+ iMedikament.de

Afonilum retard forte



Gebrauchsinformation Afonilum retard forte

((Wortlaut der fur die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben)) Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Afonilum® retard forte, 375 mg Hartkapseln, retardiert

Wirkstoff: Theophyllin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage/Gebrauchsinformation sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Afonilum retard forte und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Afonilum retard forte beachten?

3.    Wie ist Afonilum retard forte einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Afonilum retard forte aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Afonilum retard forte und wofur wird es angewendet?

Afonilum retard forte ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Asthma (Bronchospasmolytikum).

Afonilum retard forte wird angewendet

zur Behandlung und Verhutung von Atemnotzustanden aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem (anhaltendem) Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver (einengender) Atemwegserkrankung (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen, die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die Bronchien erweiternden und entzundungshemmenden Arzneimitteln (z. B. lang wirksamen Beta-Sympathomimetika und Glukocortikoiden) durchzufuhren.

Arzneimittel mit verzogerter Theophyllinfreisetzung, wie Afonilum retard forte, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus (schwerer Anfall von Asthma bronchiale), des Asthmaanfalls oder der akuten Bronchospastik (Anfall von Atemnot infolge Bronchialverengung) bestimmt.

Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Afonilum retard forte beachten?

Afonilum retard forte darf nicht eingenommen werden

-    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Theophyllin oder einen der sonstigen Bestandteile von Afonilum retard forte sind,

-    wenn Sie einen frischen Herzinfarkt haben,

-    wenn Sie an akuten Herzrhythmusstorungen mit gesteigerter Herzschlagfolge (tachykarden Arrhythmien) leiden,

-    bei Kindern unter 6 Monaten (siehe Abschnitt 3).

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Afonilum retard einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Afonilum retard forte ist erforderlich

-    wenn Sie an einer instabilen Angina pectoris (Erkrankung der HerzkranzgefáBe) leiden,

-    wenn Sie eine Neigung zu Herzrhythmusstorungen mit gesteigerter Herzschlagfolge (tachykarden Arrhythmien) haben,

-    wenn Sie an schwerem Bluthochdruck leiden,

-    wenn Sie an einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (chronische Herzmuskelerkrankung) leiden,

-    wenn Sie eine Schilddrusenuberfunktion (Hyperthyreose) haben,

-    wenn Sie ein epileptisches Anfallsleiden haben oder hatten,

-    wenn Sie ein Magen- und/oder Zwolffingerdarmgeschwur haben,

-    wenn Sie an Porphyrie (bestimmte Stoffwechselstorung) leiden,

-    wenn Sie Leber- oder Nierenfunktionsstorungen haben,

-    wenn bei Ihnen eine Elektrokrampftherapie durchgefuhrt wird, da Theophyllin die Krampfanfálle verlángern kann.

Falls diese Angaben auf Sie zutreffen oder fruher einmal zutrafen, befragen Sie vor der Einnahme von Afonilum retard forte bitte Ihren Arzt.

Sollte die empfohlene Dosierung keine ausreichende Wirkung zeigen und falls Nebenwirkungen auftreten, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin uberwacht werden.

Akute fiebrige Erkrankungen:

Fieber vermindert die Clearance von Theophyllin. Um Uberdosierungen zu vermeiden, kann es notwendig sein, die Dosis zu verringern.

• Bei Kindern

Theophyllin wird im Korper von Kindern je nach Lebensalter unterschiedlich schnell abgebaut. Besonders fur zu fruh geborene Kinder und Sáuglinge unter 6 Monaten besteht eine erhohte Gefahr der Uberdosierung.

Afonilum retard forte ist aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet fur Kinder unter 12 Jahren. Hierfur stehen Arzneimittel in anderen Zubereitungsformen zur Verfugung.

• Bei alteren Menschen

Die Anwendung von Afonilum retard forte bei alten und/oder schwerkranken Patienten ist mit einer erhohten Gefahr der Uberdosierung verbunden und soil daher durch Blutspiegelkontrollen uberwacht werden (siehe auch Abschnitt 3).

Einnahme von Afonilum retard forte zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich eingenommen/angewendet haben, oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die Wirkung nachfolgend genannter Arzneimittel bzw. Praparategruppen kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Afonilum retard forte beeinflusst werden.

Afonilum retard forte wirkt gleichgerichtet verstarkend mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, Betasympathomimetika, Coffein und ahnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllinabbau und/oder eine verminderte Bioverfugbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit finden sich

-    bei Rauchern

-    bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Aminoglutethimid.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgefuhrt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Ein verzogerter Abbau und/oder eine Erhohung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhohten Uberdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko konnen bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva („Pille") aufgrund des Ostrogenanteils, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin, Troleandomycin), Imipenem, Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s. u.), Isonikotinsaurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, alpha-Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. AuBerdem ist eine Wirkungsverstarkung von Theophyllin durch Alkohol, Methotrexat oder Tacrin moglich. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Uberdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Wechselwirkung nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis besonders sorgfaltig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsaure) konnen die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstarken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzufuhren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, Beta-Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Afonilum retard forte abgeschwacht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Diazepam konnen hohere Diazepamdosen erforderlich sein, um den gewunschten Beruhigungseffekt zu erzielen. Der Abbruch der Behandlung mit Theophyllin kann zu Atemdepression fuhren, wenn nicht parallel die Diazepamdosis gesenkt wird.

Theophyllin verstarkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Eine Verminderung der Theophyllin-Wirkung ist bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin, Isoproterenol (i.v.) oder Moricizin moglich.

Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Formoterol sind Eosinopenie und Hypokaliamie moglich.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Afonilum retard forte erhalten, zu schweren Herzrhythmusstorungen fuhren.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor Kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Aufgrund der vielfaltigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei langerfristiger Einnahme von Afonilum retard forte mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

Einnahme von Afonilum retard forte zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Kaffee wirkt verstarkend auf die Wirkung von Theophyllin. Rauchen steigert den Theophyllinabbau und schwacht somit die Wirkung ab. Die Einnahme zusammen mit Alkohol kann das Reaktionsvermogen zusatzlich beeintrachtigen (s. Hinweise zur Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen).

Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Zu einer Anwendung von Theophyllin wahrend der ersten drei Schwangerschaftsmonate liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Einnahme von Theophyllin wahrend dieser Zeit vermieden werden.

Wahrend des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung durch den behandelnden Arzt angewendet werden, da es in den Blutkreislauf des Ungeborenen ubergeht und dort Arzneimittelwirkungen zeigen kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Neugeborene, deren Mutter vor der Geburt mit Theophyllin behandelt wurden, mussen sorgfaltig auf Arzneimittelwirkungen uberwacht werden.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch uber. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Frau so niedrig wie moglich zu halten. Das Stillen sollte moglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen. Das gestillte Kind muss sorgfáltig auf ein mogliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin uberwacht werden. Sollten hohere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Afonilum retard forte kann auch bei bestimmungsgemáBem Gebrauch das Reaktionsvermogen so weit verándern, dass z. B. die Fáhigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen sowie zum Arbeiten in groBerer Hohe oder ohne sicheren Halt beeintráchtigt wird. Dies gilt in verstárktem MaBe, wenn Afonilum retard forte zusammen mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermogen beeintráchtigen konnen, eingenommen wird.

3. Wie ist Afonilum retard forte einzunehmen?

Nehmen Sie Afonilum retard forte immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Afonilum retard forte ist individuell nach Wirkung und Vertráglichkeit zu dosieren. Die Dosierung sollte moglichst anhand des Theophyllin-Serumspiegels (Theophyllinmenge im Blut) ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8 - 20 Mikrogramm/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwunschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Anfangsdosis ist eine eventuelle Vorbehandlung mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisminderung zu berucksichtigen.

Fur die Ermittlung der Dosis ist als Korpergewicht das Normalgewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Fur Erwachsene betrágt die tágliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11 - 13 mg je kg Korpergewicht.

Kinder ab 6 Monate sowie Raucher benotigen im Vergleich zu nicht rauchenden Erwachsenen eine hohere korpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge eines vermehrten Abbaus von Theophyllin. Im Gegensatz hierzu ist bei Sáuglingen unter 6 Monaten, fruh geborenen Kindern und bei álteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Afonilum darf bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden.

Feste Formen von Afonilum sollten bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Darreichungsformen zur Verfugung, die bei Kindern unter 6 Jahren besser geeignet sind.

Raucher benotigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine hohere korpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhohten Eliminationsrate.

Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Blutspiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzleistungsschwáche (Herzinsuffizienz), schwerem Sauerstoffmangel, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, eingeschránkter Leberfunktion, Lungenentzundung, akutem Lungenodem, Virusinfektionen (insbesondere Influenza [Grippe]), bei anhaltendem Fieber, im hoheren Lebensalter sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe auch

Abschnitt "Einnahme von Afonilum retard forte zusammen mit anderen Arzneimitteln") und nach erhohtem Alkoholgenuss ist die Theophyllinausscheidung sehr haufig verlangsamt. Bei hohergradigen Nierenfunktionsstorungen kann es zu einer Anhaufung (Kumulation) von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen. Solche Patienten benotigen daher geringere Dosen, und Steigerungen mussen mit besonderer    Vorsicht erfolgen. Weiterhin ist uber eine reduzierte

Theophyllinausscheidung nach Tuberkulose- und Grippeschutzimpfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein konnte.

Empfohlenes Dosierungsschema:

Soweit nicht anders verordnet, sind je nach Lebensalter folgende Erhaltungs-Dosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren

Korper-gewicht in kg*

tagliche Dosis in mg

Theophyllin je kg

Korpergewicht*

tagliche Dosis in mg Theophyllin

tagliche Anzahl der Retardkapseln

Kinder und Jugendliche, 12 - 16 Jahre

40 - 60

18

720 - 1080

siehe Erlauterung unten „Wie viel von Afonilum retard forte und wie oft sollten Sie Afonilum retard forte einnehmen?“

Erwachsene

und

Jugendliche ab 16 Jahren Nichtraucher)

60 - 70

11 - 13

660/780 -770/910

siehe Erlauterung unten „Wie viel von Afonilum retard forte und wie oft sollten Sie Afonilum retard forte einnehmen?“

Raucher

60 - 70

18

1080 - 1260

nach Anweisung des Arztes

* Bei adiposen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes (verzogerte Wirkstofffreisetzung) Theophyllin-Praparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis eventuell reduziert werden kann. Wenn von einem Praparat mit verzogerter Theophyllinfreisetzung (retardiertes Theophyllin) auf ein anderes, z. B. von einem anderen Hersteller gewechselt wird, sollte der Theophyllinserumspiegel (Theophyllinmenge im Blut) kontrolliert werden. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Uberdosierungserscheinungen kommen, so sollte nach Anordnung des Arztes je nach Schweregrad die nachste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. In jedem Falle sollten Sie den behandelnden Arzt zur Uberprufung der Behandlung aufsuchen.

Wie viel von Afonilum retard forte und wie oft sollten Sie Afonilum retard forte einnehmen?

Afonilum retard forte ist fur die Erhaltungstherapie bei Patienten bestimmt, die einen nachgewiesenen Tagesbedarf um 750 mg Theophyllin haben.

Kinder und Jugendliche von 12 - 16 Jahren (40 - 60 kg Korpergewicht), Tagesbedarf ca. 18 mg/kg Korpergewicht

2mal    táglich    1 Hartkapsel,    retardiert    Afonilum    retard    forte    (entsprechend

2 Retardkapseln pro Tag).

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren (60 - 70 kg Korpergewicht), Nichtraucher, Tagesbedarf ca. 11 - 13 mg/kg Korpergewicht:

2mal    taglich    1 Hartkapsel,    retardiert    Afonilum    retard    forte    (entsprechend

2 Retardkapseln pro Tag).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Wie und wann sollten Sie Afonilum retard forte einnehmen?

Die Behandlung sollte moglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam uber 2 - 3 Tage gesteigert werden.

Sowohl eine Erhohung als auch eine Verminderung der Dosis soll stets nur auf Anraten des Arztes erfolgen.

Nehmen Sie Afonilum retard forte nach den Mahlzeiten unzerkaut mit reichlich Flussigkeit ein.

Die Einzeldosen sollen in gleichmá&igen Abstanden uber 24 Stunden verteilt eingenommen werden, bei 2mal táglicher Gabe ublicherweise morgens und abends.

Im Bedarfsfall, z. B. bei Schluckbeschwerden, konnen die Steckkapseln durch gleichzeitiges Drehen und Ziehen geoffnet und der Inhalt unzerkaut mit reichlich Flussigkeit eingenommen werden, ohne dass die Retardwirkung (verzogerte Wirkstofffreisetzung) verloren geht.

Wie lange sollten Sie Afonilum retard forte einnehmen?

Nehmen Sie Afonilum retard forte stets nur in Absprache und auf Anraten des Arztes ein.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Afonilum retard forte zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine gro&ere Menge Afonilum retard forte eingenommen haben, als Sie sollten:

Bei Uberdosierung mit Afonilum retard forte konnen bei therapeutischen Theophyllin-Serumspiegeln (Theophyllinuntersuchung im Blut) bis 20 Mikrogramm/ml Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden (Ubelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Durchfall [Diarrho]), zentralnervose Erregbarkeit (Unruhegefuhl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Storungen (Herzrhythmusstorungen), je nach individueller Empfindlichkeit, auftreten.

Bei Theophyllin-Blutspiegeln uber 20 Mikrogramm/ml finden sich in der Regel die gleichen Symptome mit gesteigerter Intensitát.

Ubersteigt der Theophyllin-Blutspiegel 25 Mikrogramm/ml, konnen schwerwiegende Funktionsstorungen des Herzens oder des Gehirns, z. B. zentralnervose und kardiale Reaktionen bis hin zu Krampfanfállen oder schweren Herzrhythmusstorungen sowie Herz-Kreislauf-Versagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erkrankungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten. Solche Reaktionen konnen auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Bei einer Vergiftung mit einem

Theophyllinpraparat mit verzógerter Wirkstofffreisetzung kónnen die Zeichen einer Vergiftung verzógert auftreten.

Bei erhóhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Uberdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Blutspiegel-Konzentrationen móglich.

Bei Verdacht auf eine Uberdosierung mit Afonilum retard forte ist sofort ein Arzt zu benachrichtigen. Dieser sollte, je nachdem, wie lange die Einnahme zuruckliegt, folgende MaBnahmen ergreifen:

Bei leichten Uberdosierungserscheinungen:

Afonilum retard forte sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinvergiftungen:

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspulung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Abfuhrmittel (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Aufgrund der hohen Morbiditat und Mortalitat Theophyllin-induzierter Anfalle sollte die Behandlung schnell und zielgerichtet erfolgen. AuBerordentlich effektiv ist die orale Behandlung mit Aktivkohle (0,5 g/kg bis zu 20 g). Die Dosis sollte mindestens einmal 1 bis 2 Stunden nach der 1. Verabreichung wiederholt werden. Sie blockiert auch noch mehrere Stunden nach der Einnahme die Absorption von Theophyllin im Gastrointestinaltrakt. Die einmalige Verabreichung von Sorbitol kann den Stuhlgang fórdern, so dass die Ausscheidung des an die Aktivkohle gebundenen Theophyllins erleichtert wird. Emetika fórdern zwar das Erbrechen, aber sie vermindern nicht die Theophyllinabsorption, auBer diese werden innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme des Theophyllins verabreicht. Selbst dann sind Emetika weniger wirksam als Aktivkohle.

Elektrokardiographisches Monitoring sollte von Beginn an erfolgen und so lange fortgesetzt werden, bis die Serumtheophyllin-Spiegel wieder im Normbereich liegen. Gleiches gilt fur die Kontrolle der Serumelektrolyte und der Glucose. Monitoring und Therapie sollten fortgefuhrt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 pg/ml liegt.

Spezielle Empfehlungen

Serumkonzentration > 20 < 30 pg/ml

1.    Verabreichung einer Einzeldosis Aktivkohle

2.    Uberwachung des Patienten auch in Hinblick auf die Serum-Theophyllin-konzentration im Abstand von 2 bis 4 Stunden, um einen Konzentrationsanstieg ausschlieBen zu kónnen.

Serumkonzentration > 30 < 100 pg/ml

1.    Mehrfache Verabreichung von Aktivkohle und MaBnahmen zur Beherrschung des Erbrechens

2.    Uberwachung des Patienten und alle 2 bis 4 Stunden regelmaBige Kontrolle der Theophyllinkonzentrationen zur Kontrolle der Therapie und ggf. als Ent-scheidungsgrundlage fur weitere MaBnahmen.

3.    Durchfuhrung von z. B. Hamoperfusion falls Erbrechen, Anfalle oder Arrhythmien nicht adaquat behandelt werden kónnen.

Serumkonzentration > 100 pg/ml

1. Prophylaktische antikonvulsive Therapie sollte in Betracht gezogen werden.

2.    Mehrfache Verabreichung von Aktivkohle und MaBnahmen zur Beherrschung des Erbrechens.

3.    z. B. Hámoperfusion sollte auch dann erwogen werden, wenn der Patient keine Anfálle hat.

4.    Uberwachung des Patienten und alle 2 bis 4 Stunden regelmáBige Kontrolle der Theophyllinkonzentrationen zur Kontrolle der Therapie und ggf. als Ent-scheidungsgrundlage fur weitere MaBnahmen.

Weitere MaBnahmen

Bei zentralnervosen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krámpfen):

Diazepam i.v., 0,1 - 0,3 mg/kg Korpergewicht (KG), bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

-    Uberwachung lebenswichtiger Funktionen

-    Freihalten der Atemwege (Intubation)

-    Zufuhr von Sauerstoff

-    bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern

-    Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts

-    Hámoperfusion (s. u.)

Bei bedrohlichen Herzrhythmustorungen:

-    I.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern

(1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5 - 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Hochstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslosen. Bei Asthma-Patienten sollte Verapamil gegeben werden.

Bei besonders schweren Vergiftungen kann eine Entgiftung durch Hámoperfusion/Hámodialyse (Blutwásche) erreicht werden.

Extrakorporale Methoden zur Senkung der Serum-Theophyllinkonzentration Indem die Theophyllinclearance durch extrakorporale Methoden steigt, kann die Serumkonzentration rasch sinken. Hámoperfusion mit Aktivkohle ist dabei die wirksamste Methode, wobei die Theophyllinclearance bis zum 6-fachen ansteigt, allerdings konnen dabei schwere Komplikationen wie Blutdruckabfall, Hypokalzámie, verminderte Thrombozytenzahl und Blutungsneigung auftreten. Hámodialyse ist dabei vergleichbar wirksam wie die mehrfache Aktivkohlegabe und hat ein geringeres Risiko fur schwerwiegende Komplikationen als die Hámoperfusion mit Aktivkohle. Die Serum-Theophyllinkonzentrationen konnen aufgrund der Ruckverteilung von Theophyllin aus dem Gewebe nach Beendigung der Aktivkohlehámoperfusion oder Hámodialyse wieder auf 5 bis 10 pg/ml ansteigen.

Die weiteren Moglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Afonilum retard forte richten sich nach dem AusmaB, dem Verlauf sowie den Krankheitszeichen.

Wenn Sie die Einnahme von Afonilum retard forte vergessen haben:

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, sondern halten Sie Rucksprache mit Ihrem Arzt und fuhren Sie die Einnahme, wie in der Dosierungsanleitung beschrieben, fort.

Wenn Sie die Einnahme von Afonilum retard forte abbrechen:

Bei Unterbrechen oder plótzlicher Beendigung der Einnahme (Absetzen) informieren Sie unverzuglich Ihren Arzt, da die Gefahr einer unzureichenden Behandlung Ihrer Erkrankung besteht.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Nebenwirkungen

Stoffwechsel und Elektrolyte

Veranderungen der Blutsalze (Serumelektrolyte), insbesondere verminderter Gehalt des Blutes an Kalium (Hypokaliamie), Anstieg von Calcium, Kreatinin, Harnsaure (Hyperurikamie) sowie des Blutzuckers (Hyperglykamie), Storungen des Saure-Basen-Haushaltes.

Immunsystem

Uberempfindlichkeitsreaktionen gegenuber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Bronchospasmen) einschlie&lich schwerer allergischer (anaphylaktischer) Reaktionen.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustande, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfalle, Schwindel.

Psychiatrische Erkrankungen

Erregbarkeit, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, Nervositat.

Herz-Kreislauf-System

Beschleunigter bzw. unregelma&iger Herzschlag, Herzrhythmusstorungen, Kammerarrhythmien, Tachykardie, Sinustachykardie, supraventrikulare Tachykardie, multifokale Vorhoftachykardie und Vorhofflattern, „ventricular premature beats", Herzklopfen (Palpitationen), Vorhofflimmern, Blutdruckabfall.

Gefa&erkrankungen

Niedriger Blutdruck (Hypotonie), Schock.

Verdauungstrakt

Magen-Darm-Beschwerden einschlie&lich Blutung, Ubelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Anregung der Magensaureausschuttung, Bauchschmerzen, blutiges Erbrechen.

Infolge einer verringerten Spannung des unteren SpeiseróhrenschlieBmuskels (Tonusverminderung im unteren Osophagussphinkter) kann ein bestehender Ruckfluss von Mageninhalt in die Speiseróhre (gastroósophagealer Reflux, Sodbrennen) in der Nacht verstarkt werden; durch Aspiration (Einatmen von flussigen oder festen Stoffen) kann nachtliches Asthma provoziert werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mittelfells (Mediastinums)

Beschleunigtes Atmen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelzellzerfall (Rhabdomyolyse).

Niere und ableitende Harnwege

Akutes Nierenversagen, verstarkte Harnausscheidung (Diurese).

Ausgepragtere Nebenwirkungen konnen bei Uberempfindlichkeit oder einer Uberdosierung (Theophyllin-Blutspiegel uber 20 Mikrogramm/ml) auftreten.

Vor allem bei erhohten Theophyllin-Blutspiegeln (Theophyllinmenge im Blut) von mehr als 25 Mikrogramm/ml konnen Zeichen einer Vergiftung wie Krampfanfalle, plotzlicher Blutdruckabfall, Herzrhythmusstorungen (ventrikulare Arrhythmien), Herz-Kreislaufversagen, Zerfall der Skelettmuskulatur (Rhabdomyolyse) und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Bei den ersten Anzeichen einer Uberempfindlichkeitsreaktion darf Afonilum retard forte nicht nochmals eingenommen werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, damit er uber den Schweregrad und gegebenenfalls erforderliche weitere MaBnahmen entscheiden kann.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de

(http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/form/functions/formpv-node.html)

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Afonilum retard forte aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf Faltschachtel und Durchdruckpackung nach „verwendbar bis" angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Keine.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese MaBnahme hilft, die Umwelt zu schutzen.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Afonilum retard forte enthalt:

Der Wirkstoff ist Theophyllin.

1 Hartkapsel, retardiert Afonilum retard forte enthalt 375 mg Theophyllin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Ethylcellulose, gefalltes Siliciumdioxid, Gelatine, Indigocarmin, Natriumdodecylsulfat, Talkum, Titandioxid.

Wie Afonilum retard forte aussieht und Inhalt der Packung:

Hartgelatine-Steckkapsel mit blauem Ober- und wei&em Unterteil. Die Hartkapseln, retardiert sind in Durchdruckpackungen verpackt.

Afonilum retard forte ist in Packungen mit 20    Hartkapseln, retardiert    (N 1)

50    Hartkapseln, retardiert    (n 2)

100    Hartkapseln, retardiert    (n 3)

erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Abbott Arzneimittel GmbH

Freundallee 9A

30173 Hannover

Telefon: 0511 / 6750-2400

Telefax: 0511 / 6750-3120

E-Mail: abbott.arzneimittel@abbott.com

Hersteller

Famar Italia, S.P.A Via Zambeletti 25 20021 Baranzate (Milano)

Italien

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt im Mai 2014 uberarbeitet.

Entnahmehinweis

Die Abbildung zeigt die richtige Entnahme, um Kapselbruch vorzubeugen.


ABBOTT


Textfassung: Dezember 2004

((Abbott-List number))


13/13

Afonilum retard forte

Fachinformation Afonilum retard forte

((Wortlaut der fur die Fachinformation vorgesehenen Angaben))

Fachinformation

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Afonilum® retard forte, 375 mg Hartkapseln, retardiert Afonilum® Bio-R, 250 mg/375 mg Hartkapseln, retardiert

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Theophyllin

1 Hartkapsel, retardiert Afonilum® retard forte enthalt 375 mg Theophyllin.

Afonilum® Bio-R besteht aus einer jeweils gleichen Anzahl gruner und blauer Hartkapseln, retardiert:

1 Hartkapsel, retardiert Afonilum® Bio-R (grun) enthalt 250 mg Theophyllin (fur den Tag).

1 Hartkapsel, retardiert Afonilum® Bio-R (blau) enthalt 375 mg Theophyllin (fur die Nacht).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert (Retardkapsel)

4.    Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Behandlung und Verhutung von Atemnotzustanden aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen, die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen, die Bronchien erweiternden und entzundungshemmenden Arzneimitteln, wie z. B. lang wirksamen Beta-Sympathomimetika und Glukocortikoiden durchzufuhren.

Arzneimittel mit verzogerter Theophyllinfreisetzung, wie Afonilum retard mite, Afonilum retard, Afonilum retard forte und Afonilum Bio-R, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

Afonilum sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung:

Afonilum ist individuell nach Wirkung und Vertraglichkeit zu dosieren. Die Dosierung sollte moglichst anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8 - 20 gg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwunschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berucksichtigen.

Fur die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Korpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Fur Erwachsene betragt die tagliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11 bis 13 mg je kg Korpergewicht.

Raucher benotigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine hohere korpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhoht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Lungenentzundung, akutem Lungenodem, Virusinfektionen (insbesondere Influenza), bei anhaltendem Fieber, im hoheren Lebensalter sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen") und nach erhohtem Alkoholgenuss ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr haufig verlangsamt. Weiterhin ist uber eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein konnte.

•    Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstorungen

Bei Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr haufig verlangsamt.

Bei hohergradigen Nierenfunktionsstorungen kann es zu einer Anhaufung (Kumulation) von Theophyllinmetaboliten kommen.

Solche Patienten benotigen daher geringere Dosen, und Steigerungen mussen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

•    Kinder

Afonilum retard forte/Bio-R sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Dosisstarken und Darreichungsformen zur Verfugung, die bei Kindern unter 12 Jahren besser geeignet sind.

Kinder benotigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine hohere korpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate hoher ist.

Afonilum darf bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

•    Altere Patienten

Bei alteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Afonilum bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhohten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 „Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaGnahmen fur die Anwendung“).

Empfohlenes Dosierungsschema:

Soweit nicht anders verordnet, sind je nach Lebensalter folgende Erhaltungs-Dosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren

Korpergewicht in kg*

tagliche Dosis in mg Theophyllin je kg

Korpergewicht*

tagliche Dosis in mg Theophyllin

tagliche Anzahl der

Retardkapseln

Jugendliche, 12 - 16 Jahre

40 - 60

18

720 - 1080

siehe

Dosierungs-

beispiele

unten

Erwachsene und

Jugendliche ab 16 Jahren (Nichtraucher)

60 - 70

11 - 13

660/780 - 770/910

siehe

Dosierungs-beispiele unten

Raucher

60 - 70

18

1080 - 1260

nach Anweisung des Arztes

*Bei adiposen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden. Dosierungsbeispiele

Jugendliche 12 - 16 Jahre (40 - 60 kg KG), Tagesbedarf ca. 18 mg/kg KG:

2 Hartkapseln, retardiert Afonilum Bio-R pro Tag (1 grune Retardkapsel morgens, 1 blaue

Retardkapsel abends)

oder

2-mal taglich 1 Hartkapsel, retardiert Afonilum retard forte (entsprechend 2 Retardkapseln pro Tag).

Jugendliche ab 16 Jahren und Erwachsene (60 - 70 kg KG), Nichtraucher, Tagesbedarf ca. 11 -13 mg/kg KG:

2 Hartkapseln, retardiert Afonilum Bio-R pro Tag (1 grune Retardkapsel morgens, 1 blaue

Retardkapsel abends)

oder

2-mal taglich 1 Hartkapsel, retardiert Afonilum retard forte (entsprechend 2 Retardkapseln pro Tag).

Afonilum Bio-R ist fur die Erhaltungstherapie bei Patienten bestimmt, die einen nachgewiesenen Tagesbedarf von 625 mg Theophyllin haben.

Afonilum retard forte ist fur die Erhaltungstherapie bei Patienten bestimmt, die einen nachgewiesenen Tagesbedarf um 750 mg Theophyllin haben.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Praparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis eventuell reduziert werden kann. Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllinpraparat auf ein anderes, z. B. von einem anderen Hersteller, sollte der Theophyllinserumspiegel (Theophyllinmenge im Blut) kontrolliert werden, da sich die Praparate in ihrer Bioverfugbarkeit unterscheiden konnen. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu unerwunschten Reaktionen oder Uberdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nachste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte moglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.

Art der Anwendung

Afonilum soil nach den Mahlzeiten unzerkaut mit reichlich Flussigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung sollte moglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam uber 2 - 3 Tage gesteigert werden.

Die Einzeldosen sollen in gleichmaGigen Abstanden uber 24 Stunden verteilt eingenommen werden, bei 2-mal taglicher Gabe ublicherweise morgens und abends.

Afonilum Bio-R eignet sich fur Patienten, die eine ausgepragte tageszeitliche Schwankung ihrer Atemnotbeschwerden mit Schwerpunkt in den fruhen Morgenstunden aufweisen.

Afonilum Bio-R enthalt grune Hartkapseln, retardiert mit einer Tagesdosierung von 250 mg Theophyllin und blaue Hartkapseln, retardiert mit einer Nachtdosierung von 375 mg Theophyllin. Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, sollen die Patienten 1 grune Hartkapsel, retardiert fur den Tag nach dem Fruhstuck und 1 blaue Hartkapsel, retardiert fur die Nacht vor dem Schlafengehen unzerkaut mit reichlich Flussigkeit einnehmen.

Im Bedarfsfall konnen die Steckkapseln durch gleichzeitiges Drehen und Ziehen geoffnet und der Inhalt unzerkaut mit reichlich Flussigkeit eingenommen werden, ohne dass das Retardprinzip beeintrachtigt wird.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Afonilum darf nicht angewendet werden bei:

-    bekannter Uberempfindlichkeit gegen Theophyllin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Afonilum,

-    frischem Herzinfarkt,

-    akuten tachykarden Arrhythmien

-    Kindern unter 6 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaGnahmen fur die Anwendung

Afonilum sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

-    instabiler Angina pectoris,

-    Patienten mit Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

-    schwerem Bluthochdruck,

-    hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

-    Hyperthyreose,

-    epileptischem Anfallsleiden in der Vorgeschichte,

-    Magen- und/oder Zwolffingerdarmgeschwur,

-    Porphyrie,

-    schweren Leber- oder Nierenfunktionsstorungen.

Die Anwendung von Afonilum bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhohten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 "Dosierung und Art der Anwendung").

Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfalle verlangern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist moglich.

Sollte die empfohlene Dosierung keine ausreichende Wirkung zeigen und falls Nebenwirkungen auftreten, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin uberwacht werden.

Akute fiebrige Erkrankungen:

Fieber vermindert die Clearance von Theophyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes sind Afonilum Bio-R und Afonilum retard forte fur Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u. a. uber das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Anderungen des Theophyllin-Abbaus fuhren.

Theophyllin wirkt synergistisch (gleichgerichtet verstarkend) mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, Betasympathomimetika, Coffein und ahnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfugbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit finden sich

-    bei Rauchern

-    bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Phenobarbital oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Aminoglutethimid.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgefuhrt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzogerter Abbau und/oder Erhohung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhohten Uberdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko konnen bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

oralen Kontrazeptiva („Pille“) aufgrund des Ostrogenanteils, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin, Troleandomycin), Imipenem, Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s. u.), Isonikotinsaurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, alpha-Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. AuGerdem ist eine Wirkungsverstarkung von Theophyllin durch Alkohol, Methotrexat oder Tacrin moglich. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Uberdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Wechselwirkung nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher besonders sorgfaltig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsaure) konnen die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstarken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzufuhren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, Beta-Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Afonilum abgeschwacht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Diazepam konnen hohere Diazepamdosen erforderlich sein, um den gewunschten Beruhigungseffekt zu erzielen. Der Abbruch der Behandlung mit Theophyllin kann zu Atemdepression fuhren, wenn nicht parallel die Diazepamdosis gesenkt wird.

Theophyllin verstarkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Eine Verminderung der Theophyllin-Wirkung ist bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin, Isoproterenol (i.v.) oder Moricizin moglich.

Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Formoterol sind Eosinopenie und Hypokaliamie moglich.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Afonilum erhalten, zu schweren Herzrhythmusstorungen fuhren.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor Kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Aufgrund der vielfaltigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei langerfristiger Einnahme von Afonilum mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

4.6    Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zu einer Anwendung von Theophyllin wahrend des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Afonilum in dieser Zeit vermieden werden.

Wahrend des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft konnen die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwunschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pranatal exponierte Neugeborene mussen sorgfaltig auf Theophyllin-Wirkungen uberwacht werden.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch uber, es konnen therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie moglich zu halten. Das Stillen sollte moglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen. Das gestillte Kind muss sorgfaltig auf ein mogliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin uberwacht werden. Sollten hohere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Fertilitat

Es liegen keine klinischen Daten zum Einfluss von Theophyllin auf die Fertilitat in Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Theophyllin negative Auswirkungen auf die weibliche und mannliche Fertilitat (s. Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel konnen auch bei bestimmungsgemaGem Gebrauch das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in groGerer Hohe oder ohne sicheren Halt beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaGe im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermogen beeintrachtigen konnen.

4.8 Nebenwirkungen

Stoffwechsel, Elektrolyte

Storung des Elektrolytgleichgewichts, Hypokaliamie, Anstieg von Serum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglykamie und Hyperurikamie, Storungen des Saure-Basen-Haushalts.

Immunsystem

Uberempfindlichkeit gegenuber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschlieGlich anaphylaktischer Reaktionen.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustande, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfalle, Schwindel.

Psychiatrische Erkrankungen

Beunruhigung, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, Nervositat.

Herz-Kreislauf-System

Beschleunigter oder unregelmaGiger Herzschlag, Rhythmusstorungen, ventrikulare Arrhythmien, Tachykardie, Sinustachykardie, supraventrikulare Tachykardie, Vorhoftachykardie und Vorhofflattern, ventrikulare Extrasystolen, Vorhofflimmern- und flattern, Palpitationen, Blutdruckabfall.

GefaGerkrankungen

Hypotonie, Schock.

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, einschlieGlich Blutung, Ubelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Stimulation der Magensauresekretion, Bauchschmerzen, Bluterbrechen.

Infolge der Tonusverminderung im unteren Osophagussphinkter kann ein bestehender gastroosophagealer Reflux in der Nacht verstarkt werden, mogliche Asthma-Provokationen durch Aspiration konnen auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Tachypnoe.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rhabdomyolyse.

Urogenitaltrakt

Akutes Nierenversagen, verstarkte Diurese.

Ausgepragtere Nebenwirkungen konnen bei individueller Uberempfindlichkeit oder einer Uberdosierung (Theophyllin-Serumspiegel uber 20 gg/ml) auftreten (siehe 4.9).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groGer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Bei therapeutischen Theophyllin-Serumspiegeln bis 20 gg/ml sind die bekannten Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden (Ubelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Diarrho), zentralnervose Erregbarkeit (Unruhegefuhl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Storungen (Rhythmusstorungen) - je nach individueller Empfindlichkeit - ausgepragt.

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 gg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensitat.

Vor allem bei erhohten Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 gg/ml konnen toxische Wirkungen wie Krampfanfalle, plotzlicher Blutdruckabfall, ventrikulare Arrhythmien, Herz-

Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen konnen auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinuberdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllinpraparaten konnen die Symptome verzogert auftreten.

Bei erhohter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Uberdosierungserschei-nungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen moglich.

b) Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Uberdosierungserscheinungen

Das entsprechende Praparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspulung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Aufgrund der hohen Morbiditat und Mortalitat Theophyllin-induzierter Anfalle, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. AuGerordentlich effektiv ist die orale Behandlung mit Aktivkohle (0,5 g/kg bis zu 20 g). Die Dosis sollte mindestens einmal 1 bis 2 Stunden nach der

1. Verabreichung wiederholt werden. Sie blockiert auch noch mehrere Stunden nach der Einnahme die Absorption von Theophyllin im Gastrointestinaltrakt. Die einmalige Verabreichung von Sorbitol kann den Stuhlgang fordern, so dass die Ausscheidung des an die Aktivkohle gebundenen Theophyllins erleichtert wird. Emetika fordern zwar das Erbrechen, aber sie vermindern nicht die Theophyllinabsorption, auGer diese werden innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme des Theophyllins gegeben. Selbst dann sind Emetika weniger wirksam als Aktivkohle. Elektrokardiographisches Monitoring sollte von Beginn an erfolgen und so lange fortgesetzt werden, bis die Serumtheophyllin-Spiegel wieder im Normbereich liegen. Gleiches gilt fur die Kontrolle der Serumelektrolyte und der Glucose. Monitoring und Therapie sollten fortgefuhrt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 pg/ml liegt.

Spezielle Empfehlungen Serumkonzentration > 20 < 30 pg/ml

1.    Verabreichung einer Einzeldosis Aktivkohle

2.    Uberwachung des Patienten auch im Hinblick auf die Serum-Theophyllinkonzentration im Abstand von 2 bis 4 Stunden, um einen Konzentrationsanstieg ausschlieGen zu konnen.

Serumkonzentration > 30 < 100 pg/ml

1.    Mehrfache Verabreichung von Aktivkohle und MaGnahmen zur Beherrschung des Erbrechens

2.    Uberwachung des Patienten    und    alle 2 bis 4 Stunden    regelmaRige Kontrolle    der

Theophyllinkonzentrationen zur Kontrolle der Therapie und ggf. als Entscheidungsgrundlage fur weitere MaGnahmen.

3.    Durchfuhrung von z. B. Hamoperfusion, falls Erbrechen, Anfalle oder Arrhythmien nicht adaquat behandelt werden konnen.

Serumkonzentration > 100 pg/ml

1.    Prophylaktische antikonvulsive Therapie sollte in Betracht gezogen werden.

2.    Mehrfache Verabreichung von Aktivkohle und MaGnahmen zur Beherrschung des Erbrechens

3.    z. B. Hamoperfusion sollte auch    dann    erwogen werden, wenn der    Patient keine Anfalle hat.

4.    Uberwachung des Patienten    und    alle 2 bis 4 Stunden    regelmaGige Kontrolle    der

Theophyllinkonzentrationen zur Kontrolle der Therapie und ggf. als Entscheidungsgrundlage fur weitere MaGnahmen.

Weitere MaGnahmen

Bei zentralnervosen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krampfen):

Diazepam i.v., 0,1 - 0,3 mg/kg Korpergewicht (KG), bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

- Uberwachung lebenswichtiger Funktionen

-    Freihalten der Atemwege    (Intubation)

-    Zufuhr von Sauerstoff

-    bei Bedarf i.v. Volumensubstitution    mit Plasmaexpandern

-    Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts

-    Hamoperfusion (s. u.)

Bei bedrohlichen Herzrhythmustorungen:

I.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern

(1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5 - 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Hochstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslosen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten MaGnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hamoperfusion oder Hamodialyse eine schnelle und vollstandige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Extrakorporale Methoden zur Senkung der Serum-Theophyllinkonzentration Indem die Theophyllinclearance durch extrakorporale Methoden steigt, kann die Serumkonzentration rasch sinken. Hamoperfusion mit Aktivkohle ist dabei die wirksamste Methode, wobei die Theophyllinclearance bis zum 6-fachen ansteigt, allerdings konnen dabei schwere Komplikationen wie Blutdruckabfall, Hypokalzamie, verminderte Thrombozytenzahl und Blutungsneigung auftreten. Hamodialyse ist dabei vergleichbar wirksam wie die mehrfache Aktivkohlegabe und hat ein geringeres Risiko fur schwerwiegende Komplikationen als die Hamoperfusion mit Aktivkohle. Die Serum-Theophyllinkonzentrationen konnen aufgrund der Ruckverteilung von Theophyllin aus dem Gewebe nach Beendigung der Aktivkohlehamoperfusion oder Hamodialyse wieder auf 5 bis 10 gg/ml ansteigen.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Afonilum richtet sich nach dem AusmaG, dem Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System:

-    Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der PulmonalgefaGe,

-    Besserung der mukoziliaren Clearance,

-    Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzundungszellen,

-    Abschwachung der provozierten Bronchokonstriktion,

-    Abschwachung der asthmatischen Sofort- und Spatreaktion,

-    Verstarkung der Zwerchfellkontraktion.

Extrapulmonale Wirkungen:

-    Minderung des Dyspnoeempfindens,

-    GefaGdilatation,

-    Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),

-    Inhibierung der Kontraktilitat des Uterus,

-    positive Ino- und Chronotropie am Herzen,

-    Stimulation der Skelettmuskulatur,

-    Steigerung der Diurese,

-    Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte Salzsaure-Sekretion im Magen, verstarkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollstandig geklart.

Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellularen cAMP-Anstieg spielt moglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzundungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellularem Kalzium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollstandig resorbiert.

Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzogerung oder Beschleunigung, "dose-dumping") als auch die relative Bioverfugbarkeit beeinflusst werden.

Untersuchungen nach Mehrfachgaben (2-mal tagliche Gabe, Dosierungsintervall 12 Stunden) zu Afonilum retard forte (375 mg Theophyllin) nach Nuchterngabe und Einnahme nach einer fettreichen Mahlzeit ergaben keine Hinweise auf Interaktionen zwischen dem Arzneimittel und Nahrung. Die relative postprandiale Bioverfugbarkeit betragt 102 % im Vergleich zur Nuchterngabe. Die Bioaquivalenz zwischen Nuchterngabe und Einnahme nach dem Essen konnte bestatigt werden.

Da das galenische Retardierungsprinzip fur alle Dosisstarken von Afonilum-Retardformulierungen (125 mg, 250 mg, 375 mg) identisch ist, ist die In-vitro-Wirkstofffreisetzung unabhangig von der Dosis.

Die maximale Konzentration im Steady State (Cmax/ss) von Afonilum retard forte wurde im Nuchternzustand mit 9,16 gg/ml (geometrischer Mittelwert) und nach Nahrungsaufnahme mit 9,42 gg/ml (geometrischer Mittelwert) bestimmt.

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration. Ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8 - 20 gg/ml erzielt.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin betragt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Korpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450-Enzymsystem (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 - 13 % der Substanz unverandert im Harn ausgeschieden. In der padiatrischen Population wird Theophyllin uberwiegend uber die Nieren ausgeschieden.

Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverandert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.

Wirksame Serumkonzentrationen: 5 - 12 gg/ml (20 gg/ml) sollen nicht uberschritten werden).

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsaure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsaure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwacher als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt betrachtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Ziffer 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“):

-    Lebensalter,

-    Korpergewicht,

-    Ernahrung,

-    Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

-    Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Ziffer 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen"),

-    Erkrankungen und/oder Funktionsstorungen von Herz, Lunge, Leber,

-    Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstorungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist auGerdem bei korperlicher Belastung und ausgepragter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhoht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunachst konzentrationsabhangig. Bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sattigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhohungen einen uberproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt groGe Unterschiede. Sie betragt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 - 9 Stunden, bei Rauchern 4 - 5 Stunden, bei Kindern 3 - 5 Stunden, und sie kann bei Fruhgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwunschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar ubertragen und geht in die Muttermilch uber.

Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mutterlichem Serumspiegel fur eine Akkumulation beim gestillten Saugling ausreichen kann.

Bioverfugbarkeit

Absolute Bioverfugbarkeit

Eine im Jahr 1992 durchgefuhrte Untersuchung an 20 Probanden ergab nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel, retardiert Afonilum retard (250 mg Theophyllin) p.o. im Vergleich zu einer intravenosen Kurzzeitinfusion (10 Minuten) mit Afonilum® novo, Injektionslosung, (250 mg Theophyllin) eine absolute Bioverfugbarkeit von 92,04 % (geometrisches Mittel).

Zeit [h]

Theophyllin-Plasmakonzentrationen [mg/l] nach p.o. Einmalgabe von 1 Hartkapsel, retardiert Afonilum retard (250 mg Theophyllin) im Vergleich zur i.v. Einmalgabe von Afonilum novo, Injektionslosung (250 mg Theophyllin, entspricht 12,5 ml), (geometrische Mittelwerte).

Relative Bioverfuqbarkeit (Prufunq auf Nahrunqsmitteleinfluss)

Eine im Jahre 1991 durchqefuhrte Untersuchunq an 20 Probanden erqab beim Verqleich der Theophyllinkonzentrations-Zeitverlaufe nach Nuchternqabe (Referenz) und Einnahme nach einer fettreichen Mahlzeit (Test) keine Ánderunq der Bioverfuqbarkeit. Hinweise auf eine Arzneimittel-/Nahrunqsmittel-Interaktion wurden nicht festqestellt. Die Untersuchunqen wurden nach p. o. Mehrfachqabe von Afonilum retard forte (2-mal 375 mq Theophyllin pro Taq, Dosierunqsintervall (t = 12 Stunden) im Steady State durchqefuhrt.

Afonilum retard forte (Nahrungsbedingungen)

Afonilum retard forte (Nuchterngabe)

Flache unter der Konzentrati-ons-Zeit-Kurve (AUC^h)

[mg x h/l]

89,44 (58,08 - 153,86)

87,38 (58,97 - 160,37)

Maximale Plasmakonzentration

(Cmax/ss) [mg/ll

9,42 (6,32 - 15,42)

9,16 (6,07 - 16,05)

Minimale Plasmakonzentration

(Cmin/ss) [mg/l]

5,16 (2,81 - 10,46)

5,18 (2,96 - 10,28)

Prozentuale Peak-trough-Fluktuation (PTF) [%]

55,93 (38,93 - 84,30)

53,28 (32,66 - 73,54)

Prozentuale AUC-Fluktuation t = 12 h [%]

13,49 (7,91 - 24,37)

12,42 (5,67 - 20,09)

Mittlere Verweilzeit (MRTss) [h]

13,80 (10,25 - 17,76)

14,92 (11,80 - 17,17)

(Geometrische Mittelwerte, Streubreiten in Klammern)

Theophyllin-Plasmakonzentrationen [mg/l] im Steady State nach p.o. Mehrfachgabe von Afonilum retard forte (2-mal 375 mg Theophyllin/Tag, Dosierungsintervall 12 Stunden) unter Nuchternbedingungen im Vergleich zur Gabe nach einer fettreichen Mahlzeit (geometrische Mittelwerte).

Bioverfugbarkeit nach Mehrfachgaben

Eine im Jahr 1993 durchgefuhrte Bioverfugbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden mit Afonilum retard 500 (Test) und kombinierter Gabe von 2 Hartkapseln, retardiert Afonilum retard (Referenz) unter p. o. Mehrfachgaben von 2x taglich 500 mg Theophyllin, Dosierungsintervall 12 Stunden, ergab unter Steady-State-Bedingungen im Vergleich zur Referenz:

Testpraparat

Referenzpraparat

Flache unter der Konzentrati-ons-Zeit-Kurve (AUCx=12h)

[mg x h/l]

119,48 (79,36 - 172,73)

126,80 (69,16 - 228,51)

Maximale Plasmakonzentration (Cmax/ss) nuchtern [mg/l]

11,71 (7,97 - 17,34)

12,45 (7,12 - 22,03)

Minimale Plasmakonzentration

(Cmin/ss) [mg/l]

7,45 (4,31 - 11,22)

7,73 (3,29 - 15,60)

Prozentuale Peak-trough-Fluktuation (PTF) [%]

40,72 (23,11 - 70,19)

43,15 (30,28 - 66,45)

Plateauzeit (HVD) [h]

11,98 (11,56 - 12,00)

11,98 (11,57 - 12,00)

Mittlere Verweilzeit (MRTss) [h]

15,19 (11,24 - 18,93)

15,06 (10,83 - 20,84)

Angaben der Werte als geometrische Mittelwerte und Streubreite

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

a)    Akute Toxizitat

Siehe unter Ziffer 4.9 "Uberdosierung".

b)    Chronische Toxizitat

Untersuchungen zur chronischen Toxizitat an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

c)    Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Theophyllin wirkt am Sauger In-vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Saugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Saugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse fur den Menschen von geringer Relevanz.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Theophyllin wurden bisher nicht durchgefuhrt.

d) Reproduktionstoxizitat

Theophyllin ist embryotoxisch und teratogen und zeigt im Tierversuch eine dosisabhangige Wirkung auf die weibliche und mannliche Fertilitat.

Im Kaninchen trat der teratogene Effekt bei einer Plasmakonzentration auf, die ca. funffach hoher als die angestrebte Plasmakonzentration beim Menschen ist.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Afonilum retard forte:

Ethylcellulose, gefalltes Siliciumdioxid, Gelatine, Indigocarmin, Natriumdodecylsulfat, Talkum, Titandioxid.

Afonilum Bio-R:

Grune Hartkapseln, retardiert wie Afonilum retard, blaue Hartkapseln, retardiert wie Afonilum retard forte.

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit betragt 5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaftnahmen fur die Aufbewahrung

Keine.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Art des Behaltnisses: Blisterpackung Afonilum retard forte

Originalpackung mit 20 Hartkapseln, retardiert Originalpackung mit 50 Hartkapseln, retardiert Originalpackung mit 100 Hartkapseln, retardier

Afonilum Bio-R

Originalpackung mit 20 Hartkapseln, retardiert Originalpackung mit 50 Hartkapseln, retardiert Originalpackung mit 100 Hartkapseln, retardiert Klinikpackung mit 40 Hartkapseln, retardiert Klinikpackung mit 200 (5 x 40) Hartkapseln, retardiert

6.6    Besondere Vorsichtsmaftnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan Healthcare GmbH

Freundallee 9A

30173 Hannover

Telefon: 0511 / 6750-2400

Telefax: 0511 / 6750-3120

E-Mail: mylan.healthcare@mylan.com

8.    Zulassungsnummern

Afonilum retard forte    1444.02.00

Afonilum Bio-R    7360.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlangerung der Zulassung

Afonilum retard forte    12.12.1983//16.03.1992/28.10.1998/31.07.2007

Afonilum Bio-R    02.12.1985/01.10.1998/31.07.2007

10.    Stand der Information

April 2015

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

Seite 17 von 17

Afonilum retard forte