1. Bezeichnung des Arzneimittels

afpred^® forte-THEO 200 mg

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff: Theophyllin

Eine Ampulle mit 5 ml Lösung enthält 200 mg Theophyllin. 1 ml enthält 40 mg Theo­phyllin.

Sonstige Bestandteile:

Enthält Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Bronchospasmolytikum/ Antiasthmatikum

Zur Akutbehandlung von Atemnot­zuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven (einengenden) Atemwegs­erkrankungen (z. B. chronische Bron­chitis und Lungenemphysem).

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt der Injektionslösung ist zur einma­ligen Entnahme bestimmt. Reste der Injektionslösung sind zu vernichten

afpred^® forte-THEO 200 mg ist individuell nach Wir­kung zu dosieren. Die Dosierung sollte mög­lichst anhand der Theo­phyllin-Se­rum­konzentration ermittelt wer­den (anzu­strebender Bereich: 8 - 20 µg / ml). Kontrollen des Theo­phyllin-Serum­spiegels sind insbe­son­dere bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berück­sichtigen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von afpred^® forte-THEO 200 mg zu vermindern, sollte eine Dosis von 0,25 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, entsprechend 0,00625 ml afpred^® forte-THEO 200 mg pro Kilogramm Körper­gewicht pro Minute, nicht überschritten werden.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Nor­mal­gewicht als Körpergewicht einzu­setzen, da Theo­phyllin nicht vom Fett­gewebe aufge­nom­men wird.

Raucher benötigen im Vergleich zu nicht rauchenden Erwachsenen eine höhere kör­per­gewichtsbezogene Theo­phyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Bei Rau­chern, die das Rauchen einstellen, sollte we­gen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vor­sichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungen­entzündung, Vi­rus­infektion (insbe­sondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Me­di­kamenten (siehe unter 4.5. Wechsel­wir­kungen mit anderen Medika­menten“) ist die The­ophyllin-Aus­scheidung sehr häufig ver­langsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influ­enza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behan­dlung ebenfalls eine Do­sisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber­funktion ist die Theophyllin-Ausschei­dung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktions­störungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Metaboliten kommen.

Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit be­sonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwach­senen eine höhere körpergewichts­bezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theo­phyllinausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlang­samt.

Die Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv- medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichts­maß­nahmen für die Anwendung“).

Empfohlenes Dosierungsschema:

In Abhängigkeit von Lebensalter und Be­gleiterkrankungen ist folgendes Dosie­rungsschema für die intravenöse Gabe von afpred^® forte-THEO 200 mg zu empfehlen:

KG₁: Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Initialdosis

Dosis/kg KG₁ i.v.: 4 – 5 mg (= 0,1 ml - 0,125 ml afpred^® forte-THEO/kg KG) innerhalb von 20 – 30 Minuten

2 – 2,5 mg (= 0,05 ml - 0,063 ml afpred^® forte-THEO/kg KG) innerhalb von 20 – 30 Minuten

Erhaltungsdosis

Kinder 6 Monate bis 9 Jahre

1.– 12. Std.: 1,0

ab 13. Std.: 0,8

Kinder 9 – 16 Jahre

1. – 12. Std.: 0,8

ab 13. Std.: 0,65

Erwachsene

Raucher

1. – 12. Std.: 0,8

ab 13. Std.: 0,65

Nichtraucher

1.– 12. Std.: 0,55

ab 13. Std.: 0,4

Alter über 60 Jahre o./u. Cor pulmonale

1.– 12. Std.: 0,5

ab 13. Std.: 0,25

bei obstruktiver CMP o. schwerer Leber­funktionsstörung

1.– 12. Std.: 0,4

ab 13. Std.: 0,1 – 0,15

Art und Dauer der Anwendung

Zur i.v. Injektion

Langsam über mindestens 10 Minuten in eine ausreichend große Vene injizieren. Diese Anwendung ist Notfällen vor­behalten und muss unbedingt langsam (s.o.) erfolgen, da sonst schwerwiegende Nebenwirkungen auf­treten können. Todesfälle nach zu rascher Injektion sind beschrieben.

Zur i.v. Kurzinfusion:

Innerhalb von 20 – 30 Minuten in 50 – 100 ml kompatibler Infusionslösung i.v. in­fundieren. afpred^® forte-THEO 200 mg ist mit 5 %iger und 10 %iger Glucoselösung, iso­to­ni­scher Natrium­chlo­ridlösung, Rin­gerlösung und Glucose 5 %/NaCl 0,9 %- Lösung kompatibel (siehe auch Abschnitte 6.2. und 6.6.).

Zur i.v. Dauertropfinfusion:

In 250 ml kompatibler Infusionslösung applizieren.

Bei der Therapie von Säuglingen und Klein­kindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beach­ten.

Der Patient sollte nach erfolgter Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden.

Bei bekannter oder zu vermutender vorheriger Gabe von Methylxanthin-haltigen Arznei­mit­teln muss die Infusion besonders über­wacht und bei Anzeichen von Unver­träg­lich­keit abgebrochen werden (siehe auch Abschnitte 6.2. und 6.6.).

Orale Anwendung

Im Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt von 1 – 2 Ampullen afpred^® forte-THEO 200 mg (Dosierung wie bei i.v. Applikation) verdünnt in Flüssig­keit einnehmen. Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen zwei Einzeldosen ist einzu­halten.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3. Gegenanzeigen

afpred^® forte-THEO 200 mg darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen­über Theophyllin oder einem weiteren Bestandteil von afpred^® forte-THEO 200 mg

• frischem Herzinfarkt

• akuten tachykarden Arrhythmien

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

afpred^® forte-THEO 200 mg sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris

• Neigung zu tachykarden Arrhythmien

• schwerem Bluthochdruck

• hypertropher obstruktiver Kardio­myopathie

• Hyperthyreose

• epileptischem Anfallsleiden

• Magen- und/oder Zwölffinger­darm­geschwür

• Porphyrie

• schweren Leber- oder Nierenfunktions­störungen

Die Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei Patienten, die eine Elektro­krampf­therapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

Eine Ampulle afpred^® forte-THEO 200 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle à 5 ml.

Eine Anwend­ung von afpred^® forte-THEO 200 mg während des ersten Schwangerschaftstrimenons sollte ver­mieden werden.

Während des zweiten und dritten Trime­nons sollte Theophyllin nur nach stren­ger Nutzen-Risiko-Abwägung ange­wen­det werden.

4.5. Wechselwirkungen mit ande­ren Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber unter anderem über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwen­dung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Ände­rungen des Theophyllin-Abbaus führen.

afpred^® forte-THEO 200 mg wirkt synergistisch mit anderen Xanthin-haltigen Medikamen­ten, β-Sym­pa­thomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Biover­fügbarkeit sowie eine verminder­te Wirk­samkeit können:

• bei Rauchern

• bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbi­turaten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfin­pyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Amino­glutethimid auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Ein verzögerter Abbau und/oder eine Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: orale Kontrazeptiva, Makrolid-Antibi­otika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamy­cin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s. u.), Isonicotinsäure­hy­drazid, Tiabendazol, Calcium-Anta­go­nisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propra­nolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxa­min, Viloxazin, Disulfiram, Zileu­ton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzine. Hierbei kann eine Dosis­verminderung von Theophyllin ange­zeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Über­dosierungserscheinungen von Theo­phyllin beobachtet worden. Bei gleich­zeitiger Behand­lung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Cipro­floxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxa­cin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chi­nolone (z. B. Pefloxacin, Pipemid­säure) können die Wirkung von Theo­phyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chino­lonen therapiebe­gleitend engmaschige Theophyllin-Kon­zentrationsbestimmungen durchzufüh­ren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theo­phyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, -Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von afpred^® forte-THEO 200 mg abge­schwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die afpred^® forte-THEO 200 mg erhalten, zu schweren Herz­rhythmusstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechsel­wir­kungen von Theophyllin sind Serum­spiegelkontrollen bei längerfristiger Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg mit anderen Me­dikamenten allgemein ratsam.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwanger­schafts­trimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher sollte eine Anwend­ung von afpred^® forte-THEO 200 mg in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung ange­wendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympatho­mimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasma­protein­bindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduktion zur Vermeidung uner­wünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwanger­schaft mit Theophyllin behan­delt, kann es zu Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neuge-borene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht wer­den.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serum­konzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten und das Stillen sollte mög­lichst unmittelbar vor der Gabe des Arznei­mittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wir­kungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Ver­kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedie­nen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestim­mungsgemäßem Gebrauch das Reaktions­vermögen soweit verändern, dass die Fähig­keit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusam­menwirken mit Alkohol oder Medikamen­ten, die ihrerseits das Reaktions­ver­mögen beeinträchtigen können.

4.8. Nebenwirkungen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Immunsystems

Erkrankungen des Nervensystems

Psychiatrische Erkrankungen

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehen­der gastroösophagaler Reflux in der Nacht ver­stärkt werden.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

• Verstärkte Diurese

• Anstieg von Serum -Kreatinin

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blut­spiegel über 20 µg/ml) auftreten (siehe 4.9.).

4.9. Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinneben­wirkun­gen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität. Vor allem bei Theophyllin-Blutspiegeln über 25 µg/ml können toxische Wirkungen wie Krampf­anfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventri­kuläre Arrhythmien, Herz-Kreislauf-Versagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastro­intestinale Blu­tungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne Vor­boten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Ins­besondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin­überdosie­rungen.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Em­pfindlichkeit sind schwerere Über­do­sie­rungs­erscheinungen auch schon unterhalb der ge­nan­nten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungs­er­schei­nungen:

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel be­stimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend ver­mindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxi­kationen:

Zur Giftentfernung sollte, auch bei Intoxikation mit intravenös verabreichtem Theophyllin, wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i.v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

• Überwachung lebenswichtiger Funk­tionen

• Freihalten der Atemwege (Intubation)

• Zufuhr von Sauerstoff

• bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern

• Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts

• Hämoperfusion (s. u.)

Bei bedrohlichen Herzrhythmus­stö­rungen:

Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht aus­reichend ansprechen sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämo­perfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch meta­bolisiert wird.

Die weitere Be­handlung einer Vergiftung mit afpred^® forte-THEO 200 mg rich­tet sich nach dem Ausmaß, Verlauf sowie den Krankheitszeichen.

5. Pharmakologische Eigenschaf­ten

5.1. Pharmakodynamische Eigen­schaften

Theophyllin gehört zur Gruppe der Methyl­xanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04

Das breite pharmakologische Wirkungs­spek­trum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische

System

• Relaxation der glatten Bronchialmusku­latur und der Pulmonalgefäße

• Besserung der mukoziliären Clearance

• Hemmung der Freisetzung von Media­toren aus Mastzellen und anderen Ent­zündungs­zellen

• Abschwächung der provozierten Broncho­konstriktion

• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion

• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion

Extrapulmonale Wirkungen

• Minderung des Dyspnoeempfindens

• Gefäßdilatation

• Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase und Gastro-Intestinaltrakt)

• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus

• positive Ino- und Chronotropie am Herzen

• Stimulation der Skelettmuskulatur

• Steigerung der Diurese

• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte Salzsäure-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere)

Die Wirkungsmechanismen von Theo­phyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt.

Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt offensichtlich nur bei Konzen­trationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen.

Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezep­toren, (Prostaglandin-Antagonismus), Hem­mung der Synthese von Entzündungs­mediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzi­um.

5.2. Pharmakokinetische Eigen­schaften

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theo­phyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8 - 20 µg/ml erzielt.

Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Se­rum­spiegel von ca. 5 µg/ml erreicht ist.

Die Plasmaproteinbindung von Theo­phyllin beträgt im therapeutischen Konzen­trations­bereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %).

Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnah­me des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P₄₅₀ Enzym­system (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein elimi­niert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharma­kologisch aktiv, jedoch schwächer als Theo­phyllin.

Die hepatische Theophyllin-Meta­bolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Elimi­nations­halbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theo­phyllin-Clearance sind (siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“):

• Lebensalter

• Körpergewicht

• Ernährung

• Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert)

• Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Ziffer 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“)

• Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber

• Virusinfektionen

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmako­logisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clea­rance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig. Bei Se­rum­konzentrationen im oberen thera­peu­tischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verur­sachen.

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theo­phyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, ansonsten gesunden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 – 9 Stunden, bei Rau­chern 4 – 5 Stunden, bei Kindern 3 – 5 Stun­den, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herz­insuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwan­gerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosis­redu­zierung zur Vermeidung uner­wünschter Wir­kung­en notwendig ma­chen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling aus­reichen kann.

5.3. Präklinische Daten zur Sicher­heit

Akute Toxizität

Siehe unter Ziffer 4.9 Intoxikationen.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hin­weise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Po­tential

Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säu­germetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Ein­beziehung des Säugermetabolismus be­schrie­ben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell deme­thyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität:

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearancerate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin mög­licherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid, Wasser für Injektions­zwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Theophyllin-Infusionen vorzugsweise mit isotonischer Natrium­chloridlösung (physiologische Kochsalz­lösung) 5 %iger Glucoselösung, 10 %iger Glucoselösung oder Ringer-Lösung ohne Zusatz weiterer Substan­zen vorgenommen werden (siehe auch Abschnitt 6.6.).

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit von afpred^® forte-THEO 200 mg beträgt 48 Monate. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Dauer der Haltbarkeit von afpred^® forte-THEO 200 mg nach Öffnen des Behältnisses bzw. der Zubereitung nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität von afpred^® forte-THEO 200 mg und dessen Zu­berei­tung nach Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte afpred^® forte-THEO 200 mg und dessen Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikro­biellen Kontamination aus. Wenn afpred^® forte-THEO 200 mg nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5. Art und Inhalt des Behält­nisses

5 ml Klarglasampullen der Glasart I

Packungsgrößen

Originalpackungen mit 6 bzw. 12 Am­pullen

Musterpackungen mit 3 Ampullen

Anstaltspackungen mit 10 x 6 Ampullen

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Hand­habung

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusions­lösung wird mit einer Injektions­spritze das notwendige Volumen afpred^® forte-THEO 200 mg Lösung einer Ampulle entnommen und umgehend der entsprechenden Infusionsflüssigkeit hin­zugefügt. Als Infusionsflüssigkeit empfiehlt sich 5 %ige bzw. 10 %ige Glucoselösung, isotonische Kochsalz­lösung oder Ringerlösung.

Das Volumen der Infusionsflüssigkeit richtet sich nach der beabsichtigten In­fusionsdauer.

7. Inhaber der Zulassung

Leyh-Pharma GmbH

Im Baierstal 6

D-98596 Trusetal

Fon: +49(0) 36840 / 80009

Fax: +49(0) 36840 / 80019

8. Zulassungsnummer

6069569.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

31.05.1999/ 23.08.2004

10. Stand der Information

Juni 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig