Adrimedac®

(Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid)

GEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONEN FÜR DEN ANWENDER

Adrimedac® 10 mg, Injektionslösung

Adrimedac® 20 mg, Injektionslösung

Adrimedac® 50 mg, Injektionslösung

Adrimedac® 200 mg, Injektionslösung

Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage/Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dasselbe Krankheitsbild haben wie Sie.

- Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Packungsbeilage beinhaltet:

1. WAS IST adrimedac^®UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Adrimedac^®ist ein antibiotisches Zytostatikum (Mittel gegen Krebs). Es bewirkt, dass Zellen sich nicht vermehren können. Normale Zellen sind jedoch weniger empfindlich gegen Doxorubicin als Krebszellen. Diese Zellen überleben dann auch während Krebszellen vernichtet werden.

Adrimedac^®wird angewendet für:

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom

• Fortgeschrittenes Magenkarzinom

• Metastasiertes Mammakarzinom

• Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

• Zur systemischen Therapie lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

• Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

• Fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

• Ewing-Sarkom

• Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose

• Fortgeschrittenes (Stadium III-IV) Hodgkin-Lymphom

• Hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom

• Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

• Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV])

• Fortgeschrittenes Neuroblastom

2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON adrimedac^®BEACHTEN?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu erwartende Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der Arzt sorgfältig prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vorerkrankungen, Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über ihre besonderen Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden. Gegenanzeigen können auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Adrimedac^®darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin, andere Anthracycline oder einen der sonstigen Bestandteile,

• ausgeprägte Knochenmarkschädigung [Myelosuppression (z.B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie)],

• kardiologische Erkrankungen in der Vorgeschichte (Herzinsuffizienz Grad IV, akuter oder abgelaufener Herzinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankungen, Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik),

• vorangegangene Behandlungen mit Anthracyclinen bis zur maximalen kumulativen Gesamtdosis,

• Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese),

• Entzündungen der Mundschleimhaut,

• bestehende generalisierte Infektionen,

• schwere Leberfunktionsstörung

• Schwangerschaft und Stillzeit. Doxorubicin geht in die Muttermilch über.

Bei Instillation in die Harnblase: Harnblasenentzündung, Harnwegsinfektionen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Adrimedac^®ist erforderlich

Da Doxorubicin vorwiegend via Leber und Galle über den Stuhl ausgeschieden wird, ist bei eingeschränkter Leberfunktion oder Galleabflussbehinderung (Ikterus, Erhöhungen des Bilirubins und/oder der Transaminasen) mit einer verzögerten Ausscheidung zu rechnen, die schwerwiegende Nebenwirkungen (siehe dort) zur Folge haben kann.

Besondere Vorsicht ist nach vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten, da deren Nebenwirkungen durch die Anwendung von Doxorubicin verstärkt werden können. In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Leberschädigung berichtet.

Eine vorangegangene Bestrahlung des Brustkorbs erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Die maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche (KOF) sollte in diesem Fall nicht überschritten werden.

Hohes kardiotoxisches (= herzschädigendes) Risiko bei vorhergehender oder gleichzeitiger Gabe von Trastuzumab (siehe Wechselwirkungen mit anderen Mitteln).

Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicintherapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Die hohe Inzidenz von Knochenmarkdepression erfordert eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Dosis von 550 mg/m²besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren, irreversiblen und behandlungsresistenten Kardiomyophathie und daraus resultierendem kongestiven Herzversagen. Bei Patienten über 70 Jahre oder unter 15 Jahre sowie bei Patienten mit bereits bestehender Herzerkrankung besteht ein zusätzlicher Risikofaktor.

Während und innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung von Doxorubicin können schwere akute Arrhythmien auftreten.

Doxorubicin erhöht das Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen).

Doxorubicin kann zu erhöhten Harnsäurespiegeln im Blut führen. Gegebenenfalls muss Xanthinoxidase-Hemmstoff (Allopurinol) verabreicht werden. Es ist auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme zu achten (täglich mind. 3 l/m²).

Doxorubicin kann eine Rotfärbung des Harns verursachen.

Vor und während der Therapie mit Doxorubicinhydrochlorid werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation) empfohlen:

Eine versehentliche Injektion neben die Vene (paravenöse Fehlinjektion) führt zu lokalem Absterben des Gewebes (lokale Nekrose) und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Fehlinjektion hin.

Bei Anwendung von Adrimedac® mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, die die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren.

Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Radiotherapie kann Doxorubicin „Recall“-Phänomene induzieren, die lebensbedrohlich sein können.

Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthracyclinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen (herzschädigenden) Risiko verbunden. Trastuzumab und Anthracycline sollten gegenwärtig nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion.

Die Anwendung von Anthracyclinen nach Beendigung einer Therapie mit Trastuzumab kann ein erhöhtes Risiko kardialer Toxizitäten (= Schädigung der Herzfunktion) beinhalten. Wenn möglich, sollte zwischen der Beendigung der Trastuzumabtherapie und vor dem Beginn der Anthracyclintherapie ein ausreichender Zeitraum (bis zu 22 Wochen) liegen. In jedem Fall sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Plasmaspiegel von Digoxin regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin kann bei vorhergehender Behandlung mit Cyclophosphamid zur Verschlimmerung einer mit Blutaustritt einhergehenden Harnblasenentzündung führen.

Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicintherapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen.

Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin kann zu verringerten Phenytoin-Plasmaspiegeln führen.

Schwangerschaft

Doxorubicin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wegen der erbgutschädigenden Wirkungen von Doxorubicin wird weiblichen Patientinnen im geschlechtsreifen Alter empfohlen, während der Chemotherapie und bis zu 6 Monate nach der Chemotherapie nicht schwanger zu werden.

Männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Stillzeit

Doxorubicin darf in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, sollte vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Adrimedac^®:

Die maximale Dosis (entsprechend 140 mg Doxorubicinhydrochlorid) enthält 10,8 mmol (248 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

3. WIE IST adrimedac^®ANZUWENDEN?

Wenden Sie Adrimedac^®immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Die Behandlung mit Adrimedac^®sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegenseitig ausgetauscht werden.

Da die Applikationsweisen und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicinhydrochlorid stark variieren, können nur die gebräuchlichen Richtwerte angegeben werden.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Monotherapie

50 bis 80 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis i.v. alle drei Wochen.

Polychemotherapie

30-60 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis i.v. alle drei bis vier Wochen. Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Bei palliativem Behandlungskonzept kann folgende Dosierung zur Verringerung der kardiotoxischen Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Doxorubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, angewendet werden:

Intravesikale Anwendung

Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.

1mal wöchentlich 50 mg Doxorubicinhydrochlorid in 30 bis 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung pro intravesikaler Instillation. Eine Verweildauer des Instillats in der Blase von 1 bis 2 Stunden ist im Allgemeinen ausreichend.

Das Risiko der häufig letal verlaufenden Kardiomyopathie sollte vor jeder Anwendung gegen den Nutzen der Doxorubicintherapie abgewogen werden. Bei Erreichen der maximalen Gesamtdosis ist regelmäßig auf die weitere Anwendung von Adrimedac^®zu verzichten.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden.

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 - 3,0 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubinerhöhung 3,1-5 mg/100 ml sollten 25 % der üblichen Doxorubicinhydrochloriddosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosierungsanpassungen erfolgen.

Doxorubicinhydrochlorid ist zur intravenösen und intravesikalen Applikation geeignet!

Doxorubicinhydrochlorid darf weder oral, subkutan, intramuskulär, intraarteriell noch intrathekal verabreicht werden!

Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll und wird in jedem Fall durch das Erreichen der kumulativen Gesamtdosis limitiert.

Maximale kumulative Gesamtdosis:

Eine kumulative Gesamtdosis von 450 bis maximal 550 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche bei Erwachsenen bzw. 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche bei Kindern sollte auch ohne das Vorliegen von Risikofaktoren in der Regel nicht überschritten werden. Bei Vorliegen von Risikofaktoren (Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylantien, vorbestehende arterielle Hypertonie 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter 70 Jahre) sollte die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m²nicht übersteigen. Bei Erreichen der maximalen Gesamtdosis ist regelmäßig auf die weitere Anwendung von Doxorubicin zu verzichten.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit Doxorubicin/Hinweise zur Handhabung:

Beim Umgang mit Doxorubicinhydrochlorid sollten Haut- und Schleimhautkontakte (Handschuhe tragen!) vermieden werden. Kontaminierte Körperstellen sollten mit Wasser und Seife sorgfältig gereinigt werden.

Die intravenöse Anwendung von Adrimedac^®hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Adrimedac^®sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden.

Die Gesamtmenge der Doxorubicinhydrochloridlösung sollte innerhalb eines Zeitraumes von 10 bis 15 Minuten verabreicht werden. Nach Verabreichung wird die Injektionsnadel bzw. der Venenkatheter gespült. Hierfür ist isotonische Natriumchloridlösung oder 5%ige Glukoselösung zu verwenden. Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

Die Injektionslösung ist rot gefärbt und hat einen pH-Wert von 2,5 bis 3,5.

Die Injektionslösung sollte vor Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Die Empfehlungen „Sichere Handhabung von Zytostatika“ des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Wenn Sie eine größere Menge angewendet haben, als Sie sollten:

Ein spezifisches Antidot für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, unterstützende symptomatische Maßnahmen zu ergreifen.

Eine akute Intoxikation mit Doxorubicin kann sich z.B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10-14 Tage nach Therapiebeginn auftritt, sowie schwere Schleimhautentzündungen.

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicinhydrochlorid sofort abgebrochen werden.

Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den o.g. Zeichen der Kardiotoxizität. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte ein Kardiologe hinzugezogen werden.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikation mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5% der applizierten Dosis renal eliminiert werden.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Adrimedac^®Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10 000 Behandelten

Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Adrimedac^®beobachtet wurden, jedoch nicht bei jedem Patienten auftreten müssen, werden im Folgenden genannt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig Infektionen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Sekundäre Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen (Leukämie), Präleukämie, sekundäre Krebserkrankungen (Zweitneoplasien)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Knochenmarkschädigung (Myelosuppression). Abfall der weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Abfall einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Verminderung der roten Blutkörperchen (Anämie) und Blutplättchen (Thrombozytopenie), Blutungen
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich Unterdrückung der Immunantwort (Immunsuppression). Allergische Reaktionen, Nesselsucht (Urtikaria), Juckreiz (Pruritus), lokale Schwellung (sog. Angioödem) der Augenlider und Zunge, Luftnot (Dyspnoe) Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie). Nach intravesikaler Instillation: schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, beschleunigter Atmung (Tachypnoe) und Luftnot (Dyspnoe).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig Anstieg der Harnsäurewerte im Blut (Hyper-urikämie)
Augenerkrankungen	Gelegentlich Bindehautentzündung (Konjunktivitis), verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit
Herzerkrankungen	Sehr häufig Unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit), Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien, insbesondere Sinustachykardien) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre zusätzliche Herzschläge (Extrasystolen) Häufig Lebensbedrohliche Arrhythmien, Herzschädigung mit Erweiterung der Herzkammern (kongestive (dilative) Kardiomyopathie) mit den Zeichen einer Linksherzschädigung, lebensbedrohliche Funktionsstörung der Herzkammern (ventrikuläre Dysfunktion), Herzversagen, Arrhythmien Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Akutes Linksherzversagen, Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis), tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig Luftnot (Dyspnoe) Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Durch Bestrahlung ausgelöste Entzündung des Lungenzwischengewebes (Strahlen-pneumonitis) mit tödlichem Ausgang
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen Häufig Appetitlosigkeit (Anorexie), Durchfall (Diarrhoe), Entzündungen der Mundschleimhaut (Stomatitis), des Rachens (Pharyngitis), der Speiseröhre (Ösophagitis) und des Verdauungstraktes (Gastroenteritis), Geschwürbildung (Mundhöhle, Rachen, Speiseröhre, Verdauungstrakt) Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Narbige Veränderungen der Speiseröhre (Ösophagusstrikturen), Absterben von Gewebe des Dickdarms (Kolon-Nekrosen) mit massiven Blutungen und lebensbedrohlichen Infektionen
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig Erhöhung der Leberwerte (SGOT, SGPT, Bilirubin) im Blut Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Narbig-bindegewebige Umwandlung der Leber (Leberzirrhose)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig Haarausfall Gelegentlich Ablösung der Nagelplatte, Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel, Blasenbildung, Rötung, Nesselsucht, Venenentzündung. Absterben des Gewebes (schwerste Gewebsnekrosen) und Geschwüre (Ulzerationen) nach Injektionen außerhalb von Venen (Paravasaten).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich Gelenkschmerzen Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Generalisierte Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig Nach intravesikaler Anwendung Blasenentzündung (Zystitis) mit Beschwerden beim Wasserlassen wie erschwertes Wasserlassen (Dysurie), häufiges Wasserlassen (Pollakisurie), Blut im Urin (Hämaturie) und schmerzhaftem Harndrang. Rotfärbung des Urins. Häufig Nierenschädigung durch Harnsäurekristalle (Harnsäurenephropathie) Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle Akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Häufig Nicht heilbare Störungen der Keimzellenbildung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Blutungen Gelegentlich Fieber. An der Injektionsstelle: Rötung, Juckreiz (Pruritus), Nesselsucht (Urtikaria) und Schmerzen, Entzündung der Venenwand mit Blutpfropfbildung (Thrombophlebitis). „Recall“-Phänomen von Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig können Infektionen auftreten.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Adrimedac^®und DNA verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen (Leukämie, z. T. auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1-3 Jahre) auftreten.

Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von sekundären Krebserkrankungen nicht auszuschließen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die sehr häufig auftretende Knochenmarkschädigung (Myelosuppression) ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und teilweise gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der weißen Blutkörperchen (Auftreten einer Leukopenie) und dem Abfall einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Auftreten einer Neutropenie). Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, die alle 21 Tage mit 60 mg/m²behandelt wurden. Es wurden aber auch eine Verminderung der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen (Anämie und Thrombozytopenie) beobachtet. Eine Knochenmarkschädigung mit Verringerung der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen erreicht im Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Adrimedac^®ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum 21. Tag ab.

Neuerliche Infektionen bei Patienten mit bestehender oder unvollständig behandelter Infektion und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarkschädigung ebenfalls beobachtet.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann.

Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Adrimedac^®behandelt werden.

Solange eine Knochenmarkschädigung besteht, sollte auf die Anwendung von Adrimedac^®verzichtet werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich Unterdrückung der Immunantwort (Immunsuppression). Allergische Reaktionen (mit Nesselsucht, Juckreiz, lokaler Schwellung (sog. Angioödem) der Augenlider und Zunge, Beeinträchtigung der Atmung) wurden gelegentlich beobachtet. In Einzelfällen akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie).

Nach intravesikaler Instillation von Adrimedac^®wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, beschleunigter Atmung und Luftnot beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls kann es nach Anwendung von Adrimedac^®zu einem Anstieg der Harnsäurewerte im Blut kommen, der die Anwendung eines bestimmten Medikamentes (Urikostatikum) bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr erforderlich machen kann, da die Gefahr einer Nierenschädigung durch Harnsäurekristalle (sogenannte Harnsäurenephropathie) besteht.

Augenerkrankungen

Gelegentlich Bindehautentzündung (Konjunktivitis), verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit.

Herzerkrankungen

Adrimedac^®ist herzschädigend (kardiotoxisch). Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach Bestrahlungstherapie des Brustkorbes, nach Vorbehandlung mit potentiell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthracycline, Cyclophosphamid), bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei Bluthochdruck (manifestearterielle Hypertonie) erhöht.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² KOF, bei vorhergehender Bestrahlung des Brustkorbes oder begleitender Therapie mit Alkylantien 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m²KOF; Kinder: 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m² KOF) steigt die Häufigkeit der Herzschädigung durch Anthracycline (Anthracyclininduzierte Kardiomyopathie) auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Herzschädigung jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m²besteht z.B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Einschränkung der Herzfunktion (Herzinsuffizienz).

Besondere Vorsicht ist bei Kindern unter 2 Jahren, kardiologischen Vorerkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz), bei älteren Patienten und bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Wärmebehandlung (sog. Hyperthermiebehandlung) geboten.

Es hat sich bewährt, die kardiotoxischen Nebenwirkungen wie folgt einzuteilen:

1. Soforttyp

Er tritt zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, ist dosisunabhängig und durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit), vorübergehende Herzrhythmusstörungen (insbesondere Sinustachykardien) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre zusätzliche Herzschläge (Extrasystolen) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen heilbar (reversibel) und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung von Adrimedac^®dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Adrimedac^®beobachtet, in Einzelfällen auch akutes Linksherzversagen, Entzündung des Herzbeutels oder ein tödliches sogenanntes Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

2. Spättyp

Er repräsentiert eine dosisabhängige kumulative Organschädigung, die im Allgemeinen nicht heilbar (irreversibel) und häufig lebensbedrohlich ist. Er manifestiert sich häufig als Herzschädigung mit Erweiterung der Herzkammern (sogenannte kongestive (dilative) Kardiomyopathie) mit den Zeichen einer Linksherzschädigung. Die Kardiomyopathie kann sich Monate bis Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren; ihre Häufigkeit steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit Funktionsstörung der Herzkammern, Herzversagen und/oder Herzrhythmusstörungen zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Adrimedac^®-Behandlung zu sein.

Die Herzfunktion sollte vor, während und nach einer Doxorubicintherapie sorgfältig überwacht werden. Zur Diagnostik und Verlaufskontrolle der anthracyclininduzierten Kardiomyopathie werden insbesondere folgende Methoden empfohlen:

- Radionukleotidangiographie (Messgröße LVEF = Left Ventricular Ejection Fraction)

- Echokardiographie (Messgröße LVEF).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Durch Bestrahlung ausgelöste Entzündung des Lungenzwischengewebes (Strahlenpneumonitis) mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Luftnot sollte zunächst als Hinweis auf eine anthracyclininduzierte Kardiomyopathie gewertet werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Akute, zum Teil schwere Übelkeit und Erbrechen treten sehr häufig auf; bei ca. 80 % der Patienten bereits am ersten Behandlungstag. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Ferner wurden Appetitlosigkeit, Durchfall, Entzündungen der Mundschleimhaut, des Rachens, der Speiseröhre und des Verdauungstraktes, Geschwürbildung (Ulzeration) im Bereich der Mundhöhle, der Speiseröhre, des Rachens und des Verdauungstraktes beobachtet.

Vereinzelt wurde im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Absterben von Gewebe (Nekrosen) des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren, zum Teil lebensbedrohlichen Infektionen berichtet.

Nach Radiotherapie können unter der Anwendung von Adrimedac^®Entzündungen der Speiseröhre auftreten, die in Einzelfällen zu narbigen Veränderungen führen können.

Hinweis

Solange Entzündungen, Geschwürbildungen oder Durchfälle bestehen, sollte auf die Anwendung von Adrimedac^®verzichtet werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine vorübergehende, meist geringfügige Erhöhung der Leberwerte im Blut (SGOT, SGPT, Bilirubin) wird sehr häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 bis 14 Tage nach Doxorubicin-Applikation auf und ist nach Absetzen von Doxorubicin im Allgemeinen binnen einer Woche heilbar.

Über das Auftreten einer narbig-bindegewebigen Umwandlung der Leber (Leberzirrhose) nach kombinierter Doxorubicinstrahlentherapie wurde in Einzelfällen berichtet. Hier besteht insbesondere die Gefahr, die klinischen Zeichen der Leberschädigung als Lebermetastasen fehlzudeuten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Der sehr häufig zu beobachtende totale oder subtotale Haarausfall ist in der Regel heilbar (reversibel). Außerdem wurden gelegentlich beobachtet:

Ablösung der Nagelplatte, Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel, Blasenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung (insbesondere bei Injektion in kleine Venen).

Injektionen von Adrimedac^®außerhalb von Venen (paravasale Injektion) führen regelmäßig zum Absterben des Gewebes (schwerste Gewebsnekrosen). Das Ausmaß der Gewebsulzerationen ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Geschwüre (Ulzerationen). Die Applikation von Adrimedac^®muss daher streng intravenös erfolgen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich Gelenkschmerzen. In einem Einzelfall generalisierte Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig kann es zu einer vorübergehenden bedeutungslosen Rotfärbung des Urins kommen.

Vereinzelt wurde über das Auftreten eines akuten Nierenversagens berichtet.

Nach Instillation in der Harnblase wurde sehr häufig über eine Blasenentzündung mit folgenden Beschwerden beim Wasserlassen berichtet: erschwertes, schmerzhaftes Wasserlassen, häufiges Wasserlassen, Blut im Urin und zum Teil schwere krampfartige Blasenschmerzen.

Als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls kann es häufig zu einem Anstieg der Harnsäurewerte im Blut kommen, der die Anwendung eines bestimmten Medikamentes (Urikostatikum) bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr erforderlich machen kann, da die Gefahr einer Nierenschädigung durch Harnsäurekristalle (sogenannte Harnsäurenephropathie) besteht.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht heilbare (irreversible) Störungen der Keimzellenbildung sind möglich; Doxorubicin kann das Erbgut verändern (Mutagenität) und Fehlbildungen auslösen (Teratogenität).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Blutungen können sehr häufig vorkommen.

Gelegentlich Fieber. An der Injektionsstelle: Rötung, Juckreiz, Nesselsucht und Schmerzen. Entzündung der Venenwand, die mit einer Blutpfropfbildung in diesem Bereich einhergeht (Thrombophlebitis).

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Adrimedac^®wieder aufflackern (sog. „Recall“-Phänomen).

5. WIE IST adrimedac^®AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf Behältnis und äußerer Umhüllung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Bei 2 -8 °C und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wenn in der Injektionslösung eine Verfärbung oder Trübung sichtbar ist, darf die Injektionslösung nicht verwendet werden

6. WEITERE INFORMATIONEN

Die Injektionslösung kann mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glukoselösung verdünnt werden. In Konzentration von 0,05 - 5 mg/ml sind Doxorubicinlösungen, wenn sie bei Zimmertemperatur (15-25 °C) und lichtgeschützt aufbewahrt werden, 7 Tage haltbar. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Verdünnung sofort verwendet werden. Sofern diese Verdünnung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und die Bedingungen im Verantwortungsbereich des Anwenders. In der Regel sollte ein Zeitraum von 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschritten werden.

In den Durchstechflaschen verbleibende Reste sind zu verwerfen.

Wenn in der Injektionslösung eine Verfärbung oder Trübung sichtbar ist, darf die Injektionslösung nicht verwendet werden.

Inkompatibilitäten:

Doxorubicin sollte weder mit Heparin noch mit anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden.

Das Mischen mit einer alkalischen Lösung sollte vermieden werden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cefalotin-Natrium, Dexamethason, Diazepam, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, 5-Fluorouracil, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Aminophyllin (Theophyllin-Ethylendiamin), Vincristin.

Was Adrimedac® enthält

• Der Wirkstoff ist: Doxorubicinhydrochlorid

• Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Adrimedac® aussieht und Inhalt der Packung

1 Durchstechflasche mit 5 (10, 25, 100) ml Injektionslösung enthält 10 (20, 50, 200) mg Doxorubicinhydrochlorid.

Packungen mit 1 und 5 Durchstechflasche(n) mit 5 (10, 25, 100) ml Injektionslösung.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Von:

Pharmachemie BV

Swensweg 5

2031 GA Haarlem, Niederlande

Vertrieb:

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3, 20354 Hamburg

Tel. 0 41 03/ 80 06-0 Fax 0 41 03/ 80 06-100

Hergestellt von:

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Swensweg 5

2031 GA Haarlem, Niederlande

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im 11/2007

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