich um die gleiche Dosis zu steigern, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Als wirksame Dosen sind

2mal täglich 1 - 2 Filmtabletten Adekin 100 mg (entsprechend 200 - 400 mg Amantadinhydrochlorid/Tag)

anzusehen.

Bei älteren Patienten, insbesondere bei solchen mit Erregungs- und Verwirrtheitszuständen sowie mit deliranten Syndromen, sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden.

Bei einer Kombinationsbehandlungmit anderen Antiparkinsonmitteln ist die Dosierung individuell anzupassen.

Falls bereits mit einer Amantadin-Infusionslösung vorbehandelt wurde, kann die Anfangsdosis höher gewählt werden.

Bei akuter Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik im Sinne einer akinetischen Krise wird eine Amantadin­Infusionsbehandlung angewendet.

CHEMOPROPHYLAXE UND -THERAPIE VON INFLUENZA-A INFEKTIONEN:

Adekin 100 mg sollte möglichst vor Exposition oder sobald wie möglich nach dem ersten Kontakt, spätestens jedoch 48 Stunden nach Ausbruch der Erkrankung, verabreicht und danach für 10 Tage weitergegeben werden.

Bei wiederholter Exposition kann unter strenger Nutzen/Risiko-Abwägung eine vorbeugende Verabreichung über 3 Monate empfohlen werden.

Im Allgemeinen erhalten

- Kinder ab 5 Jahren:
1mal täglich 1 Filmtablette Adekin 100 mg (entsprechend 100 mg Amantadinhydrochlorid pro Tag)

- Kinder ab 10 Jahren oder ab 45 kg Körpergewicht:
2mal täglich 1 Filmtablette Adekin 100 mg (entsprechend 200 mg Amantadinhydrochlorid pro Tag)

- Erwachsene bis 64 Jahren:
2mal täglich 1 Filmtablette oder 1mal 2 Filmtabletten Adekin 100 mg(entsprechend 200 mg Amantadinhydrochlorid/ pro Tag).

- Erwachsene ab 65 Jahren:
sollten vorbeugend und zur Behandlung 1mal täglich 1 Filmtablette Adekin 100 mg (entsprechend 100 mg Amantadinhydrochlorid/pro Tag) erhalten, da bei mindestens 50 % dieser Personen mit einer eingeschränkten Nierenleistung zu rechnen ist (siehe Tabelle unten).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Grundsätzlich ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Höhe der Dosis an das Ausmaß der verringerten Nierenclearance (gemessen an der glomerulären Filtrationsrate = GFR) wie folgt anzupassen:

GFR (ml/min)	Dosierung (Amantadinhydrochlorid)	Dosierungsintervall
80 - 60	100 mg	alle 12 Stunden
60 - 50	200 mg und*) 100 mg	jeden 2. Tag *) abwechselnd
50 - 30	100 mg	1mal täglich
30 - 20	200 mg	2mal wöchentlich
20 - 10	100 mg	3mal wöchentlich
< 10 und Hämodialyse	200 mg und 100 mg	wöchentlich oder jede 2. Woche

________________

*) zu erreichen durch abwechselnde Gaben von jeweils 1mal 1 Filmtablette zu 100 mg und 1mal 2 Filmtabletten zu 100 mg Amantadinhydrochlorid

Um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) abschätzen zu können, darf folgende Näherung angewendet werden:

Cl_Kr = (140 - Alter) x Gewicht
72 x Kreatinin

wobei Cl_Kr = Kreatininclearance in ml/min

und Kreatinin = Serumkreatinin in mg/100 ml ist.

Der so berechnete Wert der Kreatininclearance gilt für Männer, er beträgt für Frauen ca. 85 % und darf der Inulinclearance zur Ermittlung der GFR (beim Erwachsenen 120 ml/min) gleichgesetzt werden.

Amantadin ist nur bedingt dialysierfähig (ca. 5 %).

Art und Dauer der Anwendung:

Die Filmtabletten werden mit etwas Flüssigkeit, vorzugsweise morgens und nachmittags eingenommen.

Die letzte Dosis am Tag soll nicht nach 16 Uhr ein­genommen werden.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art und Schwere des Krankheitsbildes und wird vom behandelnden Arzt entschieden. Der Patient darf das Arzneimittel nicht eigenmächtig absetzen.

Ein plötzliches Absetzen der Einnahme von Adekin 100 mg ist zu vermeiden, da es sonst bei Parkinsonpatienten zu starker Verschlechterung der extrapyramidalen Symptomatik bis hin zur akinetischen Krise kommen kann, und Absetzerscheinungen bis hin zu einem Delir auftreten können.

Die Anwendungsdauer bei der Chemoprophylaxe- und therapie der Virusgrippe Typ A ist begrenzt, siehe Ausführungen unter Dosierung.

4.3 Gegenanzeigen

Adekin 100 mg darf nicht angewendet werden von Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegenüber Amantadin-Verbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- schwerer nicht kompensierter Herzinsuffizienz (Stadium NYHA IV)

- Kardiomyopathien und Myocarditiden

- AV-Block Grad II und III

- bekannter Bradykardie unter 55 Schläge/min

- bekanntem langem QT-Intervall (QTc nach Bazett
> 420 ms) oder erkennbaren U-Wellen oder angeborenem QT-Syndrom in der Familienanamnese

- einer Vorgeschichte von schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes

- gleichzeitiger Therapie mit Budipin oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

- Verminderung von Kalium und Magnesium im Blut

Adekin 100 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

- Prostatahypertrophie

- Engwinkelglaukom

- Niereninsuffizienz (verschiedener Schweregrade; durch eine Verschlechterung der Filtrationsleistung der Nieren besteht die Gefahr der Kumulation, vgl. Dosierung und Sonstige Hinweise)

- Erregungs- und Verwirrtheitszuständen

- deliranten Syndromen sowie exogenen Psychosen in der Anamnese

- sowie bei Patienten, die mit Memantin behandelt werden (siehe Wechselwirkungen)

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder:

Ausreichende Erfahrungen mit Kindern liegen nicht vor.

Die Anwendung von Adekin 100 mg ist bei Kindern ab 5 Jahren nur zur Prophylaxe und Behandlung der Virusgrippe Typ A vorgesehen.

Vor Therapiebeginn und am Ende der 1. Und 3. Woche ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden. Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter Adekin 100 mg oder mit QTc-Zeiten > 480 ms unter Adekin 100 mg sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschließen.

Bei Risikogruppen für Elektrolytstörungen, z. B. Patienten mit Diuretikamedikation, häufigem Erbrechen und/oder Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ein entsprechender Elektrolyt-Ausgleich durchzuführen, insbesondere für Kalium und Magnesium.

Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist Adekin 100 mg abzusetzen und der Patient - innerhalb von 24 Stunden - auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann Adekin 100 mg unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen und Wechselwirkungen wieder eingesetzt werden.

Bei Herzschrittmacherpatienten ist die exakte Bestimmung der QT-Zeiten nicht möglich. Daher muss die Entscheidung über Therapie mit Adekin 100 mg in Abstimmung mit dem behandelnden Kardiologen individuell erfolgen.

Die zusätzliche Gabe von Amantadin zur Prophylaxe und Behandlung der Virusgrippe vom Typ A ist wegen der Gefahr der Überdosierung zu vermeiden.

Sonstige Hinweise

Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch:

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika und Adekin 100 mg behandelt werden, besteht die Gefahr des Auftretens eines lebensbedrohlichen malignen neuroleptischen Syndroms, wenn Adekin 100 mg plötzlich abgesetzt wird.

Bei gestörter Nierenfunktion kann es zur Intoxikation kommen.

Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom sowie zerebralen Anfallsleiden in der Anamnese erfordert die Anwendung von Adekin 100 mg besondere Vorsicht, da sich einzelne Krankheitssymptome verschlechtern und Krampfanfälle auftreten können (vgl. Nebenwirkungen und Dosierung beachten).

Patienten mit bekannten Herz-Kreislauferkrankungen müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Adekin 100 mg unter regelmäßiger ärztlicher Kontrolle stehen.

Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist Amantadin abzusetzen, und der Patient - innerhalb von 24 Stunden - auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann Amantadin unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen und Wechselwirkungen wieder eingesetzt werden (s. Abschnitt "Nebenwirkungen").

Oft werden bei Parkinson-Patienten Krankheitszeichen wie niedriger Blutdruck, Speichelfluss, Schweißausbrüche, erhöhte Körpertemperatur, Hitzestauungen, Wasseransammlungen und depressive Verstimmung beobachtet. Sie sind unter Beachtung der Neben- und Wechselwirkungen von Adekin 100 mg zu behandeln.

Die Patienten sollen aufgefordert werden, bei Beschwerden beim Wasserlassen den behandelnden Arzt aufsuchen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin mit anderen Arznei­mitteln, für die eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist, ist kontraindiziert. Beispiele sind:

- bestimmte Antiarrhythmika der Klasse IA (wie z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid) und der Klasse III (wie Amiodaron, Sotalol)

- bestimmte Antipsychotika (wie z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Pimozid)

- bestimmte tri- und tetracyclische Antidepressiva (wie z. B. Amitriptylin)

- bestimmte Antihistaminika (wie z. B. Astemizol, Terfenadin)

- bestimmte Makrolidantibiotika (wie z. B. Erythromycin, Clarithromycin)

- bestimmte Gyrasehemmer (wie z. B. Sparfloxacin)

- Azol-Antimykotika sowie weitere Arzneimittel wie Budipin, Halofantrin, Cotrimoxazol, Pentamidin, Cisaprid oder Bepridil.

Diese Aufzählung kann nicht vollständig sein. Vor der gleichzeitigen Anwendung von Amantadin mit einem anderen Arzneimittel ist dessen Fachinformation dahingehend zu prüfen, ob eine Interaktion durch QT-Verlängerung zwischen diesem Mittel und Amantadin möglich ist.

Es ist möglich, Adekin 100 mg mit anderen Antiparkinsonmitteln zu kombinieren. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen (wie z. B. psychotischen Reaktionen) kann eine Dosisreduktion der anderen Arzneimittel bzw. der Kombination notwendig werden.

Es liegen keine gezielten Untersuchungen über Wechselwirkungen nach Verabreichung von Adekin 100 mg mit anderen Antiparkinsonmitteln (z. B. mit Levodopa, Bromocriptin, Memantin, Trihexyphenidyl etc.) vor (Nebenwirkungen beachten).

Bei gleichzeitiger Therapie mit Adekin 100 mg und den im folgenden aufgeführten Arzneimittelgruppen bzw. Wirkstoffen kann es zu den im folgenden beschriebenen Wechselwirkungen kommen:

Anticholinergika:

Verstärkung von Nebenwirkungen der Anticholinergika (Verwirrtheitszustände und Halluzinationen) bei Kombination mit z. B. Trihexyphenidyl, Benzatropin, Scopolamin, Biperiden, Orphenadrin etc.

indirekt zentral wirkende Sympathomimetika:

Verstärkung der zentralen Wirkung von Amantadin.

Alkohol:

Verminderung der Alkoholtoleranz

Levodopa (Antiparkinsonmittel):

Gegenseitige Verstärkung der therapeutischen Wirkung. Deshalb kann Levodopa mit Adekin 100 mg kombiniert werden.

Sonstige Antiparkinsonmittel:

Memantin kann die Wirkung und Nebenwirkungen von Adekin 100 mg verstärken (Gegenanzeigen beachten).

Andere Arzneimittel:

Die gleichzeitige Gabe von Diuretika vom Typ der Kombination Triamteren/Hydrochlorothiazid kann die Plasmaclearance von Amantadin reduzieren und zu toxischen Plasmakonzentrationen führen. Eine gleich­zeitige Anwendung sollte daher unterbleiben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Zum Plazentatransfer liegen keine Daten vor. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Amantadin bei Schwangeren sind unzureichend. Es liegen einige Fallberichte vor, in denen von gesunden Kindern, aber auch von Schwangerschaftskomplikationen und fünf Fehlbildungen (kardiovaskuläre Defekte, Reduktion der Gliedmaßen) berichtet wurde. Amantadin erwies sich in Tierstudien als embryotoxisch und teratogen (siehe Kapitel 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher darf Amantadin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies zwingend erforderlich ist. Im Falle einer Therapie im 1. Trimenon sollte eine Ultraschallfeindiagnostik durchgeführt werden.

Falls Amantadin einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht, oder eine Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit

Amantadin geht in die Muttermilch über. Ist eine Anwendung während der Stillzeit zwingend erforderlich, sollte der Säugling aufgrund möglicher Arzneimittelwirkungen (Hautausschlag, Harnretention, Erbrechen) unter Beobachtung stehen. Falls notwendig, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Vigilanz und Akkomodation sind - auch im Zusammenwirken mit anderen Mitteln zur Behandlung der Parkinsonsyndrome - nicht auszuschließen. Zu Beginn der Behandlung kann es daher - über die krankheitsbedingten Einschränkungen hinaus - zu einer Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen.

Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

4.8 Nebenwirkungen

Neu (gemäß SPC-Guideline)	%-Angaben
sehr häufig (very common)	10%
häufig (common)	1%, <10%
gelegentlich (uncommon)	0,1%, < 1%
selten (rare)	0,01%, >0,1%
sehr selten, einschl. Einzelfälle (very rare, incl. isolated cases	<0,01%

Häufigkönnen Schlafstörungen, motorische und psychische Unruhe, Harnretention bei Prostatahypertrophie auftreten.

Besonders bei prädisponierten älteren Patienten können paranoid gefärbte, mit optischen Halluzinationen einhergehende exogene Psychosen ausgelöst werden. Diese unerwünschten Wirkungen können besonders bei Kombination von Adekin 100 mg mit anderen Antiparkinsonmitteln (z. B. Levodopa, Bromocriptin, Memantin) häufiger auftreten.

Häufigist auch die Ausbildung einer Livedo reticularis (Bild einer "marmorierten Haut"), zuweilen verbunden mit Ödemen im Unterschenkel- und Knöchel­bereich, zu beobachten.

Häufigkommt es zu Übelkeit, Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatischer Dysregulation und seltenzu Verschwommensehen.

Selten wurde während der Behandlung mit Amantadin über hämatologische Nebenwirkungen wie Leukopenie, Neutropenie oder Leukozytose berichtet.

Sehr seltenwurde über kardiale Arrhythmien wie ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes und QT-Verlängerungen berichtet. In den meisten dieser Fälle lagen Überdosierungen, bestimmte Ko-Medikationen oder Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien vor (s. unter Abschnitten "Gegenanzeigen" sowie "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

Sehr seltensind vorübergehender Visusverlust, gesteigerte Lichtempfindlichkeit und Herzrhythmusstörungen mit Tachykardie. Weiterhin wurde vereinzelt die Auslösung epileptischer Anfälle, meist im Zusammenhang mit höheren als den empfohlenen Dosen, beobachtet.

Sehr seltenwurden Myoklonien und Symptome einer peripheren Neuropathie beschrieben.

Sehr seltenwurde über Selbstmordversuche von mit Amantadin behandelten Patienten berichtet.

Außerdem wurde über Nausea, Vomitus, Diarrhoe, Magenschmerzen, Anorexie und Kopfschmerzen berichtet.

Nach Anwendung von Adekin 100 mg zur Grippeprophylaxe treten häufigSchwindel, Nervosität, Gedächtnis-, Konzentrations- und Schlafstörungen sowie gelegentlichStimmungsveränderungen, Alpträume und Wahnwahrnehmungen leichteren Grades auf. Ein Abbruch der Behandlung ist nicht erforderlich.

Sehr seltenwurde über Selbstmordversuche bei mit Amantadin behandelten Patienten auch bei nur kurzfristiger Prophylaxe oder Behandlung der Virusgrippe A berichtet.

4.9 Überdosierung

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Grundsätzlich sollte immer an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, beispielsweise durch Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

a) Symptome einer Überdosierung

Der akute Intoxikationszustand ist gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Übererregbarkeit, Tremor, Ataxie, Verschwommensehen, Lethargie, Depression, Dysarthrie und cerebrale Krampfanfälle; in einem Fall wurde eine maligne kardiale Arrhythmie berichtet.
Akute toxische Psychosen in Form von Verwirrtheitszuständen mit visuellen Halluzinationen bis hin zum Koma sowie Myoklonus wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Amantadin mit anderen Antiparkinsonmitteln beobachtet.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Eine spezifische medikamentöse Therapie oder ein Antidot sind nicht bekannt. Bei Intoxikation durch die Einnahme von Adekin 100 mg Filmtabletten ist Erbrechen auszulösen oder eine Magenspülung vorzunehmen.

Bei vital bedrohlichen Intoxikationen sind darüber hinaus Intensivüberwachungsmaßnahmen erforderlich.
Therapeutisch kommen ferner Flüssigkeitszufuhr, Ansäuerung des Urins zur schnelleren Ausscheidung der Substanz, ggf. Sedierung, antikonvulsive Maßnahmen und Antiarrhythmika (Lidocain i.v.) in Frage.

Zur Behandlung neurotoxischer Symptome (wie oben beschrieben) kann bei Erwachsenen die intravenöse Gabe von 1 - 2 mg Physostigmin alle 2 Stunden, bei Kindern 0,5 mg 2mal in Abständen von 5 bis 10 Minuten bis zu einer Maximaldosis von 2 mg versucht werden.
Aufgrund der geringen Dialysierbarkeit von Amantadin (ca. 5 %) ist eine Hämodialyse nicht sinnvoll.

Es wird empfohlen, die Patienten hinsichtlich einer möglichen QT-Verlängerung und Faktoren, die das Auftreten von Torsades de Pointes begünstigen, z. B. Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) oder Bradykardie besonders zu beobachten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Virustatikum und Antiparkinsonmittel

ATC-Code: N04BB01

Amantadin weist vielfältige pharmakologische Effekte auf. Amantadin wirkt indirekt agonistisch am striatalen Dopaminrezeptor. Tierstudien haben gezeigt, dass Amantadin die extrazelluläre Dopaminkonzentration durch gesteigerte Dopaminfreisetzung als auch durch Hemmung der Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neurone erhöht. Amantadin hemmt in therapeutischen Konzentrationen die NMDA-Rezeptor vermittelte Freisetzung von Acetylcholin und kann so anticholinerge Wirkungen hervorrufen. Mit L-Dopa zeigt es synergistische Wirkungen.

Amantadin hemmt die Protonenpumpenaktivität des Influenza-A Matrixproteins 2 (M2). Dadurch wird die Freisetzung der Nukleinsäuren bereits eingedrungener Viren und damit die Aufnahme des viralen Ribonuklein-Komplexes in den Zellkern der Zielzelle gehemmt, sowie die Freisetzung infektiöser Partikel aus infizierten Zellen blockiert.

Die Schutzrate vor einer Infektion schwankt zwischen 50 und 95%. Bei rechtzeitigem Beginn der Therapie kann Amantadin die Dauer und den Schweregrad der Erkrankung um 50 % reduzieren.

Durch die Behandlung mit Amantadin werden stabile Mutationen, die zu resistenten Phaenotypen führen, selektiert. Nach 5 – 7 Tagen sind 50 % aller Isolate resistent. Resistente Stämme können von Person zu Person übertragen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Amantadinhydrochlorid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resor­biert.

Plasmaspiegel, Elimination:

Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 2 und 8 Stunden (t_max) nach Gabe einer Einzeldosis erreicht.

Das leicht lösliche Amantadinhydrochlorid gibt eine höhere Amantadin-Plasmaspitzenkonzentration als das schwerer lösliche Amantadinhemisulfat, dessen maximale

Plasmaspitzenkonzentration (C_max) später auftritt als das des Hydrochlorids. Nach einer peroralen Einzeldosis von 250 mg Amantadinhydrochlorid wird C_maxvon 0,5 µg/ml erreicht.

Bei einer Dosierung von 200 mg/Tag tritt der Steady-State nach 4 - 7 Tagen ein, wobei Plasmaspiegel zwischen 400 - 900 ng/ml erreicht wurden. Nach Einnahme von 100 mg Amantadinhemisulfat beträgt die C_max 0,15 µg/ml.

Die Gesamtmenge an resorbiertem Wirkstoff (AUC-Wert) unterscheidet sich für beide Salze des Amantadins nicht.

Die Plasmaclearance ist mit der renalen Clearance identisch, sie betägt bei gesunden älteren Probanden 17,7 +10 l/h.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (4,2 +1,9 l/kg) ist altersabhängig; es beträgt bei Älteren 6,0 l/kg.

Die Eliminationshalbwertszeit(HWZ) beträgt 10 bis 30 Stunden, im Mittel etwa 15 Stunden. Sie wird entscheidend vom Alter der Patienten beeinflusst. Ältere männliche Patienten (62 bis 72 Jahre) zeigen HWZ um 30 h. Bei niereninsuffizienten Patienten kommt es zu einer erheblichen Verlängerung der terminalen HWZ auf 68 +10 Stunden.

Amantadin wird zu etwa 67 % (in vitro) an Plasmaproteine gebunden, ca. 33 % befinden sich als freie Fraktion im Plasma. Die Blut-Hirn-Schranke wird mit Hilfe eines sättigbaren Transportsystems überwunden.

Amantadin wird nahezu vollständig unverändert mit dem Urin ausgeschieden (90 % der Einmaldosis), geringe Mengen mit den Faeces.

Die Dialysierbarkeit von Amantadinhydrochlorid ist gering und liegt bei 5 % für eine Einzeldialyse.

Metabolismus:

Beim Menschen wird Amantadin nicht metabolisiert.

Hinweisefür den pharmazeutischen Unternehmer:

Amantadin die Vorlage einer Bioverfügbarkeitsstudie nur Aufgrund des Votums der BV-Kommission beim BfArM ist für bei virusstatischer Indikationsstellungerforderlich.

Die Bekanntmachung über die Zulassung nach §21 Arzneimittelgesetz (Bioverfügbarkeit / Bioäquivalenz) vom 18. Dezember 2002 (Banz. Nr. 58 vom 25.03.2003, S. 5296) ist zu beachten.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 männlichen gesunden Probanden (22 – 41 Jahre) ergab nach Einnahme von 1 Filmtablette Adekin 100 mg im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plasma­konzentration (Cmax): in mg/l	207 79	221 47
Zeitpunkt der maximalen Plasma­konzentration (tmax): in h	3,25 2,38	3,58 2,2
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC): in mg/l h	4379 1244	4692 1078

(Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Amantadin hat Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens, es verlängert u. a. die Aktionspotentialdauer über eine Hemmung repolarisierender Kaliumströme. Diese Effekte können in seltenen Fällen auch beim Menschen zu bestimmten Fällen von Herzrhythmusstörungen (Spitzenumkehrtachykardien oder Torsades de pointes Arrhythmien) führen.

In Studien zur chronischen Toxizität wurden in erster Linie ZNS-stimulierende Effekte gesehen. An Hunden und Affen wurden vereinzelt Extrasystolen, am Hund auch leichte Fettinfiltrationen am Herzmuskel beobachtet.

In einer Mutagenitätsprüfung mit etablierten in-vitro- und in-vivo-Tests ergaben sich für Amantadin keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential.

Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität von Amantadin liegen nicht vor.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben nur bei Ratten embryoletale Wirkungen und Fehlbildungen nach hohen Dosen gezeigt. Es traten vermehrt Ödeme, Fehlstellungen der Hinterbeine und Skelettanomalien auf. Auswirkungen auf die Fertilität sind unzureichend untersucht, es liegen Hinweise auf eine Fertilitätsbeeinträchtigung bei Ratten vor. Untersuchungen über den Peri/Postnatalzeitraum wurden nicht durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Talkum, Macrogol 6000, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Poly[butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat] (1:2:1), Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid, Eisenoxidhydrat.

6.2 Inkompabilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

7. Pharmazeutischen Unternehmer

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

D 22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01-525

Telefax: (040) 5 91 01-377

www.desitin.de

8. Zulassungsnummer

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

10. Stand der Information

Oktober 2004

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig