Affera
3535- 22 -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 81903.00.00
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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
affera 50 Mikrogramm/5 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jeder Sprühstoß (abgegeben aus dem Ventil) enthält 50 Mikrogramm Fluticason-17-propionat und 5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.). Dies entspricht einer zugeführten Dosis (aus dem Mundstück) von etwa 46 Mikrogramm Fluticason-17-propionat/4,5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).
FE 3. Darreichungsform
Druckgasinhalation, Suspension
Der Druckgasbehälter enthält eine weiße bis cremefarbene flüssige Suspension. Der Druckgasbehälter ist in einen weißen Inhalator eingesetzt, der eine graue, integrierte Dosisanzeige und eine hellgraue Schutzkappe über dem Mundstück hat.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Die Fixkombination aus Fluticason-17-propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat (affera) wird angewendet zur regelmäßigen Behandlung von Asthma bronchiale in Fällen, in denen ein Kombinationspräparat (ein inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksamer Beta-2-Agonist) angezeigt ist:
• Bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und bedarfsweise angewendeten, kurzwirksamen inhalativen Beta-2-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind.
oder
• Bei Patienten, die bereits mit einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten adäquat eingestellt sind.
affera 50 Mikrogramm/5 Mikrogramm pro Sprühstoß wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
affera ist zur Inhalation bestimmt.
Die Patienten müssen in die Anwendung des Dosieraerosols eingewiesen werden. Darüber hinaus muss das Asthma bronchiale regelmäßig von einem Arzt beurteilt werden, damit jeweils die optimale Wirkstärke von affera angewendet und die Dosis nicht ohne ärztliche Anordnung geändert wird. Die Dosis sollte auf die niedrigste Dosis reduziert werden, bei der noch eine effektive Symptomkontrolle aufrecht erhalten wird. Wenn die Asthmakontrolle mit der niedrigsten affera-Wirkstärke in einer Dosierung zwei mal zwei Inhalationen (Sprühstöße) täglich erreicht ist, sollte die Behandlung neu bewertet und geprüft werden, ob der Patient zukünftig nur mit einem inhalativen Kortikosteroid behandelt werden kann. Als allgemeiner Grundsatz gilt, dass die Dosis auf die niedrigste Dosis reduziert werden sollte, bei der eine effektive Symptomkontrolle aufrecht erhalten wird. Während der Dosisreduktion ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten von überaus großer Bedeutung.
Es gibt keine Studien zur Anwendung von affera bei Patienten mit COPD. affera sollte daher nicht bei Patienten mit COPD angewendet werden.
Die Patienten sollten diejenige Stärke von affera erhalten, welche die für den Schweregrad ihrer Erkrankung geeignete Menge an Fluticasonpropionat enthält. Anmerkung: Die Wirkstärke affera 50 Mikrogramm/5 Mikrogramm pro Sprühstoß ist für Erwachsene und Jugendliche mit schwerem Asthma nicht geeignet. Ärzte sollten berücksichtigen, dass bei Asthmapatienten Fluticasonpropionat genauso wirksam ist wie manche andere inhalative Steroide, wenn es mit ungefähr der halben Gesamttagesdosis (in Mikrogramm) verabreicht wird. Wenn ein Patient eine Dosis außerhalb der empfohlenen Dosisbereiche benötigt, sollten geeignete Dosen des Beta-2-Agonisten und des inhalativen Kortikosteroids über separate Inhalatoren oder angemessene Dosen des inhalativen Kortikosteroids als Monotherapie verabreicht werden.
affera wird über ein handausgelöstes („Press and Breathe“) Druckgas-Dosieraerosol (pMDI für engl. „pressurised Metered Dose Inhaler“) mit integrierter Dosisanzeige verabreicht. Jedes Dosieraerosol liefert mindestens 120 Sprühstöße (60 Dosen).
Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
Zweimal täglich zwei Inhalationen (Sprühstöße), die in der Regel morgens und abends verabreicht werden, affera 50 Mikrogramm/5 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension.
Ist das Asthma des Patienten weiterhin schlecht kontrolliert, kann die Gesamttagesdosis des inhalativen Kortikosteroids erhöht werden, indem eine höhere Stärke dieses Kombinationspräparats angewendet wird, d. h. zweimal täglich zwei Inhalationen (Sprühstöße) affera 125 Mikrogramm/5 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension.
Nur für Erwachsene:
Ist das Asthma weiterhin schlecht kontrolliert, kann die Gesamttagesdosis weiter erhöht werden, indem die höchste Stärke dieses Kombinationspräparats angewendet wird – d. h. zweimal täglich zwei Inhalationen (Sprühstöße) affera 250 Mikrogramm /10 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension. Diese höchste Wirkstärke ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen geeignet und sollte nicht bei Jugendlichen ab 12 Jahren eingesetzt werden.
Kinder unter 12 Jahren:
Die Erfahrung bei Kindern unter 12 Jahren ist begrenzt (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 & 5.3). Keine der Wirkstärken von affera wird für Kinder unter 12 Jahren empfohlen; affera soll in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Besondere Patientengruppen:
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von affera bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten müssen regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, damit die niedrigste Dosis verabreicht wird, welche die Symptome wirksam kontrolliert. Da die Anteile an Fluticason und Formoterol, die den systemischen Kreislauf erreichen, vorwiegend über eine Metabolisierung in der Leber eliminiert werden, ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion eine erhöhte Exposition zu erwarten.
Allgemeine Informationen:
Bei den meisten Patienten besteht die Erstlinien-Therapie in der alleinigen Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden. Affera ist nicht für die Initialbehandlung des leichten Asthmas bestimmt. Bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale sollte vor Verordnung eines Kombinationspräparats mit einer festen Dosis die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid etabliert werden.
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es für einen optimalen Behandlungserfolg erforderlich ist, affera täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.
Patienten, die affera anwenden, dürfen unter keinen Umständen zusätzliche langwirksame Beta-2-Agonisten anwenden. Wenn zwischen zwei Anwendungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirksamer inhalativer Beta-2-Agonist angewendet werden.
Bei Patienten, die aktuell mittlere bis hohe Dosen eines inhalativen Kortikosteroids erhalten und deren Krankheitsschweregrad eindeutig eine Behandlung mit zwei Medikamenten als Erhaltungstherapie erfordert, beträgt die empfohlene Anfangsdosis zwei Inhalationen affera 125 Mikrogramm/5 Mikrogramm pro Sprühstoß zweimal täglich.
Bei den Patienten, die Schwierigkeiten haben, den Sprühstoß des Aerosols mit der Einatmung zu synchronisieren, wird die Anwendung eines Spacers mit affera empfohlen. Für die Anwendung von affera wird ausschließlich der AeroChamber Plus empfohlen.
Die Patienten sind in die adäquate Anwendung und Pflege des Dosieraerosols und Spacers einzuweisen. Um eine optimale Zufuhr des inhalativen Arzneimittels in die Lungen zu gewährleisten, muss die Inhalationstechnik kontrolliert werden.
Wird ein Spacer in die Behandlung einbezogen, muss die Dosis stets neu auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt werden.
Art der Anwendung
Um die korrekte Zufuhr des Arzneimittels zu gewährleisten, muss den Patienten von einem Arzt, Apotheker oder dem medizinischem Fachpersonal gezeigt werden, wie das Dosieraerosol korrekt angewendet wird. Die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosieraerosols (pMDI) ist für eine erfolgreiche Behandlung unverzichtbar. Bitten Sie den Patienten, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die Hinweise zur Anwendung sowie die entsprechenden Piktogramme in der Packungsbeilage zu befolgen.
Der Inhalator verfügt über eine integrierte Dosisanzeige, die die Anzahl der verbleibenden Sprühstöße herunter zählt. Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass er für eine Folgeverordnung eines neuen Dosieraerosols seinen Arzt kontaktieren muss, wenn die Dosisanzeige gegen Null geht. Das Dosieraerosol darf nicht mehr angewendet werden, wenn die Dosisanzeige „0“ anzeigt.
Vorbereitung des Dosieraerosols
Vor der ersten Anwendung des Dosieraerosols oder wenn das Dosieraerosol über drei oder mehr Tage nicht angewendet oder eingefroren oder im Kühlschrank gelagert wurde (siehe Abschnitt 6.4), muss es für den Gebrauch vorbereitet werden:
• Die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und das Dosieraerosol kräftig schütteln.
• Einen Sprühstoß (Hub) auslösen und dabei darauf achten, das Dosieraerosol von dem Gesicht wegzurichten. Dieser Schritt muss 4-mal durchgeführt werden.
• Das Dosieraerosol muss vor jeder Anwendung gut geschüttelt werden.
Wenn möglich sollte der Patient bei der Inhalation aus dem Dosieraerosol stehen oder aufrecht sitzen.
Vorgehen bei Anwendung des Dosieraerosols
1. Die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und prüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Staub und Schmutz ist. Das Dosieraerosol muss unmittelbar vor jedem Sprühstoß (Hub) geschüttelt werden.
2. Soweit ausatmen, wie es angenehm ist, und so langsam und tief wie möglich.
3. Das Dosieraerosol senkrecht halten, so dass der Druckgasbehälter nach oben zeigt und das Mundstück mit den Lippen umschließen. Das Dosieraerosol aufrecht festhalten mit dem/den Daumen an der Basis des Mundstücks und mit dem Zeigefinger/den Zeigefingern oben am Druckgasbehälter. Nicht auf das Mundstück beißen.
4. Langsam und tief durch den Mund einatmen. Mit Beginn der Einatmung von oben auf den Druckgasbehälter drücken, um einen Sprühstoß (Hub) auszulösen und weiter gleichmäßig und tief einatmen.
5. Der Patient sollte anschließend so lange wie es für ihn problemlos möglich ist, den Atem anhalten (optimal wären etwa 10 Sekunden) und dann langsam ausatmen. Nicht in das Mundstück ausatmen.
6. Das Dosieraerosol etwa eine halbe Minute lang senkrecht halten, es dann schütteln und die Schritte 2 bis 5 wiederholen.
7. Nach der Anwendung die Schutzkappe wieder auf das Mundstück setzen.
WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 nicht zu schnell durchführen.
Sie können dem Patienten vorschlagen, die Inhalationstechnik vor einem Spiegel zu üben. Wenn während der Inhalation entweder aus dem Dosieraerosol oder seitlich aus dem Mund ein Nebel austritt, sollte der Vorgang ab Schritt 2 wiederholt werden.
Patienten, die nicht ausreichend Kraft in den Händen haben, fällt es möglicherweise leichter, das Dosieraerosol mit beiden Händen festzuhalten. Dabei sollten die Zeigefinger oben auf den Druckgasbehälter gelegt werden und beide Daumen das Dosieraerosol an der Basis festhalten.
Nach der Inhalation sollte der Patient den Mund ausspülen, mit Wasser gurgeln oder die Zähne putzen und Wirkstoffreste ausspucken, um das Risiko einer Kandidainfektion im Mundraum oder einer Dysphonie zu verringern.
Reinigung:
Weisen Sie den Patienten darauf hin, sorgfältig die Hinweise zur Säuberung in der Packungsbeilage zu lesen:
Das Dosieraerosol sollte einmal wöchentlich gereinigt werden.
• Nehmen Sie die Schutzkappe vom Mundstück.
• Belassen Sie den Druckgasbehälter in dem Inhalator.
• Wischen Sie die Innen- und Außenseite des Mundstücks und des Inhalators mit einem trockenen Tuch ab.
• Setzen Sie die Schutzkappe wieder korrekt ausgerichtet auf das Mundstück.
• Legen Sie das Dosieraerosol nicht ins Wasser.
Patienten, die einen AeroChamber Plus-Spacer benötigen, müssen auch die entsprechenden Hinweise des Herstellers zur korrekten Anwendung, Reinigung und Wartung des Spacers beachten.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Asthmatherapie erfolgt normalerweise in Stufen und das Ansprechen des Patienten sollte klinisch und über Lungenfunktionsprüfungen überwacht werden.
affera sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen angewendet werden, bei denen ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie ihre Arzneimittel zur Behandlung akuter Asthmasymptome immer zur Hand haben sollten.
Die prophylaktische Anwendung von affera bei anstrengungsinduziertem Asthma wurde nicht untersucht. Bei dieser Indikation sollte ein schnell wirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden.
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihre affera-Erhaltungsdosis auch dann weiter anzuwenden, wenn sie beschwerdefrei sind.
Die Behandlung mit affera sollte nicht während einer Exazerbation oder während einer deutlichen Verschlechterung oder akuten Verstärkung des Asthmas begonnen werden.
Während einer Behandlung mit affera können schwerwiegende Asthma-abhängige unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie die Behandlung fortsetzen, aber sich an einen Arzt wenden müssen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit affera weiterhin nicht unter Kontrolle sind oder sich verstärken.
affera sollte nicht zur Initialtherapie eines Asthmas angewendet werden.
Wenn zur Linderung von Asthmasymptomen zunehmend kurzwirksame Bronchodilatatoren benötigt werden, wenn kurzwirksame Bronchodilatatoren weniger wirksam oder unwirksam werden oder die Asthmasymptome persistieren, dann sollte der Patient so schnell wie möglich von einem Arzt untersucht werden, da jedes dieser Anzeichen auf eine Verschlechterung der Asthmakontrolle hinweist und die Behandlung möglicherweise geändert werden muss.
Eine plötzliche und progressive Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohlich und die betroffenen Patienten müssen dringend von einem Arzt untersucht werden. Dabei ist zu erwägen, die Kortikosteroidtherapie zu erhöhen. Ebenso müssen Patienten erneut ärztlich untersucht werden, bei denen die aktuelle Dosis affera keine adäquate Asthmakontrolle erzielt hat. Es ist eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie zu erwägen.
Sobald die Asthmasymptome unter Kontrolle sind, kann eine schrittweise Reduktion der affera-Dosis in Erwägung gezogen werden. Während der Dosisreduktion muss der Patient regelmäßig untersucht werden. affera sollte in der niedrigsten noch wirksamen Dosis eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Behandlung mit affera sollte bei Patienten mit Asthma nicht plötzlich beendet werden, da es zu Exazerbationen kommen kann. Die Behandlung sollte unter Aufsicht des verordnenden Arztes schrittweise ausgeschlichen werden.
Eine Exazerbation der klinischen Asthmasymptome kann auf eine akute bakterielle Atemwegsinfektion zurückzuführen sein, deren Behandlung geeignete Antibiotika, eine Erhöhung der Dosis des inhalativen Kortikosteroids und einen kurzen Behandlungszyklus mit oralen Kortikosteroiden erforderlich machen kann. Als Bedarfsmedikation sollte ein schnell wirksamer inhalativer Bronchodilatator eingesetzt werden. Wie alle Kortikosteroid-haltigen inhalativen Arzneimittel muss affera bei Patienten mit pulmonaler Tuberkulose, stummer Tuberkulose und solchen mit Pilz-, Virus- oder anderen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden. Derartige Infektionen müssen immer angemessen behandelt werden, wenn affera angewendet wird.
affera muss bei Patienten mit Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Diabetes mellitus, nicht-korrigierter Hypokaliämie oder solchen mit Neigung zu niedrigen Kalium-Serumkonzentrationen, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, idiopathischer subvalvulärer Aortenstenose, schwerer Hypertonie, Aneurysma oder anderen schweren kardiovaskulären Erkrankungen wie ischämischer Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Hohe Dosen von Beta-2-Agonisten können potenziell eine schwere Hypokaliämie verursachen. Die hypokaliämische Gesamtwirkung kann durch die gleichzeitige Behandlung mit Beta-2-Agonisten und Arzneimitteln, die eine Hypokaliämie verursachen oder eine hypokaliämische Wirkung verstärken können, wie z. B. Xanthin-Derivaten, Steroiden und Diuretika, erhöht werden. Besondere Vorsicht ist bei instabilem Asthma mit schwankender Anwendung der bronchodilatatorischen Bedarfsmedikation, bei akutem schwerem Asthma (da das mit der Hypokaliämie verbundene Risiko durch eine Hypoxie verstärkt werden kann) und bei anderen Erkrankungen mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für hypokaliämische Nebenwirkungen geboten. In diesen Situationen wird eine Überwachung der Kalium-Serumkonzentrationen empfohlen.
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit bestehender Verlängerung des QTc-Intervalls. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.
Wie bei allen Beta-2-Agonisten sind bei Patienten mit Diabetes mellitus zusätzliche Blutzuckerkontrollen zu erwägen.
Bei Umstellung von Patienten auf eine Behandlung mit affera ist besondere Vorsicht geboten, und zwar insbesondere dann, wenn es einen Grund zu der Annahme gibt, dass die Nebennierenfunktion durch eine vorherige systemische Steroidtherapie beeinträchtigt ist.
Wie auch bei anderen inhalativen Therapien kann es nach der Anwendung zu einem paradoxen Bronchospasmus mit sofortiger Zunahme von Giemen und Kurzatmigkeit kommen. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf einen schnell wirksamen inhalativen Bronchodilatator an und muss sofort behandelt werden. affera muss sofort abgesetzt, der Patient untersucht und falls erforderlich eine andere Behandlung begonnen werden.
Wie bei allen inhalativen Kortikosteroiden kann es insbesondere unter hohen Dosen, die über einen längeren Zeitraum verordnet werden, zu systemischen Wirkungen kommen. Diese sind sehr viel weniger wahrscheinlich als bei oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Nebenwirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Merkmale, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochenmineraldichte, Katarakt, Glaukom und seltener eine Reihe von psychischen Effekten und Verhaltensänderungen wie psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstgefühle, Depression oder Reizbarkeit (vor allem bei Kindern). Aus diesem Grund ist es wichtig, dass der Patient regelmäßig untersucht und das inhalative Kortikosteroid auf die niedrigste Dosis eingestellt wird, mit der eine effektive Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann.
Eine längerfristige Behandlung von Patienten mit hohen Dosen an inhalativen Kortikosteroiden kann zu einer Nebennierensuppression und akuten Nebennierenkrise führen. Kinder und Jugendliche <16 Jahren, die hohe Dosen Fluticasonpropionat (typischerweise ≥1.000 Mikrogramm/Tag) anwenden, haben ein besonders hohes Risiko. In sehr seltenen Fällen wurden auch unter Fluticasonpropionat-Dosen zwischen 500 und unter 1.000 Mikrogramm Fälle von Nebennierensuppression und akuter Nebennierenkrise beschrieben. Situationen, die potenziell eine akute Nebennierenkrise triggern können, sind Traumen, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Dosisreduktion. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch und können Anorexie, abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Einschränkung des Bewusstseinsgrads, Hypoglykämie und Krampfanfälle umfassen. In Phasen hoher Belastung oder im Rahmen einer geplanten Operation ist eine zusätzliche systemische Kortikosteroidtherapie zu erwägen.
Die Behandlung mit inhalativem Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Steroiden minimieren, allerdings können Patienten, die von oralen Steroiden umgestellt werden, noch über einen beträchtlichen Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenreserve aufweisen. Patienten, die in der Vergangenheit hohe Dosen einer Kortikosteroid-Notfalltherapie benötigt haben, können ebenfalls ein erhöhtes Risiko haben. In Notfällen und in besonderen Situationen, die wahrscheinlich mit einer erhöhten Belastung verbunden sind, ist immer an diese Möglichkeit einer verbleibenden Einschränkung zu denken und eine geeignete Kortikosteroidtherapie muss dann in Erwägung gezogen werden. Der Grad der Beeinträchtigung der Nebennierenfunktion kann das Hinzuziehen eines Facharztes vor einem geplanten Eingriff erfordern. In Situationen mit möglicher Beeinträchtigung der Nebennierenfunktion sollte regelmäßig die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse kontrolliert werden.
Das Risiko für systemische Nebenwirkungen ist erhöht, wenn Fluticasonpropionat gemeinsam mit starken CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5).
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass das Dosieraerosol mit der Fixdosis-Kombination eine vorbeugende Behandlung ist und als solche für einen bestmöglichen Behandlungserfolg regelmäßig angewendet werden muss, auch wenn keine Symptome bestehen.
Die Anwendung eines Spacers kann die Lungendeposition erhöhen und potenziell die systemische Resorption und systemische unerwünschte Ereignisse verstärken.
Da die Anteile der Fluticason- und Formoterol-Dosis, die den systemischen Kreislauf erreichen, vorwiegend über eine Metabolisierung in der Leber eliminiert werden, ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion eine erhöhte Exposition zu erwarten.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass affera eine geringe Menge an Ethanol enthält (ungefähr 1 mg pro Sprühstoß). Allerdings ist diese Ethanolmenge vernachlässigbar gering und stellt für die Patienten keine Risiko dar.
Die Anwendung von affera kann ein positives Ergebnis bei Anti-Doping-Tests verursachen.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern, die eine längerfristige Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erhalten, wird eine regelmäßige Kontrolle der Körpergröße empfohlen. Bei Verlangsamung des Wachstums muss die Behandlung neu bewertet und versucht werden, die Dosis des inhalativen Kortikosteroids wenn möglich auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, die eine effektive Kontrolle der Asthmasymptome aufrecht erhält. Darüber hinaus ist zu erwägen, den Patienten an einen Spezialisten für kindliche Atemwegserkrankungen zu überweisen.
Es liegen nur begrenzte Studiendaten zur Anwendung von affera bei Kindern unter 12 Jahren vor. Bis weitere Daten vorliegen, wird affera NICHT für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren empfohlen.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine gezielten Wechselwirkungsstudien mit affera durchgeführt.
affera enthält Natriumcromoglicat in nicht-pharmakologisch wirksamer Konzentration. Patienten sollten eine bestehende Cromoglicat-haltige Medikation nicht absetzen.
Fluticasonpropionat, eine der Einzelkomponenten von affera, ist ein CYP-3A4-Substrat. Die Auswirkungen einer kurzfristigen gleichzeitigen Anwendung starker CYP-3A4-Inhibitoren (z. B Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Saquinavir, Ketoconazol, Telithromycin) zusammen mit affera sind nur von geringer klinischer Relevanz. Dagegen ist bei Langzeittherapie Vorsicht geboten und die gleichzeitige Anwendung mit solchen Arzneimitteln sollte, wenn möglich, vermieden werden. Insbesondere sollte die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko für systemische Glukokortikoid-Nebenwirkungen. Es liegen keine Daten zu dieser Wechselwirkung für inhalatives Fluticasonpropionat vor, allerdings wird ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erwartet. Es wurden Fälle von Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression beschrieben.
Die EKG-Veränderungen und/oder eine Hypokaliämie, die sich aus der Verabreichung nicht-kaliumsparender Diuretika (wie Schleifen- oder Thiazid-Diuretika) ergeben können, können durch Beta- Agonisten akut verstärkt werden, insbesondere wenn die empfohlene Dosis des Beta-Agonisten überschritten wird. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Wirkung unbekannt ist, ist bei gleichzeitiger Anwendung eines Beta-Agonisten mit nicht-kaliumsparenden Diuretika Vorsicht geboten. Xanthin-Derivate und Glukokortikoide können eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta-Agonisten verstärken.
Darüber hinaus können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Verträglichkeit von Beta-2-Agonisten beeinträchtigen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidasehemmern oder Substanzen mit vergleichbaren Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin kann hypertensive Reaktionen auslösen.
Es besteht ein erhöhtes Arrhythmie-Risiko bei Patienten, die begleitend eine Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten.
Die gleichzeitige Anwendung anderer beta-adrenerger Arzneimittel hat eine potenziell additive Wirkung.
Eine bestehende Hypokaliämie bei mit Digitalis-Glykosiden behandelten Patienten kann das Arrhythmie-Risiko erhöhen.
Wie auch andere Beta-2-Agonisten muss Formoterolfumarat bei Patienten, die trizyklische Antidepressiva, Monoaminooxidasehemmer (sowie in den zwei Wochen unmittelbar nach deren Absetzen) oder andere Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, wie Antipsychotika (auch Phenothiazine), Chinidin, Disopyramid, Procainamid und Antihistaminika, mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, können das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Gabe zusätzlicher adrenerger Arzneimittel muss ungeachtet der Art ihrer Verabreichung mit Vorsicht erfolgen, da die erwartete sympathische Wirkung von Formoterol verstärkt werden kann.
Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (Betablocker) und Formoterolfumarat können sich bei gemeinsamer Anwendung gegenseitig in ihrer Wirkung hemmen. Betablocker können darüber hinaus bei Asthmapatienten einen schweren Bronchospasmus hervorrufen. Daher sollten Patienten mit Asthma normalerweise keine Betablocker erhalten und das beinhaltet auch Betablocker, welche als Augentropfen im Rahmen der Glaukomtherapie angewendet werden. Allerdings gibt es unter bestimmten Umständen, z. B. als Prophylaxe nach einem Myokardinfarkt, möglicherweise keine angemessene Alternative zur Anwendung von Betablockern bei Patienten mit Asthma. In dieser Situation können kardioselektive Betablocker in Erwägung gezogen werden, diese müssen aber mit Vorsicht verabreicht werden.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Fluticasonpropionat oder Formoterolfumarat bei schwangeren Frauen, entweder alleine oder gemeinsam, aber aus separaten Inhalatoren, oder als die Fixdosen-Kombination affera angewendet, gibt es nur wenige Daten. Tierexperimentelle Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von affera während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen und sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen bei der Mutter größer ist als jedes mögliche Risiko für den Feten. In diesem Fall sollte die niedrigste effektive Dosis angewendet werden, die erforderlich ist, um eine adäquate Asthmakontrolle aufrecht zu erhalten.
Wegen der potenziellen Beeinflussung der Uteruskontraktilität durch Beta-Agonisten sollte die Anwendung von affera zur Asthmatherapie während der Entbindung auf diejenigen Patientinnen begrenzt werden, bei denen der Nutzen die Risiken überwiegt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fluticasonpropionat oder Formoterolfumarat in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt werden oder die Behandlung mit affera unterbrochen beziehungsweise darauf verzichtet werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Frau in Betracht zu ziehen sind.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen einer affera-Behandlung auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden nach Anwendung der einzelnen Wirkstoffe in klinisch relevanten Dosen keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
affera hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die im Rahmen der klinischen Prüfung unter affera auftraten, aufgeführt nach Systemorganklassen. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbareren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
|
Systemorganklasse |
Unerwünschtes Ereignis |
Häufigkeit |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Orale Kandidose Akute Sinusitis |
Selten |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Hyperglykämie |
Gelegentlich |
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Ungewöhnliche Träume Agitation Insomnie |
Selten |
|
Psychomotorische Hyperaktivität, Angstgefühle, Depression, Reizbarkeit und Verhaltensänderungen, (überwiegend bei Kindern) |
Nicht bekannt |
|
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen Tremor Benommenheit Dysgeusie |
Gelegentlich |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Vertigo |
Selten |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen Ventrikuläre Extrasystolen |
Gelegentlich |
|
Angina pectoris Tachykardie |
Selten |
|
|
Gefäßerkrankungen |
Hypertonie |
Selten |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Asthmaexazerbation Dysphonie Rachenreizung |
Gelegentlich |
|
Dyspnoe Husten |
Selten |
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Mundtrockenheit |
Gelegentlich |
|
Diarrhö Dyspepsie |
Selten |
|
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hautausschlag |
Selten |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Muskelspasmen |
Selten |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Periphere Ödeme |
Gelegentlich |
|
Asthenie |
Selten |
Unmittelbar nach der Anwendung inhalativer Therapien kann paradoxer Bronchospasmus mit raschem Anstieg von Keuchen und Kurzatmigkeit auftreten. Paradoxer Bronchospasmus spricht auf Behandlung mit rasch wirksamen Bronchodilatoren an und sollte umgehend behandelt werden. affera sollte sofort abgesetzt werden. Nach einer Begutachtung des Patienten sollte gegebenenfalls mit einer alternativen Therapie begonnen werden.
Da affera sowohl Fluticasonpropionat als auch Formoterolfumarat enthält, kann das bei den einzelnen Wirkstoffen zu beobachtende Nebenwirkungsmuster auftreten. Die folgenden Nebenwirkungen können unter Fluticasonpropionat bzw. Formoterolfumarat auftreten, wurden aber während der klinischen Prüfung von affera nicht beobachtet:
Fluticasonpropionat: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Pruritus, Angioödem (vorwiegend fazial und oropharyngeal), anaphylaktische Reaktionen. Insbesondere bei längerfristiger Anwendung hoher Dosen können systemische Wirkungen inhalativer Kortikosteroide auftreten. Dazu gehören Cushing-Syndrom, cushingoide Merkmale, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom, Schlafstörungen, Blutergüsse, Hautatrophie und Infektionsneigung. Die Anpassungsfähigkeit an erhöhte Belastung kann beeinträchtigt sein. Allerdings sind die oben beschriebenen Nebenwirkungen unter inhalativen Kortikosteroiden sehr viel weniger wahrscheinlich als unter oralen Kortikosteroiden. Anhaltende Therapie mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide kann zu klinisch relevanter Nebennierensuppression und akuter Nebennierenkrise führen. In Situationen von besonderem Stress (Trauma, chirurgische Eingriffe, Infektion) kann eine zusätzliche Einnahme systemischer Kortikosteroide notwendig werden.
Formoterolfumarat: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Hypotonie, Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Pruritus, Exanthem), Verlängerung des QTc-Intervalls, Hypokaliämie, Übelkeit, Myalgie, Anstieg der Laktatkonzentration im Blut. Die Behandlung mit Beta-2-Agonisten wie Formoterol kann zu einem Anstieg der Blutspiegel von Insulin, freien Fettsäuren, Glyzerin und Ketonkörpern führen.
Bei Patienten, die inhalatives Natrium-Cromoglicat als Wirkstoff anwendeten, wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Auch wenn affera nur eine geringe Konzentration an Natrium-Cromoglicat als Hilfsstoff enthält, ist nicht bekannt, ob Überempfindlichkeitsreaktionen dosisabhängig sind.
Im unwahrscheinlichen Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber der Behandlung mit affera, sollte eine Behandlung gemäß allgemeinem Standard erfolgen. Diese kann den Gebrauch von Antihistaminika sowie andere Behandlungen beinhalten. Es kann erforderlich sein affera unverzüglich abzusetzen und eine alternative Asthmatherapie einzuleiten.
Dysphonie und Kandidose können durch Gurgeln oder Mundspülungen mit Wasser oder auch durch Zähneputzen nach der Gabe des Produktes entgegengewirkt werden. Während der Behandlung mit affera kann die symptomatische Behandlung von Kandidosen mit lokalen Antimykotika erfolgen.
FO 4.9 Überdosierung
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Überdosierungen mit affera vor. Im Folgenden sind die Daten zu Überdosierungen der beiden Einzelsubstanzen angegeben:
Formoterolfumarat:
Eine Überdosierung mit Formoterol wird wahrscheinlich eine Verstärkung typischer Wirkungen von Beta-2-Agonisten zur Folge haben. In diesem Fall können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Angina pectoris, Hypertonie oder Hypotonie, Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmien, verlängertes QTc-Intervall, Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität, Muskelkrämpfe, Mundtrockenheit, Insomnie, Müdigkeit, Unwohlsein, Krampfanfälle, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Übelkeit und Erbrechen.
Die Behandlung einer Überdosierung mit Formoterol besteht aus dem Absetzen der Medikation und der Einleitung einer angemessenen symptomatischen und/oder supportiven Therapie. Wenn als Gegenmaßnahme die vorsichtige Anwendung kardioselektiver Betablocker in Erwägung gezogen wird, ist zu beachten, dass diese einen Bronchospasmus induzieren können. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, die eine Aussage über den Nutzen einer Dialyse im Fall einer Überdosierung mit Formoterol zulassen. Eine kardiale Überwachung wird empfohlen.
Wenn die Behandlung mit affera wegen einer Überdosierung der Beta-Agonisten-Komponente beendet werden muss, ist an eine angemessene Steroidersatztherapie zu denken. Die Kalium-Serumkonzentration sollte überwacht werden, da eine Hypokaliämie auftreten kann. Es sollte eine Kaliumsubstitution in Erwägung gezogen werden.
Fluticasonpropionat:
Eine akute Überdosierung mit Fluticasonpropionat verursacht in der Regel keine klinischen Probleme. Die einzige schädliche Nebenwirkung nach Inhalation einer großen Menge des Arzneimittels über einen kurzen Zeitraum ist eine Unterdrückung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA)-Achse. Die Funktion der HPA-Achse erholt sich in der Regel innerhalb weniger Tage, was sich an den Cortisol-Plasmakonzentrationen verifizieren lässt. Die Behandlung mit dem inhalativen Kortikosteroid sollte in empfohlener Dosierung fortgesetzt werden, um das Asthma zu kontrollieren.
Es gibt Berichte über seltene Fälle von akuter Nebennierenkrise. Kinder und Jugendliche <16 Jahren, die hohe Dosen von Fluticasonpropionat (typischerweise ≥1.000 Mikrogramm/Tag) anwenden, haben ein besonders hohes Risiko. Die Symptome können unspezifisch sein (Anorexie, abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie). Typische Symptome einer Nebennierenkrise sind Bewusstseinseinschränkung, Hypoglykämie und/oder Krampfanfälle.
Nach chronischer Anwendung sehr hoher Dosen können eine Atrophie der Nebennierenrinde und eine Suppression der HPA-Achse auftreten. Möglicherweise muss die Nebennierenreserve überwacht werden. Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Merkmale, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom (siehe Abschnitt 4.4).
Bei der Behandlung einer chronischen Überdosierung können in Situationen mit erhöhter Belastung orale oder systemische Kortikosteroide erforderlich sein. Alle Patienten, bei denen der Verdacht auf eine chronische Überdosierung besteht, sollten wie auch steroidabhängige Patienten mit einer geeigneten Erhaltungsdosis eines systemischen Kortikosteroids behandelt werden. Nach der Stabilisierung sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in der für die Symptomkontrolle empfohlenen Dosierung fortgesetzt werden.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Formoterol und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen.
ATC-Code: R03AK07
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
affera enthält sowohl Fluticasonpropionat als auch Formoterolfumarat. Im Folgenden werden die Wirkmechanismen der beiden Einzelkomponenten beschrieben. Die Arzneimittel repräsentieren zwei Arzneimittelklassen (ein synthetisches Kortikosteroid und einen selektiven, langwirksamen Beta-2-Adrenozeptor-Agonisten) und wie auch bei anderen Kombinationen aus inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten wird eine additive Reduktion von Asthmaexazerbationen beobachtet.
Fluticasonpropionat
Fluticasonpropionat ist ein synthetisches, dreifach fluoriertes Kortikosteroid mit starker antiphlogistischer Wirkung in den Lungen nach inhalativer Anwendung. Fluticasonpropionat vermindert Symptome und Exazerbationen bei Asthma bronchiale und hat dabei weniger Nebenwirkungen als systemisch verabreichte Kortikosteroide.
Formoterolfumarat
Formoterolfumarat ist ein langwirksamer selektiver Beta-2-Adrenozeptor-Agonist (Beta-2-Agonist). Inhalatives Formoterolfumarat wirkt lokal als Bronchodilatator in den Lungen. Die bronchodilatative Wirkung tritt schnell innerhalb von 1 3 Minuten ein und die Wirkdauer beträgt nach einer Einzeldosis mindestens 12 Stunden.
affera
In 12-wöchigen klinischen Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen verbesserte die zusätzliche Gabe von Formoterol zu Fluticasonpropionat die Asthmasymptome und die Lungenfunktion und verminderte Exazerbationen. Die therapeutische Wirkung von affera war stärker als die von Fluticasonpropionat allein. Es gibt keine Langzeitdaten, welche affera mit Fluticasonpropionat vergleichen.
In einer 8-wöchigen klinischen Studie war die Wirkung von affera auf die Lungenfunktion der durch die Kombination aus Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat über separate Inhalatoren erzielten Wirkung mindestens gleichwertig. Vergleichende Langzeitdaten von affera versus Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat sind nicht verfügbar. In Studien mit Beobachtungszeiträumen von bis zu 12 Monaten an erwachsenen und jugendlichen Patienten gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von affera.
Bei Symptom-basierten Endpunkten zeigte sich eine tendenzielle Dosis-Wirkungs-Beziehung für affera mit zunehmendem Nutzen der hohen versus niedrigen affera-Dosen besonders bei Patienten mit schwererem Asthma.
Kinder
In einer 12-wöchigen Studie bei Kindern mit anschließender 6-monatiger Verlängerungsphase zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit erhielten 210 Kinder im Alter von 4 12 Jahren eine Erhaltungsdosis affera (2 Inhalationen mit 50/5 Mikrogramm zweimal täglich) oder eine als Vergleichssubstanz dienende Fixkombination. Die Lungenfunktion war über den Studienzeitraum von 12 Wochen der unter der als Vergleichssubstanz dienenden Fixkombination erzielten Lungenfunktion mindestens gleichwertig. Nach Abschluss der 12-wöchigen Kernphase konnten die Patienten in eine 6-monatige Verlängerungsphase eintreten. 205 mit affera behandelte Patienten schlossen die 6-monatige Verlängerungsphase ab, in der affera sicher war und gut vertragen wurde.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Fluticasonpropionat:
Resorption
Die systemische Resorption von inhalativ verabreichtem Fluticasonpropionat erfolgt überwiegend über die Lungen und erwies sich über den Dosisbereich von 500 bis 2.000 Mikrogramm als dosislinear. Die Resorption erfolgt zunächst schnell und dann anhaltend.
Veröffentlichte Studien mit oraler Anwendung von markiertem und nicht-markiertem Arzneimittel zeigten, dass die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Fluticasonpropionat aufgrund einer Kombination aus unvollständiger Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt und extensivem First-Pass-Metabolismus zu vernachlässigen ist (<1 %).
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung wird Fluticasonpropionat umfangreich im Körper verteilt. Die initiale Verteilungsphase von Fluticasonpropionat ist schnell und steht im Einklang mit der hohen Lipidlöslichkeit und Gewebebindung. Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 4,2 l/kg. Der prozentuale Anteil von Fluticasonpropionat, der an Plasmaproteine des Menschen gebunden wird, beträgt durchschnittlich 99 %. Fluticasonpropionat wird schwach und reversibel an Erythrozyten und in nicht relevantem Umfang an humanes Transcortin gebunden.
Metabolismus
Fluticasonpropionat hat eine hohe Gesamtclearance (im Mittel 1.093 ml/min), wobei die renale Clearance weniger als 0,02 % der Gesamtclearance ausmacht. Die sehr hohe Clearance weist auf eine extensive hepatische Clearance hin. Der einzige beim Menschen nachgewiesene zirkulierende Metabolit ist das 17β-Carbonsäurederivat von Fluticasonpropionat, das über die Cytochrom-P450-3A4-Isoform-Subfamilie (CYP 3A4) gebildet wird. Dieser Metabolit hat in vitro eine geringere Affinität (etwa 1/2.000) als die Muttersubstanz für den Glukokortikoidrezeptor im Zytosol der menschlichen Lunge. Andere in vitro mit Hilfe von kultivierten humanen Hepatomzellen nachgewiesene Metabolite wurden beim Menschen nicht gefunden.
Elimination
87 – 100 % einer oralen Dosis werden im Stuhl ausgeschieden, davon bis zu 75 % als Muttersubstanz. Es gibt einen nicht-aktiven Hauptmetaboliten.
Nach intravenöser Verabreichung zeigt Fluticasonpropionat eine poly-exponentielle Kinetik und eine terminale Eliminationshalbwertzeit von etwa 7,8 Stunden. Weniger als 5 % einer radioaktiv markierten Dosis werden als Metabolite im Urin ausgeschieden, der Rest als Muttersubstanz und Metabolite im Stuhl.
Formoterolfumarat:
Daten zur Plasmapharmakokinetik von Formoterol wurden an gesunden Probanden nach Inhalation von Dosen oberhalb des empfohlenen Bereichs und bei COPD-Patienten nach Inhalation therapeutischer Dosen gewonnen.
Resorption
Formoterol wurde nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm Formoterolfumarat durch gesunde Probanden schnell ins Plasma resorbiert und erreichte innerhalb von 5 Minuten nach der Inhalation eine maximale Konzentration von 91,6 pg/ml. Bei Patienten mit COPD, die 12 Wochen lang mit Formoterolfumarat 12 oder 24 Mikrogramm BID behandelt wurden, lagen die Formoterol-Plasmakonzentrationen 10 Minuten, 2 Stunden und 6 Stunden nach der Inhalation zwischen 4,0 und 8,9 pg/ml bzw. 8.0 und 17,3 pg/ml.
Untersuchungen zur kumulativen Exkretion von Formoterol und/oder seinem (RR)- und (SS)-Enantiomer im Urin nach Inhalation einer Trockenpulver- (12 96 Mikrogramm) oder Aerosol-Formulierung (12-96 Mikrogramm) zeigten, dass die Resorption linear mit der Dosis anstieg.
Nach 12-wöchiger Verabreichung von zweimal täglich 12 Mikrogramm oder 24 Mikrogramm Formoterol-Pulver nahm die Exkretion von unverändertem Formoterol im Urin bei erwachsenen Patienten mit Asthma um 63 73 %, bei erwachsenen Patienten mit COPD um 19 38 % und bei Kindern um 18 84 % zu, was auf eine mäßige und selbstlimitierende Akkumulation von Formoterol im Plasma nach wiederholter Verabreichung hinweist.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61-64 % (34 % primär an Albumin).
In dem durch therapeutische Dosen erreichten Konzentrationsbereich kommt es nicht zur Sättigung der Bindungsstellen.
Die für die Bestimmung der Plasmaproteinbindung eingesetzten Formoterol-Konzentrationen lagen über den nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm im Plasma auftretenden Konzentrationen.
Metabolismus
Formoterol wird primär über eine Metabolisierung eliminiert, wobei der wichtigste Weg der Biotransformation die direkte Glucuronidierung ist. Ein zweiter Weg ist die O-Demethylierung und nachfolgende weitere Glucuronidierung. Weniger wichtige Metabolisierungswege sind die Sulfatkonjugation von Formoterol und die Deformylierung mit anschließender Sulfatkonjugation. Es gibt mehrere Isoenzyme, die die Glucuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und O-Demethylierung (CYP 2D6, 2C19, 2C9 und 2A6) von Formoterol katalysieren, so dass das Potenzial für metabolische Arzneimittelwechselwirkungen niedrig ist. Formoterol hatte in therapeutisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf Cytochrom-P450-Isoenzyme. Die Kinetik von Formoterol ist nach einmaliger und wiederholter Verabreichung vergleichbar, was auf das Fehlen einer Autoinduktion oder –inhibition des Metabolismus hinweist.
Elimination
Bei Patienten mit Asthma oder COPD, die 12 Wochen lang mit zweimal täglich 12 oder 24 Mikrogramm Formoterolfumarat behandelt wurden, wurden etwa 10 % bzw. 7 % der Dosis als unverändertes Formoterol im Urin nachgewiesen. Bei Kindern mit Asthma wurden nach mehrfacher Anwendung von 12 und 24 Mikrogramm etwa 6 % der Dosis als unverändertes Formoterol im Urin ausgeschieden. Nach Einzeldosen (12 bis 120 Mikrogramm) bei gesunden Probanden und einmaliger und wiederholter Anwendung bei Patienten mit Asthma machten das (R,R)- und (S,S)-Enantiomer 40 % bzw. 60 % des im Urin nachgewiesenen unveränderten Formoterols aus.
Nach einmaliger oraler Anwendung von 3H-Formoterol wurden 59 62 % der Dosis im Urin und 32 34 % im Stuhl nachgewiesen. Die renale Clearance von Formoterol beträt 150 ml/min.
Daten zur Plasmakinetik und Exkretionsrate von Formoterol im Urin nach inhalativer Anwendung bei gesunden Probanden weisen auf eine biphasische Elimination mit einer terminalen Eliminationshalbwertzeit des (R,R)- und (S,S)-Enantiomers von 13,9 bzw. 12,3 Stunden hin. Die maximale Exkretion wird schnell innerhalb von 1,5 Stunden erreicht.
Etwa 6,4 8 % der Dosis wurden in Form von unverändertem Formoterol im Urin nachgewiesen, wobei das (R, R) und (S, S)-Enantiomer 40 % bzw. 60 % ausmachten.
affera - Fluticasonpropionat/Formoterolfumarat-Kombination
Eine Reihe von Studien untersuchte die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat aus Affera im Vergleich zu den Einzelkomponenten bei gemeinsamer und separater Verabreichung.
Es sind sehr große Schwankungen sowohl innerhalb der als auch zwischen den Pharmakokinetik-Studien zu verzeichnen, allerdings zeigt sich ein allgemeiner Trend dahingehend, dass die systemische Exposition mit Fluticason und Formoterol aus der Fixkombination von Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat geringer ist als bei gemeinsamer Verabreichung der Einzelkomponenten.
Pharmakokinetische Äquivalenz zwischen affera und den Monoprodukten der Einzelsubstanzen wurde nicht gezeigt. Vergleichende Langzeitdaten von affera versus Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat sind nicht verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).
Resorption
affera – Fluticasonpropionat
Nach Inhalation einer Einzeldosis von 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat in Form von 2 Sprühstößen affera 125 Mikrogramm/5 Mikrogramm wurde Fluticasonpropionat von gesunden Probanden schnell ins Plasma resorbiert und erreichte innerhalb von 45 Minuten nach der Inhalation eine mittlere maximale Fluticason-Plasmakonzentration von 32,8 pg/ml. Bei Patienten mit Asthma, die Einzeldosen Fluticasonpropionat aus affera erhielten, wurden unter 100 Mikrogramm/10 Mikrogramm (2 Sprühstöße Affera 50 Mikrogramm/5 Mikrogramm) und 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm (2 Sprühstöße Affera 125 Mikrogramm/5 Mikrogramm) innerhalb von 20 Minuten und 30 Minuten mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 15,4 pg/ml bzw. 27,4 pg/ml erzielt.
In Studien mit mehrfacher Anwendung bei gesunden Probanden führten affera-Dosen von 100 Mikrogramm/10 Mikrogramm, 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm und 500 Mikrogramm/20 Mikrogramm zu mittleren maximalen Fluticason-Plasmakonzentrationen von 21,4 pg/ml, 25,9 pg/ml bis 34,2 pg/ml bzw. 178 pg/ml. Die Daten für die Dosen mit 100 Mikrogramm/10 Mikrogramm und 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm wurden durch Anwendung eines Dosieraerosols ohne Spacer und die Daten für die Dosis 500 Mikrogramm/20 Mikrogramm unter Anwendung eines Dosieraerosols mit Spacer erhalten. Die Verwendung eines AeroChamber Plus-Spacers erhöht die mittlere systemische Bioverfügbarkeit (die der pulmonalen Resorption entspricht) von Fluticason gegenüber der Inhalation von affera ohne Spacer bei gesunden Probanden um 35 %.
Die Verwendung eines AeroChamber Plus-Spacers erniedrigt die mittlere systemische Bioverfügbarkeit von Formoterol gegenüber der Inhalation von affera ohne Spacer bei gesunden Probanden um 25 %. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf die verminderte Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt bei Anwendung des Spacers zurückzuführen, die dem erwarteten korrespondierenden Anstieg der pulmonalen Resorption entgegenwirkt.
affera – Formoterolfumarat
Nach einer Einzeldosis affera bei gesunden Probanden führte eine Dosis von 20 Mikrogramm Formoterolfumarat aus 2 Sprühstößen affera 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm innerhalb von 6 Minuten nach der Inhalation zu einer mittleren maximalen Formoterol-Plasmakonzentration von 9,92 pg/ml. Nach mehrfacher Anwendung führten 20 Mikrogramm Formoterolfumarat aus 2 Sprühstößen Affera 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm zu einer mittleren maximalen Formoterol-Plasmakonzentration von 34,4 pg/ml.
Verteilung
Es liegen derzeit keine Daten zur Plasmaproteinbindung von Fluticasonpropionat oder Formoterolfumarat speziell nach Inhalation von affera vor.
Metabolismus
Es liegen derzeit keine Daten zur Metabolisierung von Fluticasonpropionat oder Formoterolfumarat speziell nach Inhalation von affera vor.
Elimination
Fluticasonpropionat
Nach Inhalation von 2 Sprühstößen affera 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm hat Fluticasonpropionat eine terminale Eliminationshalbwertzeit von etwa 14,2 h.
Formoterolfumarat
Nach Inhalation von 2 Sprühstößen affera 250 Mikrogramm/10 Mikrogramm hat Formoterolfumarat eine terminale Eliminationshalbwertzeit von etwa 6,5 h. Weniger als 2 % einer Einzeldosis Formoterolfumarat aus affera werden im Urin ausgeschieden.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die in Tierstudien mit in Kombination oder einzeln verabreichtem Formoterolfumarat und Fluticasonpropionat beobachtete Toxizität bestand hauptsächlich aus Wirkungen in Zusammenhang mit einer übergesteigerten pharmakologischen Aktivität. Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System waren auf die Verabreichung von Formoterol zurückzuführen und umfassten Hyperämie, Tachykardie, Arrhythmien und Myokardläsionen. Nach Verabreichung der Kombination wurden weder eine Zunahme toxischer Wirkungen noch unerwartete Befunde beobachtet.
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit Affera bestätigten die bekannten embryo-fetalen Wirkungen der beiden Einzelkomponenten einschließlich von fetaler Wachstumsretardierung, unvollständiger Ossifikation, Embryoletalität, Gaumenspalten, Ödemen und Skelettveränderungen. Diese Wirkungen wurden bei geringeren Expositionen beobachtet als bei der mit der maximal empfohlenen klinischen Dosis zu erwartenden Exposition. Bei sehr hoher systemischer Exposition mit Formoterol wurde eine geringfügig reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten festgestellt.
Weder Formoterolfumarat noch Fluticasonpropionat waren einzeln getestet in In-vitro- und In-vivo-Standardtests genotoxisch. Mit der Kombination wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt. Für Fluticasonpropionat wurde kein kanzerogenes Potenzial festgestellt. Bei weiblichen Mäusen und Ratten wurde nach Verabreichung von Formoterol eine geringfügige Zunahme der Inzidenz gutartiger Tumore der Geschlechtsorgane beobachtet. Diese Wirkung bei Nagern wird als Klasseneffekt nach langer Exposition mit hochdosierten Beta-2-Agonisten angesehen und lässt nicht auf ein potenzielles kanzerogenes Risiko beim Menschen schließen.
Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Studien mit HFA 227 keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Apafluran
Natriumcromoglicat (Ph.Eur.)
Ethanol
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Dauer der Haltbarkeit während der Anwendung: 3 Monate nach Öffnen der Siegelfolie.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Der Patient muss darüber aufgeklärt werden, dass sich das Dosieraerosol, wenn es Gefriertemperaturen ausgesetzt war, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur erwärmen und anschließend neu für den Gebrauch vorbereitet werden muss (siehe Abschnitt 4.2).
Der Behälter enthält eine unter Druck stehende Flüssigkeit. Nicht Temperaturen über 50°C aussetzen. Nicht durchlöchern, aufbrechen oder verbrennen, auch wenn der Behälter leer zu sein scheint.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
120 Sprühstöße je Dosieraerosol
Der Inhalator ist weiß und hat eine graue, integrierte Dosisanzeige und eine hellgraue Schutzkappe über dem Mundstück. Die Suspension befindet sich in einem unter Druck stehenden Behälter aus Aluminium, der mit einem standardisierten Dosierventil verpresst ist. Der Druckgasbehälter ist in einen Inhalator (aus Polypropylen) mit Handauslösung („Press and Breathe“) eingesetzt, der eine Schutzkappe über dem Mundstück (ebenfalls aus Polypropylen) und eine integrierte Dosisanzeige besitzt, die die Anzahl der verbleibenden Sprühstöße angibt. Jedes Dosieraerosol gibt 120 Sprühstöße ab. Das Dosieraerosol ist in einer Hülle aus Aluminiumfolie-Laminat versiegelt und in einer Faltschachtel verpackt.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.
Bitte entnehmen Sie detaillierte Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels Abschnitt 4.2 (Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Mundipharma GmbH
Mundipharma Str. 2
65549 Limburg
Deutschland
Telefon: (0 64 31) 701-0
Telefax: (0 64 31) 7 42 72
F5 8. Zulassungsnummer
81903.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
...
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält eine Zubereitung aus Stoffen, deren Kombination in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.
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