^{1. Bezeichnung der Arzneimittel}

Adocomp 25 mg/12,5 mg

Adocomp 25 mg/25 mg

Adocomp 50 mg/25 mg

Wirkstoffe: Captopril / Hydrochlorothiazid

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Adocomp 25 mg/12,5 mg:

1 Tablette enthält 25 mg Captopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Adocomp 25 mg/25 mg:

1 Tablette enthält 25 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Adocomp 50 mg/25 mg:

1 Tablette enthält 50 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg ist zur Behandlung der essen­ziellen Hypertonie angezeigt.

Diese fixe Kombination ist indiziert für Patienten, deren Blutdruck mit Captopril alleine oder mit Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

An Patienten, deren Blutdruck mit Captopril alleine oder mit Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann, kann Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; -50 mg/25 mg als Einzeldosis oder als auf zwei Gaben pro Tag verteilte Dosis unabhängig von der Nah­rungsaufnahme verabreicht werden.

Eine maximale Tagesdosis von 50 mg Captopril/25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden. Falls die Hyper­tonie nicht zufrieden stellend reduziert wer­den kann, können zusätzliche anti­hyper­tensive Arzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Die Verabreichung der fixen Kombination von Captopril und Hydrochlorothiazid wird üblicherweise im Anschluss an eine stufen­weise Dosiseinstellung der Einzel­kompo­nenten empfohlen. Die übliche Erhal­tungs­dosis beträgt 50 mg/25 mg einmal täglich morgens. Falls klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von Monotherapie zu der fixen Kombination in Erwägung gezogen werden. Die 25 mg/25 mg-Dosierung kann einmal täglich bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck unter einer Mono­therapie mit 25 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert werden kann und bevor die Captopril-Komponente stufen­weise eingestellt wird. Die 50 mg/25 mg- und 25 mg/25 mg-Dosierungen sind zur einmal täglichen Anwendung gedacht, da zwei Tabletten zu einer unverhältnismäßig hohen Hydrochlorothiazid-Dosis (50 mg pro Tag) führen würden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min: die übliche Initialdosis beträgt 25 mg/12,5 mg einmal täglich morgens. Die Kombination von Captopril und Hydro­chlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kontraindiziert.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Salz-/Volumenmangel, älteren Patienten und Diabetikern beträgt die übliche Anfangsdosis 25 mg/12,5 mg einmal täglich.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg bei Kin­dern wurden nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg darf nicht eingenommen werden:

• bei Überempfindlichkeit gegenüber Captopril, einem der sonstigen Bestand­teile oder einem anderen ACE-Hemmer in der Anamnese

• bei Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid oder anderen Sul­fonamid-Derivaten in der Anamnese

• bei Angioödemen in der Anamnese, assoziiert mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie

• bei vererbten oder idiopathischen Angioödemen

• bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tininclearance <30 mg/ml)

• bei schwerer Leberinsuffizienz

• im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men für die Anwendung

Captopril

Hypotonie

Hypotonie wurde bei unkomplizierten Hypertonie-Patienten vereinzelt beobachtet. Eine symptomatische Hypotonie kann eher bei hypertensiven Patienten auftreten, bei denen infolge starker Diuretikatherapie, salzarmer Ernährung, Diarrhöe, Erbrechen oder Hämodialyse ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegt. Vor Verab­reichung eines ACE-Hemmers sollte ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel ausge­glichen und eine niedrigere Anfangsdosis in Erwägung gezogen werden.

Wie bei allen anderen Antihypertensiva kann eine zu starke Blutdrucksenkung bei Pa­tien­ten mit ischämischer kardiovas­kulärer oder cerebrovaskulärer Erkrankung das Risiko eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls erhöhen. Im Falle einer sich entwickelnden Hypotonie sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden. Eine Volumen­auffüllung mit intravenös verabreichter physiologischer Kochsalzlösung kann ange­zeigt sein.

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder Nierenarterienstenose bei einer einzigen funktionierenden Niere besteht bei Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur mäßigen Veränderungen des Serum-Krea­tinins einhergehen. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter sorgfältiger medi­zinischer Überwachung mit niedrigen Dosen, sorgfältiger stufenweiser Einstellung und Überwachung der Nierenfunktion begonnen werden.

Angioödeme

Besonders in den ersten Behandlungswochen können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Kehl­kopfes auftreten. In seltenen Fällen kann sich ein schweres Angioödem jedoch auch nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer entwickeln. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden. Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes können tödlich sein. Notfall­maßnahmen sollten eingeleitet werden. Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und stationär mindestens 12 bis 24 Stunden überwacht werden, bis die Symptome voll­ständig zurückgegangen sind.

Husten

Bei Verwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Der Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, hart­näckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie.

Eingeschränkte Leberfunktion

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behand­lung ein Syndrom beobachtet, das mit chole­statischem Ikterus beginnt und bis zur plötz­lichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mecha­nismus dieses Syndroms ist unklar. Pa­tienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.

Hyperkaliämie

Serum-Kalium-Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, behan­delt wurden. Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, sind z.B. Patienten mit Nieren­funktionsstörungen, mit Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kalium­sparende Diuretika, Kalium-Ersatzpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe ein­nehmen, oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Serum-Kalium-Erhöhungen führen können (z.B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Anwen­dung der oben genannten Substanzen für nötig gehalten wird, ist eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums zu em-pfehlen.

Aorten- und Mitralklappenstenose/obstruk­tive hypertrophe Kardiomyopathie/Kardio­gener Schock

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit einer Behinderung der linksventrikulären Klappe und des Ausflusstraktes mit Vorsicht und in Fällen von kardiogenem Schock und hämo­dynamisch signifikanter Behinderung nicht angewendet werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozyto­penie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern, ein­schließlich Captopril, behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Captopril sollte mit größter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Kollagenose-assoziierten vas­kulären Erkrankungen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Pro­cainamid behandelt werden, oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, insbesondere bei bereits vorliegender ein­geschränkter Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen.

Bei Anwendung von Captopril bei diesen Patienten ist es ratsam, das weiße Blutbild und das Differenzialblutbild vor der Therapie, alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate und danach in regel­mäßigen Abständen zu kontrollieren. Während der Behandlung sollten alle Patienten ange­wiesen werden, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren (z.B. Halsschmerzen, Fieber), in diesem Fall sollte ein Differenzialblutbild der weißen Blut­körperchen erstellt werden. Wenn eine Neu­tropenie (weniger als 1000/mm³ Neutrophile) entdeckt wird oder der Verdacht darauf besteht, sollten Captopril und andere gleichzeitig einge­nommene Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) abgesetzt werden.

Bei den meisten Patienten kehrt die Zahl der Neutrophilen nach Absetzen von Captopril schnell zu normalen Werten zurück.

Proteinurie

Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.

Bei ca. 0,7 % der Patienten, die Captopril erhielten, wurde eine Gesamt-Proteinmenge im Urin von mehr als 1 g pro Tag gesehen. Bei einem Großteil der Patienten bestand vorher eine Nierenerkrankung oder die ver­abreichten Capto­pril-Dosen waren relativ hoch (mehr als 150 mg/Tag) oder beides. Ein nephrotisches Syndrom trat bei ca. einem Fünftel der Patienten mit Proteinurie auf. In den meisten Fällen ließ die Proteinurie innerhalb von 6 Wochen nach oder ver­schwand ganz, unabhängig davon, ob Captopril weiter eingenommen wurde oder nicht. Nierenfunktionsparameter wie BUN und Kreatinin waren bei Patienten mit Proteinurie selten verändert.

Bei Patienten mit bestehender Nieren­erkran­kung sollte vor Beginn der Behand­lung und danach in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung des Proteingehalts im Urin durchgeführt werden (Teststreifen im ersten Morgenurin).

Anaphylaktoide Reaktionen während Desen­sibilisierung

Während der Behandlung mit einem anderen ACE-Hemmer wurde selten über anhaltende lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktio­nen bei Patienten während einer Desensi­bilisierungstherapie mit Hymenopterengift berichtet. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, traten aber bei unbeabsichtigter nochmaliger Exposition wieder auf. Daher ist bei Patien­ten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/Lipoprotein-Apherese-Membranen

Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen oder einer Low-Density Lipoprotein-Apherese mit Dex­transulfat-Adsorption unterzogen, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung ge­zogen werden.

Operationen/Anästhesie

Während größerer Operationen oder während einer Behandlung mit Anästhetika, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, kann es bei Patienten zu einer Hypotonie kommen. Wenn eine Hypotonie auftritt, kann diese durch Volumenexpansion ausgeglichen werden.

Diabetiker

Bei Diabetikern, die in der Vergangenheit mit oralen Antidiabetika oder Insulin be­handelt wurden, sollten die Blutzuckerwerte genau überwacht werden, insbesondere während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer.

Wie auch andere Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, senkt Captopril den Blut­druck bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv als bei Menschen mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen sein.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion können kumulative Effekte des Arzneimittels entstehen. Bei einem Fort­schreiten der Niereninsuffizienz, charakte­risiert durch ein Ansteigen des Gesamt­stickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweiß­stickstoff, muss kritisch über ein Weiter­führen der Behandlung ent­schieden werden. Ein Absetzen der Diure­tikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollten bei Patienten mit ein­ge­schränkter Leberfunktion oder fortschrei­tender Lebererkrankung mit Vorsicht ange­wendet werden, da geringfügige Verände­rungen im Flüssigkeits- und Elektrolyt­haushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Metabolische und endokrine Effekte

Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern ist mög­licher­weise eine Dosisanpassung von In­sulin oder oralen Blutzucker senkenden Sub­stanzen erforderlich. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyce­ridspiegel wurde mit der Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang gebracht. Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazid­therapie eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei jedem Patienten unter Diuretika­therapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serum­elektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypona­triämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethar­gie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen. Zwar kann bei Anwendung von Thiazid­diuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Captopril eine Diuretika-induzierte Hypo­kaliämie verringern. Das Risiko einer Hypo­kaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Cortico­steroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Dilutions-Hyponatriämie kann bei ödematö­sen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behand­lungsbedürftig.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums ohne bekannte Störungen des Kalzium­stoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Mag­nesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Doping-Test

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte ein positives Analysenergebnis in einem Doping-Test hervorrufen.

Sonstige

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten. Eine mögliche Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.

Captopril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Schwangerschaft

Die Anwendung von Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; -50 mg/25 mg wird während des ersten Schwangerschafts­trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6). Falls die Behandlung aufgrund einer Schwangerschaft abge­brochen wird, muss der behandelnde Arzt entscheiden, ob die Hypertonie-Behandlung fortgesetzt werden soll.

Risiko einer Hypokaliämie

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Die Kaliumspiegel sollten regelmäßig überwacht werden.

Kombination mit Lithium

Die Anwendung von Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; -50 mg/25 mg in Ver­bindung mit Lithium wird aufgrund einer Potenzierung der Lithium-Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorbtion sollten Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Captopril

Kaliumsparende Diuretika oder Kalium­substitutionspräparate

ACE-Hemmer vermindern den durch Diure­tika induzierten Kaliumverlust. Ka­liumspa­rende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium­substitu­tionspräparate oder kaliumhaltige Salzersatz­stoffe können zu signifikanten Er­höhungen des Serum-Kaliumspiegels führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie ange­zeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium­spiegels ange­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Zu Beginn der Captopril-Therapie kann eine vorhergehende Behandlung mit hoch dosierten Diuretika zu einem Volumenman­gel führen und eine Hypotension begünstigen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensiven Wirkungen können reduziert werden, indem die Diuretika-Behandlung beendet wird, die Volumen- oder Salzzufuhr erhöht werden oder die Behand­lung mit einer niedrigen Captopril-Dosis initiiert wird. Jedoch wurden in spezifischen Studien keine klinisch rele­vanten Wechselwirkungen mit Hydro­chlo­rothiazid und Furosemid festgestellt.

Andere Antihypertensiva

Captopril ist sicher zusammen mit anderen häufig verwendeten Antihypertensiva (z.B. Betablocker und Calciumkanalblocker mit Langzeitwirkung) verabreicht worden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann die blutdrucksenkende Wirkung von Captopril verstärken.

Bei Behandlung mit Nitroglycerin und ande­ren Nitraten oder anderen Vasodila­tatoren ist Vorsicht geboten.

Behandlung des akuten Myokardinfarkts

Bei Patienten mit Myokardinfarkt kann Captopril gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Throm­bolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika

ACE-Hemmer können die blutdruck­sen­kende Wirkung von bestimmten tri­zyklischen Antidepressiva und Antipsycho­tika verstär­ken (siehe Abschnitt 4.4). Eine orthostatische Hypotonie kann auftreten.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva

Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen, vor allem falls die zuletzt genannten in höheren Dosierungen ange­wendet werden, als zurzeit empfohlen.

Sympathomimetika

Diese können die blutdrucksenkende Wir­kung von ACE-Hemmern vermindern; die Patienten sollten sorgfältig überwacht wer­den.

Antidiabetika

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass ACE-Hemmer, einschließlich Captopril, bei Diabetikern die Blutzucker senkende Wirkung von Insulin und oralen Anti­diabe­tika, wie z.B. Sulfonylharnstoff, ver­stärken können. Sollte diese sehr seltene Wechsel­wirkung auftreten, kann es erforder­lich sein, die Antidiabetika-Dosis während einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern zu reduzieren.

Hydrochlorothiazid

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere eine Hypo­kaliämie, verstärken.

Kalziumsalze

Erhöhte Kalziumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung können bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika auftreten.

Herzglykoside

erhöhtes Risiko einer Digitalis-Toxizität in Verbindung mit Thiazid-induzierter Hypo­kaliämie

Colestyraminharz und Colestipol

Diese können die Resorption von Hydro­chlorothiazid verzögern oder verringern. Sulfonamid-Diuretika sollten mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung dieser Substanzen kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Substanzen, die mit “Torsades de Pointes” in Verbindung stehen

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Adocomp 25 mg/ 12,5 mg; -25 mg/25 mg; -50 mg/25 mg zusammen mit Substanzen angewendet wird, die mit “Torsades de Pointes” in Verbindung stehen, wie z.B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Substan­zen, von denen bekannt ist, dass sie “Torsades de Pointes” auslösen.

Captopril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Serum-Lithium-Konzentration und Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität von ACE-Hemmern steigern. Daher ist eine Kombi­nation aus Captopril und Hydrochlorothiazid mit Lithium nicht angezeigt. Sollte sich diese Kombination dennoch als notwendig erwei­sen, müssen die Serum-Lithium-Spiegel eng­maschig überwacht werden.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arz­neimittel

Es wurde beschrieben, dass nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf die Erhöhung der Serum-Kalium-Spiegel haben können, während die Nierenfunktion vermin­dert werden kann. Prinzipiell sind diese Wirkungen reversibel. Vereinzelt kann ein akutes Nierenversagen auftreten, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion wie z.B. ältere oder dehydrierte Patienten. Lang andauernde Verabreichung von nicht-steroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln kann die blut­druck­senkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. Die Verabreichung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arz­neimitteln kann die diuretische, natriure­tische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretika reduzieren.

Klinische Chemie

Captopril kann einen falsch-positiven Urin­test auf Aceton bewirken. Hydrochloro­thiazid kann das diagnostische Ergebnis des Bentiromid-Tests verfälschen. Thiazide kön­nen den PBI-Spiegel (proteingebundenes Jod) verringern, ohne dass ein Anzeichen für eine Störung der Schilddrüsenfunktion vor­liegt.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; -50 mg/25 mg wird während des ersten Schwangerschafts­trimesters nicht empfohlen. Wenn eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird, sollte umgehend mit einer Alter­nativ­behandlung begonnen werden. Kon­trollierte Studien mit ACE-Hemmern wurden an Menschen nicht durchgeführt, aber in einer begrenzten Anzahl von Fällen, in denen Schwangere im ersten Trimester exponiert waren, wurden bei den Nachkommen keine Missbildungen festgestellt.

Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontra­indiziert (siehe auch Abschnitt 4.3). Es ist bekannt, dass eine längere Captopril-Expo­sition während des zweiten und dritten Trimesters Toxizitäten beim Fetus (ver­minderte Nieren­funktion, Oligohydramnie, Verknöcherungs­störungen der Schädel­knochen) und beim Neugeborenen (neo­natales Nierenversagen, Hypotonie, Hyper­kaliämie) auslösen kann (siehe auch Ab­schnitt 5.3).

Im Falle einer länger andauernden Hydrochlorothiazid-Exposition während des dritten Schwangerschaftstrimesters kann es zu einer fetoplazentalen Ischämie und dem Risiko einer Wachstumsverzögerung kom­men. Bei einer Exposition kurz vor der Geburt wurde vereinzelt über Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen und den utero­plazentalen Blutfluss reduzieren.

Sollte es ab dem zweiten Schwangerschafts­trimester zu einer Exposition mit Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; -50 mg/25 mg gekommen sein, werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Stillzeit

Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Sowohl Captopril als auch Hydrochloro­thiazid werden in die Muttermilch ausge­schieden. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurde mit einer Ver­minderung oder sogar einer Unterdrückung der Milchproduktion in Verbindung ge­bracht.

Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln kommen, die aus Sulfonamiden hergestellt werden, zu Hypo­kaliämie und Kernikterus. Da die Anwen­dung beider Arzneimittel bei Stillkindern zu schweren unerwünschten Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung abgebrochen werden sollte, wobei die Wich­tigkeit dieser Behandlung für die Mutter beachtet werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, z.B. bei Beginn der Behandlung oder Ände­rung der Dosis, und auch in Verbindung mit Alkohol, wobei diese Wirkungen von der individuellen Anfälligkeit abhängen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu­grunde gelegt:

Sehr häufig: 10 %

Häufig: 1 % - <10 %

Gelegentlich: 0,1 % - <1 %

Selten: 0,01 % - <0,1 %

Sehr selten: <0,01 %, einschl. Einzelfälle

Captopril

Unerwünschte Wirkungen, die bei Captopril und/oder einer ACE-Hemmer-Therapie be­richtet wurden, sind:

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Neutropenie/Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), Panzytopenie, ins­besondere bei Patienten mit Nieren­funkti­onsstörung (siehe Abschnitt 4.4), Anämie (einschließlich aplastischer und hämolyti­scher), Thrombozytopenie, Lymph­adenopathie, Eosinophilie, Autoimmun­erkrankungen und/oder positive ANA-Titer.

Störungen des Metabolismus und der Er­nährung

Selten: Anorexie.

Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlafstörungen.

Sehr selten: Verwirrung, Depression.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörung, Schwindel.

Selten: Benommenheit, Kopfschmerzen und Parästhesien.

Sehr selten: Cerebrovaskuläre Ereignisse ein­schließlich Schlaganfall und Synkope.

Störungen des Auges

Sehr selten: Verschwommenes Sehen.

Störungen des Herzens

Gelegentlich: Tachykardie oder Tachy­arrhythmie, Angina pectoris, Palpitationen.

Sehr selten: Herzstillstand, kardiogener Schock.

Störungen des Kreislaufsystems

Gelegentlich: Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4), Raynaud-Syndrom, Gesichtsrötung, Blässe.

Störungen der Atemwege, des Thorax und des Mediastinums

Häufig: Trockener, irritierender (nicht pro­duktiver) Husten (siehe Abschnitt 4.4) und Dyspnoe.

Sehr selten: Bronchospasmus, Rhinitis, aller­gische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magenver­stimmung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Ver­stopfung, Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis/Ulzerationen mit Aphthen.

Sehr selten: Glossitis, peptisches Ulkus, Pan­kreatitis.

Störungen der Leber/Galle

Sehr selten: Beeinträchtigung der Leber­funktion und Cholestase (einschließlich Gelbsucht), Hepatitis einschließlich Nekrose, erhöhte Leberenzyme und Bilirubin-Werte.

Störungen an Haut und Unterhautgewebe

Häufig: Pruritus mit oder ohne Ausschlag, Ausschlag und Alopezie.

Gelegentlich: Angioödeme (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson Syn­drom, Erythema multiforme, Photosensi­bilität, Erythrodermie, pemphigoide Reak­tionen und exfoliative Dermatitis.

In Einzelfällen wurden psoriasiforme Haut­veränderungen unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Störungen an Skelettmuskeln, Bindegewebe und Knochen

Sehr selten: Myalgie, Arthralgie.

Störungen der Nieren und des Harntraktes

Selten: Nierenfunktionsstörungen einschließ­lich Nierenversagen, Polyurie, Oligurie, erhöhte Häufigkeit des Wasserlassens.

Sehr selten: Nephrotisches Syndrom.

Störungen an Geschlechtsorganen und Brust

Sehr selten: Impotenz, Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Brustschmerzen, Erschöpfung, Unwohlsein.

Sehr selten: Fieber.

Laborparameter

Sehr selten: Proteinurie, Eosinophilie, Er­höhung der Serum-Kaliumkonzentration, Abfall der Serum-Natriumkonzentration, Er­höhung von BUN, Serum-Kreatinin und Serum-Bilirubin, Erniedrigung von Hämo­globin, Hämatokrit, Leukozyten, Thrombo­zyten, positive ANA-Titer, erhöhte Blut­körperchensenkungsgeschwindigkeit.

Hydrochlorothiazid

Infektionen

Speicheldrüsenentzündung.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarks­depres­sion.

Störungen des Metabolismus und der Er­nährung

Anorexie, Hyperglykämie, Glykosurie, Hy­perurikämie, Elektrolytstörungen (einschließ­lich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden.

Psychiatrische Störungen

Unruhe, Depression, Schlafstörungen.

Störungen des Nervensystems

Appetitlosigkeit, Parästhesie, Benommen­heit.

Störungen des Auges

Xanthopsie, vorübergehendes verschwom­menes Sehen.

Störungen an Ohr und Ohrlabyrinth

Schwindel.

Störungen des Herzens

Orthostatische Hypotonie, Herzrhythmus­störungen.

Störungen des Kreislaufsystems

Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis).

Störungen der Atemwege, des Thorax und des Mediastinums

Dyspnoe (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem).

Gastrointestinale Störungen

Magenverstimmung, Diarrhöe, Verstopfung, Pankreatitis.

Störungen der Leber/Galle

Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus).

Störungen an Haut und Unterhautgewebe

Photosensitivitätsreaktionen, Hautausschlag, kutane Lupus erythematodesartige Reak­tionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse.

Störungen an Skelettmuskeln, Bindegewebe und Knochen

Muskelkrämpfe.

Störungen der Nieren und des Harntraktes

Nierenfunktionsstörungen, interstitielle Ne­phritis.

Allgemeine Störungen

Fieber, Schwäche.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind erhöhte Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypo­tonie, Bewusstseinsverminderung (ein­schließlich Koma), Konvulsionen; Parese, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Nie­renversagen.

Wenn die Einnahme erst kurze Zeit zurück­liegt, sollten Maßnahmen zur Resorptions­verhinderung (z.B. Magen­spülung, Verabrei­chung von adsorbierenden Substanzen und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme), und Be­schleunigung der Elimination eingeleitet werden. Bei Auftre­ten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gelagert werden und schnell eine Natriumchlorid- und Volu­mensubstitution erhalten. Eine Behandlung mit Angioten­sin-II kann erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt wer­den. Eine Schritt­machertherapie kann in Erwägung gezogen werden.

Eine konstante Überwachung des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes und des Blutzuckers ist essenziell. Im Falle einer Hypokaliämie ist eine Kalium-Substitution notwendig. Captopril kann durch Hämo­dialyse aus dem Blutkreislauf entfernt wer­den. Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hydrochlorothiazid durch Hämo­dialyse entfernt werden kann.

5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hem­mer, Kombinationspräparat

ATC-Code: C09BA01

Adocomp 25 mg/12,5 mg; -25 mg/25 mg; ‑50 mg/25 mg ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer, Captopril, und einem antihypertensiven Diuretikum, Hydrochloro­thiazid. Die Kom­bination dieser Substanzen hat eine additive antihypertensive Wirkung und senkt den Blutdruck stärker als eine der beiden Kom­ponenten allein.

Captopril ist ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, d.h. es hemmt ACE, das Enzym, das an der Umwandlung von Angio­tensin I in Angiotensin II beteiligt ist. Angiotensin II ist ein Vasokonstriktor, der auch die Nebenniere zur Sekretion von Aldosteron stimuliert.

Diese Hemmung führt zu:

• einer Verringerung der Aldosteron Sekretion,

• einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität, da Aldosteron keine negative Rückkoppelung mehr ausübt,

• einer Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands (vornehmlich mit Wirkung auf die Muskeln und Nie­ren), die nicht einhergeht mit Was­ser- und Natriumretention oder Reflex­tachy­kardie bei lang andauernder Behand­lung. Captopril wirkt auch anti­hyperten­siv bei Personen mit niedriger und nor­maler Renin-Konzentration.

Captopril ist in allen Stadien der Hypertonie, d.h. bei milder, mäßiger oder schwerer Hypertonie, wirksam. Eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen und Stehen wird beobachtet.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis tritt die antihypertensive Wirkung fünfzehn Mi­nuten nach Einnahme ein und erreicht ein Maximum zwischen 1 und 1,5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels. Die Wirk­dauer ist dosisabhängig und variiert zwi­schen 6 und 12 Stunden.

Der Blutdruck normalisiert sich (diasto­lischer Blutdruck im Sitzen < 90 mmHg) innerhalb von zwei Wochen bis einem Monat nach Beginn der Behandlung und die Wirkung des Arzneimittels hält über die Dauer der Behandlung an. Als Ansprechen auf die Behandlung gilt auch eine Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen um 10% oder mehr gegenüber dem Ausgangs­wert.

Bei Absetzen der Behandlung tritt kein Rebound-Bluthochdruck auf.

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit Captopril führt zu einer erhöhten arteriellen Compliance, einer Zunahme des renalen Blutflusses ohne signifikante Reduktion der glomerulären Filtrationsrate, und zu einer Abnahme der linksventrikulären Hyper­trophie.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid­diureti­kum, dessen Wirkung auf der Hem­mung der Reabsorption von Natrium im frühdistalen Nierentubulus beruht. Es erhöht die Aus­scheidung von Natrium und Chlorid im Urin und, in geringerem Maße, die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird das Harnvolumen erhöht und eine antihy­pertensive Wirkung erzielt.

Die diuretische Wirkung setzt nach ca. 2 Stunden ein, sie erreicht nach 4 Stunden ihr Maximum und hält über 6 bis 12 Stunden an. Oberhalb einer bestimmten Dosis bleibt die therapeutische Wirkung gleich, während die Nebenwirkungen weiterhin zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist es nicht sinnvoll, die Dosis über die empfohlene Dosis hinaus anzuheben; oft führt dies zu einer Zunahme der Nebenwirkungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Captopril und Hydrochlorothiazid in klinischen Stu­dien führte zu einer stärkeren Blutdruck­senkung als die Verabreichung einer der beiden Substanzen allein. Die Verabrei­chung von Captopril hemmt das Renin-Angioten­sin-Aldosteron-System und tendiert dazu, den Hydrochlorothiazid-induzierten Kalium­verlust zu verringern.

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt einen synergistischen Effekt und verringert das Risiko einer Hypokaliämie, die durch das Diuretikum allein hervorgerufen werden kann.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Captopril wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert und maximale Serum­kon­zentrationen werden ca. eine Stunde nach Verabreichung erreicht.

Die durchschnittliche minimale Resorption beträgt ca. 75%. Die höchsten Plasma­kon­zentrationen werden innerhalb von 60-90 Minuten erreicht. Nahrung im Gastro­intes­tinal-Trakt reduziert die Resorption um ca. 30-40%. Ca. 25-30% der im Blutkreislauf vorhandenen Substanz sind an Plasmapro­teine gebunden.

Die Plasmaeliminationshalbwertzeit des unveränderten Captopril im Blut beträgt ca. 2 Stunden. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; 40-50% als unver­änderte Substanz, der Rest als inaktive Disulfid-Metabolite (Captoprildisulfid und Captoprilcysteindisulfid). Eine einge­schränkte Nierenfunktion könnte zu einer Akkumulation der Substanz führen.

Tierversuche zeigen, dass Captopril die Blut-Hirn-Schranke nicht in signifikantem Aus­maß passiert.

Hydrochlorothiazid wird bei oraler Verab­reichung relativ rasch zu etwa 80 % absorbiert, Nahrung beeinflusst die Absorption nur geringfügig. Maximale Plasmakonzen­trationen werden nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Hydrochlorothiazid wird zu 50 bis 60 % an Albumin gebunden, reichert sich aber insbesondere in den Erythrozyten an. Die mittlere Plasmaelimi­nationshalbwertzeit beträgt 5 bis 15 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird schnell und nahezu quantitativ (> 95 %) über die Nieren eli­miniert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten auf der Basis konven­tioneller Studien zur Sicherheits­pharma­kologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigen keine weiteren Risiken für den Menschen.

Tierstudien, die mit Captopril und/oder Hydrochlorothiazid während der Organo­genese durchgeführt wurden, haben keine teratogene Wirkung gezeigt. In der Spät­phase der Trächtigkeit führte Captopril bei mehreren Spezies zu einer fetalen Toxizität einschließlich fetaler Mortalität.

Wachstumsverzögerungen und ein Anstieg der postnatalen Mortalität wurden bei Ratten beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Mikro­kristalline Cellulose, Hochdisperses Sili­ciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Adocomp 25 mg/12,5 mg:

PVC/PVDC-Alu-Blister

Packungen mit 25 Tabletten (N1)

Packungen mit 50 Tabletten (N2)

Packungen mit 100 Tabletten (N3)

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Adocomp 25 mg/25 mg:

PVC/PVDC-Alu-Blister

Packungen mit 25 Tabletten (N1)

Packungen mit 50 Tabletten (N2)

Packungen mit 100 Tabletten (N3)

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Adocomp 50 mg/25 mg:

PVC/PVDC-Alu-Blister

Packungen mit 25 Tabletten (N1)

Packungen mit 50 Tabletten (N2)

Packungen mit 100 Tabletten (N3)

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung [und Entsorgung] (wenn erforderlich)

keine

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-266

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Adocomp 25 mg/12,5 mg: 31472.00.00

Adocomp 25 mg/25 mg: 30292.00.00

Adocomp 50 mg/25 mg: 30292.01.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Adocomp 25 mg/12,5 mg: 02.05.1996/13.07.2004

Adocomp 25 mg/25 mg: 15.05.1996/13.07.2004

Adocomp 50 mg/25 mg: 15.05.1996/13.07.2004

10. Stand der Information

Mai 2006

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig