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Aggrastat 250 mikrogramm/ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung



Gebrauchsinformation Aggrastat 250 mikrogramm/ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Aggrastat 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung

Wirkstoff: Tirofiban

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.    Was ist Aggrastat und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Aggrastat beachten?

3.    Wie ist Aggrastat anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Aggrastat aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Aggrastat und wofur wird es angewendet?

Aggrastat wird zur Unterstutzung des Blutflusses zu Ihrem Herzen sowie zur Verhinderung einer Herzenge oder eines Herzinfarktes verwendet. Es bewirkt, dass Blutplattchen, bestimmte Zellen in Ihrem Blut, daran gehindert werden, Blutgerinnsel zu bilden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei Patienten verwendet werden, deren HerzkranzgefaBe mit einem Ballon erweitert werden (perkutane Koronarintervention oder PCI). Dies ist ein Verfahren zur Verbesserung des Blutflusses zum Herzen, bei dem gegebenenfalls ein kleines Rohrchen (Stent) eingesetzt wird.

Aggrastat ist zur Anwendung mit Acetylsalicylsaure und unfraktioniertem Heparin vorgesehen.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Aggrastat beachten?

Aggrastat darf nicht angewendet werden,

•    wenn Sie allergisch (uberempfindlich) gegen Tirofiban oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

•    wenn Sie    eine innere Blutung haben oder innerhalb der letzten 30 Tage hatten.

•    wenn    Sie    zuvor eine Blutung im Gehirn, einen Gehirntumor oder abnormale BlutgefaBe im    Gehirn

hatten.

•    wenn    Sie    einen ausgepragten, unkontrollierten hohen Blutdruck (maligne Hypertonie) haben.

•    wenn Sie    eine geringe Zahl von Blutplattchen (Thrombozytopenie) oder Probleme mit der

Blutgerinnung haben.

•    wenn Sie bei einer fruheren Behandlung mit Aggrastat oder einem anderen Arzneimittel aus der gleichen Gruppe von Medikamenten eine Thrombozytopenie entwickelt haben.

•    wenn Sie innerhalb der letzten 30 Tage einen Schlaganfall oder irgendwann fruher einen Schlaganfall durch Hirnblutung hatten.

•    wenn Sie innerhalb der letzten 6 Wochen eine schwere Verletzung oder eine groBere Operation hatten.

•    wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.

Ihr Arzt wird Ihre medizinische Krankengeschichte uberprufen, um festzustellen, ob Sie ein erhohtes Risiko fur Nebenwirkungen in Verbindung mit der Verabreichung dieses Arzneimittels haben.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Aggrastat anwenden, wenn Sie Folgendes haben oder hatten:

•    irgendwelche medizinischen Probleme

•    irgendwelche Allergien

•    kardiopulmonale Wiederbelebung, eine Biopsie oder ein Verfahren zur Zertrummerung von Nierensteinen innerhalb der letzten 2 Wochen

•    eine schwere Verletzung oder eine groBere Operation innerhalb der letzten 3 Monate

•    ein Geschwur im Magen oder Darm (Zwolffingerdarm) innerhalb der letzten 3 Monate

•    Blutungsereignisse in jungerer Zeit (innerhalb eines Jahres), wie etwa Blutungen in Magen oder Darm oder Blut in Ihrem Urin oder Stuhl

•    Eingriff an der Wirbelsaule in jungerer Zeit

•    fruhere oder aktuelle Symptome einer Spaltung der Aorta (Aortendissektion)

•    unkontrollierten hohen Blutdruck (Hypertonie)

•    eine Entzundung des Herzbeutels (Perikarditis)

•    eine Entzundung der BlutgefaBe (Vaskulitis)

•    Probleme mit den BlutgefaBen im hinteren Bereich Ihres Auges (Netzhaut)

•    Behandlung mit Medikamenten, die helfen, Blutgerinnsel zu vermeiden oder aufzulosen

•    Nierenprobleme

•    ein spezieller intravenoser Zugang, der innerhalb der letzten 24 Stunden unter Ihrem Schlusselbein gelegt wurde

•    Herzschwache (Herzinsuffizienz)

•    sehr niedrigen Blutdruck durch ein insuffizientes Herz (kardiogener Schock)

•    eine Lebererkrankung

•    niedrige Anzahl von Blutzellen oder Anamie

Anwendung von Aggrastat zusammen mit anderen Arzneimitteln

Im Allgemeinen kann Aggrastat mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kurzlich eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt, da einige Arzneimittel sich in ihrer Wirkung gegenseitig beeintrachtigen konnen. Es ist besonders wichtig, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die helfen, Ihre Blutgerinnung zu hemmen, wie etwa Warfarin.

Anwendung von Aggrastat zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Nahrungsmittel und Getranke haben keine Auswirkungen auf dieses Arzneimittel.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund Ihres Krankheitszustands werden Sie wahrend der Anwendung von Aggrastat nicht in der Lage sein, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Aggrastat enthalt Natrium

Dieses Arzneimittel enthalt etwa 189 mg Natrium je 50 ml-Flaschchen. Dies ist bei Patienten mit natriumarmer/kochsalzarmer Diat zu berucksichtigen.

3. Wie ist Aggrastat anzuwenden?

Aggrastat sollte von einem qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Herzanfallen hat.

Sie haben oder werden Aggrastat in eine Vene verabreicht bekommen. Ihr Arzt legt die geeignete Dosis fest, abhangig von Ihrem Zustand und Ihrem Gewicht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Wenn Sie eine groBere Menge von Aggrastat angewendet haben, als Sie sollten

Ihre Dosis von Aggrastat wird von Ihrem Arzt und Apotheker sorgfaltig uberwacht und gepruft.

Das am haufigsten berichtete Symptom einer Uberdosierung ist Bluten. Wenn Sie eine Blutung bemerken, sollten Sie Ihren Arzt unverzuglich benachrichtigen.

Wenn Sie die Anwendung von Aggrastat vergessen haben

Ihr Arzt wird entscheiden, wann die Dosis verabreicht wird.

Wenn Sie die Anwendung von Aggrastat abbrechen

Ihr Arzt wird entscheiden, wann die Behandlung abgebrochen werden sollte. Wenn Sie Ihre Behandlung jedoch fruher abbrechen mochten, sollten Sie andere Optionen mit Ihrem Arzt besprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Die haufigste Nebenwirkung der Behandlung mit Aggrastat ist eine Blutung, die an jeder Stelle im Korper auftreten kann. Dies kann ernste Folgen haben und, in seltenen Fallen, todlich sein.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, konnen sie medizinischen Beistand erfordern. Wenn Sie wahrend der Anwendung von Aggrastat eines der folgenden Symptome entwickeln, sollten Sie unverzuglich Ihren Arzt kontaktieren:

-    Anzeichen einer Blutung im Schadel, wie beispielsweise Schmerzen im Kopf, sensorische Beeintrachtigungen (Sehen oder Horen), Schwierigkeiten beim Sprechen, Taubheitsgefuhl oder Probleme mit Bewegungen oder Gleichgewicht

-    Anzeichen einer inneren Blutung wie beispielsweise Husten von Blut oder Blut in Ihrem Urin oder Stuhl

-    Anzeichen ernster allergischer Reaktionen wie etwa Schwierigkeiten beim Atmen und Benommenheit

Nachfolgend finden Sie eine Liste von Nebenwirkungen, die bei einigen Patienten nach der Behandlung mit Aggrastat aufgetreten sind. Die Nebenwirkungen sind nach abnehmender Haufigkeit des Auftretens geordnet.

Sehr haufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Blutung nach Operation

Blutung unter der Haut der Stelle einer Injektion oder in einen Muskel, die eine Schwellung verursacht

Kleine rote Blutergusse an der Haut

Unsichtbares Blut im Urin oder Stuhl

Ubelkeit

Kopfschmerzen

Haufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Blut im Urin Husten von Blut Nasenbluten

Blutungen am Zahnfleisch und in der Mundhohle Blutung aus einer Gefabpunktionsstelle

Verringerung der roten Blutkorperchen (reduzierter Hamatokrit- und Hamoglobinwert)

Abnahme der Blutplattchenzahl unter 90.000/mm3 Fieber

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Blutung im Magen oder Darm Erbrechen von Blut

Abnahme der Blutplattchenzahl unter 50.000/mm3

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

Blutung im Schadel Hamatom in der Wirbelsaulenregion Blutung der inneren Organe im Bauchraum Ansammlung von Blut um das Herz herum Blutung in der Lunge

Akute und/oder starke Abnahme der Blutplattchenzahl unter 20.000/mm3

Schwere allergische Reaktionen mit Engegefuhl des Brustraums, Nesselsucht oder Nesselfieber,

einschlieblich Reaktionen, die Atemschwierigkeiten und Benommenheit verursachen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt uber das nationale Meldesystem anzeigen:

Osterreich

Bundesamt fur Sicherheit im Gesundheitswesen

Inst. Pharmakovigilanz

Traisengasse 5

A-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Deutschland

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http: //www .bfarm .de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Aggrastat aufzubewahren?

Ihr Arzt und Apotheker wissen, wie dieses Arzneimittel aufbewahrt und entsorgt wird.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht einfrieren.

Das Behaltnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Sie durfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Losung vor dem Gebrauch sichtbare Teilchen oder Verfarbungen aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Aggrastat enthalt

Der Wirkstoff ist Tirofiban-Hydrochlorid-Monohydrat.

1 ml Aggrastat enthalt 281 Mikrogramm Tirofiban-Hydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 250 Mikrogramm Tirofiban.

Die anderen Bestandteile sind Natriumchlorid, Natriumcitrat-Dihydrat, wasserfreie Zitronensaure, Wasser fur Injektionszwecke, Salzsaure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

Wie Aggrastat aussieht und Inhalt der Packung

Aggrastat ist eine klare, farblose konzentrierte Losung, die einem 50 ml-Glasflaschchen vom Typ I erhaltlich ist.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer und Vertrieb: Correvio (UK) Ltd., 265 Strand,

WC2R 1BH London,

Vereinigtes Konigreich

Hersteller:

Orion Corporation, Orion Pharma Espoo site Orionintie 1,

FI-00220 Espoo, Finnland

[Osterreich]: Z. Nr.: 1-23140 [Deutschland]: Zul.-Nr.: 42618.00.00

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Oktober 2013.

Weitere Informationsquellen

Ausfuhrliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europaischen Arzneimittel-Behorde verfugbar: http://www.ema.europa.eu/.

Die folgenden Informationen sind fur medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Dieses Arzneimittel ist ausschlieBlich fur die Anwendung im Krankenhaus durch Facharzte, die auf die Behandlung akuter Koronarsyndrome spezialisiert sind, bestimmt.

Aggrastat Konzentrat muss vor Gebrauch verdunnt werden.

Aggrastat soll zusammen mit unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmern, einschlieBlich Acetylsalicylsaure angewendet werden.

Dosierung und Art der Anwendung

Bei Patienten, die mit einer fruhinvasiven Strategie beim Nicht-ST-Hebungs-Akutem Koronarsyndrom (NSTE-ACS) behandelt werden, bei denen aber fur mindestens innerhalb der nachsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie geplant ist, wird Aggrastat intravenos mit einer initialen Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min fur 30 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Initialinfusion sollte Aggrastat mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min fortgesetzt werden. Aggrastat soll mit unfraktioniertem Heparin (in der Regel intravenoser Bolus von 50-60 Einheiten (IE)/kg gleichzeitig mit Beginn der Therapie mit Aggrastat, dann mit ca. 1000 IE pro Stunde, titriert anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), welche ca. das 2fache des Normalwerts betragen sollte) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern angewendet werden, einschlieBlich, jedoch nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure.

Bei Patienten mit NSTE-ACS, die innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose mit einer PCI behandelt werden sollen, sowie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primare PCI vorgesehen ist, sollte Aggrastat als Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg uber 3 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Erhaltungsinfusion mit einer Rate von

0,15 Mikrogramm/kg/min uber 12 bis 24, und bis zu 48 Stunden. Aggrastat sollte mit unfraktioniertem Heparin (Dosierung wie oben beschrieben) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern verabreicht werden, einschlieBlich, jedoch nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure.

Áltere Patienten

Fur altere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Dosierung von Aggrastat um 50 % zu verringern.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aggrastat bei Kindern wurde nicht bewertet.

Es sind keine Daten vorhanden.

Beginn und Dauer der Therapie mit Aggrastat

Bei Patienten, die mit einer fruhinvasiven Strategie wegen NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nachsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, sollte das Aggrastat-Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min nach der Diagnose eingeleitet werden. Die empfohlene Behandlungsdauer der Erhaltungsinfusion sollte mindestens 48 Stunden betragen. Die Infusion von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin kann wahrend einer Koronarangiographie fortgesetzt werden und sollte mindestens 12 und maximal 24 Stunden nach Angioplastie/Atherektomie beibehalten werden. Sobald der Patient klinisch stabil ist und vom behandelnden Arzt keine koronare Intervention geplant ist, sollte die Infusion abgesetzt werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 108 Stunden nicht uberschreiten.

Falls der mit NSTE-ACS diagnostizierte Patient mit einer invasiven Strategie behandelt wird und innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine Angiographie erhalt, sollte das Aggrastat-Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg zu Beginn der PCI eingeleitet und die Infusion wahrend der nachsten 12-24 Stunden und bis zu hochstens 48 Stunden fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primare PCI vorgesehen ist, sollte das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat sobald wie moglich nach der Diagnose eingeleitet werden.

Begleittherapie (unfraktioniertes Heparin, orale Thrombozytenaggregationshemmer einschliesslich Acetylsalicylsaure)

Die Therapie mit unfraktioniertem Heparin wird mit einem intravenosen Bolus von 50-60 IE/kg begonnen und dann mit einer Erhaltungsinfusion von 1000 IE pro Stunde fortgesetzt. Die Heparindosierung wird so titriert, dass eine aPTT vom Doppelten des Normalwerts aufrechterhalten wird.

Alle Patienten sollten, sofern nicht kontraindiziert, vor Beginn der Aggrastat-Therapie orale Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, einschlieblich, jedoch nicht beschrankt auf ASS. Diese Medikation sollte zumindest fur die Dauer der Infusion von Aggrastat fortgesetzt werden.

In den meisten Studien, die die Verabreichung von Aggrastat als Erganzung zu PCI untersuchten, bestand die Therapie mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern aus einer Kombination von Acetylsalicylsaure und Clopidogrel. Die Wirksamkeit der Kombination von Aggrastat entweder mit Prasugrel oder Ticagrelor wurde nicht in randomisierten kontrollierten Studien gepruft.

Wenn eine Angioplastie (PCI) durchgefuhrt werden muss, sollte Heparin nach der PCI abgesetzt und die Schleusen gezogen werden, sobald sich die Gerinnung normalisiert hat, z.B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) weniger als 180 Sekunden betragt (ublicherweise 2-6 Stunden nach dem Absetzen von Heparin).

Inkompatibilitaten

Mit Diazepam wurde eine Inkompatibilitat festgestellt. Deshalb sollten Aggrastat und Diazepam nicht durch den gleichen intravenosen Zugang verabreicht werden.

Es wurden keine Inkompatibilitaten zwischen Aggrastat und den folgenden intravenosen Formulierungen festgestellt: Atropinsulfat, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin-HCl, Furosemid, Heparin, Lidocain, Midazolam-HCl, Morphinsulfat, Nitroglycerin, Kaliumchlorid, Propranolol-HCl und Famotidin-Injektion.

Gebrauchsanweisung

Aggrastat Konzentrat muss vor Gebrauch verdunnt werden:

1.    Hierzu sind 50 ml aus einem 250 ml-Behaltnis mit steriler 0,9 %-iger Kochsalzlosung oder 5 % Glucose in Wasser zu ziehen und dieses Volumen mit 50 ml Aggrastat (aus einem 50 ml Punktionsflaschchen) zu ersetzen, um eine Konzentration von 50 Mikrogramm/ml zu erhalten. Vor Gebrauch gut mischen.

2.    Entsprechend der Dosierungstabelle unten verabreichen.

Die folgende Tabelle dient als Dosierungsrichtlinie nach Korpergewicht des Patienten.

Aggrastat Konzentrat muss zuerst verdunnt werden, wie unter „Gebrauchsanweisung“ angegeben

Initialdosis Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Normale Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Normale Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Patienten

gewicht

(kg)

30 Min. initiale Infusions-rate (ml/h)

Erhaltungs-infusions-rate (ml/h)

30 Min. initiale Infusions-rate (ml/h)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

• Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten, sofem es Losung und Behalter zulassen, vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfarbung gepruft werden.

•    Aggrastat ist nur intravenos anzuwenden und kann gemeinsam mit unfraktioniertem Heparin durch den gleichen Infusionsschlauch verabreicht werden.

•    Es wird empfohlen, Aggrastat mit einem kalibrierten Infusionsbesteck zu verabreichen. Hierbei ist auf Sterilitat der Instrumente zu achten.

•    Es ist darauf zu achten, dass die Infusion mit der Initialdosis nicht verlangert wird und dass die Infusionsraten der Erhaltungsdosis bezogen auf das Patientengewicht richtig berechnet werden.

Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Aggrastat nicht nach dem Verfalldatum verwenden, das auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegeben ist. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht einfrieren. Das Behaltnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Nach der Verdunnung sollte das Produkt sofort verwendet werden. Andernfalls kann es im verdunnten

Zustand vor dem Gebrauch maximal 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Art und Inhalt des Behaltnisses

Aggrastat ist eine klare, farblose konzentrierte Losung, die einem 50 ml-Glasflaschchen vom Typ I erhaltlich ist

Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Aggrastat 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fachinformation Aggrastat 250 mikrogramm/ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SPC)

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aggrastat 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung Wirkstoff: Tirofibanhydrochlorid 1 H2O

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt 281 Mikrogramm Tirofibanhydrochlorid 1 H2O, entsprechend 250 Mikrogramm Tirofiban.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung (50 ml Durchstechflasche).

Das Konzentrat ist klar und farblos.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Aggrastat1 ist angezeigt zur Pravention eines drohenden Myokardinfarkts bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (NSTE-ACS), bei denen die letzte Episode von Brustschmerzen wahrend der letzten 12 Stunden auftrat und EKG-Veranderungen und/oder erhohte Myokardenzyme vorliegen.

Von der Therapie mit Aggrastat profitieren insbesondere Patienten, die hoch gefahrdet sind, innerhalb der ersten 3-4 Tage nach dem Auftreten der Symptome einer akuten Angina pectoris einen Myokardinfarkt zu entwickeln, einschlieBlich z. B. solcher Patienten, bei denen eine fruhe perkutane Koronararterienintervention (PCI) wahrscheinlich ist. Aggrastat ist auch angezeigt zur Reduktion von schweren kardiovaskularen Ereignissen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (STEMI), bei denen eine primare PCI vorgesehen ist (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).

Aggrastat soll zusammen mit Acetylsalicylsaure und unfraktioniertem Heparin angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist ausschlieBlich fur die Anwendung im Krankenhaus durch Árzte, die ausreichend Erfahrung in der Behandlung akuter Koronarsyndrome haben, bestimmt.

Aggrastat soil zusammen mit unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmem, einschliesslich Acetylsalicylsaure, angewendet werden.

Dosierung

Bei Patienten, die mit einer fruhinvasiven Strategie bei NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nachsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, wird Aggrastat intravenos mit einer initialen Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min fur 30 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Initialinfusion sollte Aggrastat mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min fortgesetzt werden. Aggrastat soll mit unfraktioniertem Heparin (in der Regel intravenoser Bolus von 50-60 Einheiten (IE)/kg gleichzeitig mit Beginn der Therapie mit Aggrastat, dann ca. 1.000 IE pro Stunde - titriert anhand der aktivierten Thromboplastinzeit [aPTT], welche ca. das 2fache des Normalwertes betragen sollte) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozyten-aggregationshemmern angewendet werden, einschlieBlich, aber nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit NSTE-ACS, die innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine PCI erhalten sollen, sowie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primare PCI vorgesehen ist, sollte Aggrastat als Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg uber 3 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Erhaltungsinfusion mit einer Rate von 0,15 Mikrogramm/kg/min uber 12 bis 24, und bis zu 48 Stunden. Aggrastat soll mit unfraktioniertem Heparin (Dosierung wie oben beschrieben) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmem angewendet werden, einschliesslich, aber nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure (siehe Abschnitt 5.1).

Altere Patienten

Bei alteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Dosierung von Aggrastat um 50 % zu verringern (siehe Abschnitt 4.4und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aggrastat bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht bewertet. Es sind keine Daten vorhanden.

Tabelle 1 dient zur gewichtsabhangigen Dosisanpassung.

Aggrastat Konzentrat muss zuerst auf dieselbe Konzentration wie die gebrauchsfertige Aggrastat Infusionslosung verdunnt werden, wie es unter „Hinweise fur die Anwendung“ beschrieben ist.


Aggrastat Konzentrat muss vor der Anwendung verdunnt werden.


Tabelle 1: Dosierungstabelle

Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Normale Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Normale Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Patienten

gewicht

(kg)

30 min Initial-infusionsrate (ml/h)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

30 min Initial-infusionsrate (ml/h)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

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13

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7

54

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27

10

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14

28

7

58

21

29

10

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15

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8

62

22

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11

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16

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8

67

24

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25

35

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18

36

9

75

27

37

13

Beginn und Dauer der Therapie mit Aggrastat

Bei Patienten, die mit einer fruhinvasiven Strategie bei NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nachsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, sollte das Aggrastat-Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min nach der Diagnose eingeleitet werden. Die Behandlungsdauer der Erhaltungsinfusion sollte mindestens 48 Stunden betragen. Die Infusion von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin kann wahrend einer Koronarangiographie fortgesetzt werden und sollte mindestens 12 und maximal 24 Stunden nach einer Angioplastie/Atherektomie beibehalten werden. Sobald der Patient klinisch stabil ist und vom behandelnden Arzt keine koronare Intervention geplant ist, sollte die Infusion abgesetzt werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 108 Stunden nicht uberschreiten.

Falls der mit NSTE-ACS diagnostizierte Patient mit einer invasiven Strategie behandelt wird und innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine Angiographie erhalt, sollte das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat zu Beginn der PCI eingeleitet und mittels der Erhaltungs-Infusion wahrend der nachsten 12-24 Stunden bis hochstens 48 Stunden fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primare PCI vorgesehen ist, sollte das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat sobald wie moglich nach der Diagnose eingeleitet werden.

Begleittherapie (unfraktioniertes Heparin, orale Thrombozytenaggregationshemmer, einschliesslich Acetylsalicylsaure)

Die Therapie mit unfraktioniertem Heparin wird mit einem intravenosen Bolus von 5060 IE/kg begonnen und dann mit einer Erhaltungsinfusion von 1.000 IE pro Stunde fortgesetzt.

Die Heparindosierung wird so titriert, dass eine aPTT vom Doppelten des Normalwertes aufrechterhalten wird.

Alle Patienten sollten - sofern nicht kontraindiziert - orale Thrombozytenaggregationshemmer, einschliesslich, aber nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure, vor Beginn der Therapie mit Aggrastat erhalten (siehe Abschnitt 5.1). Diese Medikation sollte zumindest fur die Dauer der Infusion von Aggrastat fortgesetzt werden.

In den meisten Studien, die die Verabreichung von Aggrastat als Erganzung zur PCI untersuchten, bestand die Therapie mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern aus einer Kombination von Acetylsalicylsaure und Clopidogrel. Die Wirksamkeit der Kombination von Aggrastat entweder mit Prasugrel oder Ticagrelor wurde nicht in randomisierten kontrollierten Studien gepruft.

Wenn eine Angioplastie (PCI) durchgefuhrt werden muss, soll Heparin nach der PCI gestoppt werden; die Schleusen sollen gezogen werden, sobald sich die Gerinnung normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) weniger als 180 Sekunden betragt (ublicherweise 2-6 Stunden nach Absetzen von Heparin).

Art der Anwendung

Hinweise fur die Anwendung

Aggrastat Konzentrat muss vor der Anwendung verdunnt werden:


1.    Hierzu sind 50 ml aus einem 250-ml-Behalter steriler 0,9%iger Kochsalzlosung oder 5 % Glukose in Wasser zu entnehmen und durch 50 ml Aggrastat (aus einer Durchstechflasche zu 50 ml) zu ersetzen, um eine Konzentration von 50 Mikrogramm/ml zu erreichen. Vor Anwendung gut mischen.

2.    Anwenden nach der oben aufgefuhrten Dosierungstabelle.

Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten, sofern Losung bzw. Behalter es zulassen, vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfarbung gepruft werden.

Aggrastat ist nur intravenos anzuwenden und kann gemeinsam mit unfraktioniertem Heparin durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.

Es wird empfohlen, Aggrastat mit einem kalibrierten Infusionsbesteck zu verabreichen, hierbei ist auf Sterilitat der Gerate zu achten.

Es ist darauf zu achten, dass die Infusion mit der Initialdosis nicht verlangert wird und dass die Infusionsraten der Erhaltungsdosis bezogen auf das Patientengewicht richtig berechnet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Aggrastat ist kontraindiziert bei Patienten, die uberempfindlich gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Praparates sind oder die bei einer fruheren GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist-Anwendung eine Thrombozytopenie entwickelt haben.

Da eine Hemmung der Thrombozytenaggregation das Blutungsrisiko erhoht, ist Aggrastat kontraindiziert bei Patienten mit

- anamnestisch bekanntem Schlaganfall innerhalb der letzten 30 Tage oder jeglichem anamnestisch bekannten hamorrhagischen Schlaganfall

-    anamnestisch bekannter intrakranieller Erkrankung (z. B. Neoplasma, arteriovenose Malformation, Aneurysma)

-    aktiver oder kurzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor der Behandlung) zuruckliegender klinisch relevanter Blutung (z. B. gastrointestinaler Blutung)

-    maligner Hypertonie

-    relevantem Trauma oder groBerem operativen Eingriff innerhalb der letzten 6 Wochen

-    Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3), Storungen der Plattchenfunktion

-    Gerinnungsstorungen (z. B. Prothrombinzeit > 1,3fache der Norm oder INR (International Normalized Ratio) > 1,5)

-    schwerer Leberinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Die Anwendung von Aggrastat allein, ohne unfraktioniertes Heparin, wird nicht empfohlen.

Fur die Anwendung von Aggrastat mit Enoxaparin liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Die Kombination von Aggrastat mit Enoxaparin wurde im Vergleich zur Kombination von Aggrastat mit unfraktioniertem Heparin haufiger mit Haut- und oralen Blutungen, nicht aber Blutungen nach TIMI-Kriterien2 assoziiert. Ein erhohtes Risiko fur schwerwiegende Blutungen kann fur die Kombination von Aggrastat mit Enoxaparin nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei Patienten, die zusatzlich unfraktioniertes Heparin im Rahmen einer Angiographie und/oder perkutanen koronaren Intervention erhalten. Die Wirksamkeit von Aggrastat in Kombination mit Enoxaparin wurde nicht gepruft. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Aggrastat in Kombination mit anderen niedermolekularen Heparinen wurde nicht untersucht.

Fur die im Folgenden genannten Erkrankungen bzw. Umstande liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungen mit Tirofibanhydrochlorid vor, jedoch ist ein erhohtes Blutungsrisiko zu vermuten. Deshalb wird Tirofibanhydrochlorid nicht empfohlen bei

-    traumatischer oder verlangerter kardiopulmonaler Wiederbelebung, Organbiopsie oder Lithotripsie innerhalb der letzten 2 Wochen

-    schwerem Trauma oder groBerem operativen Eingriff vor mehr als 6 Wochen, aber weniger als 3 Monaten

-    aktivem peptischen Ulkus innerhalb der letzten 3 Monate

-    unkontrollierter Hypertonie (> 180/110 mmHg)

-    akuter Perikarditis

-    aktiver oder anamnestisch bekannter Vaskulitis

Verdacht auf Aortendissektion

-    hamorrhagischer Retinopathie

-    okkultem Blut im Stuhl oder Hamaturie

-    Thrombolyse-Therapie (siehe Abschnitt 4.5)

-    gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die relevant das Blutungsrisiko erhohen

(siehe Abschnitt 4.5)

Bei Patienten, fur die eine Thrombolyse-Therapie angezeigt ist, existieren keine Therapieerfahrungen mit Tirofibanhydrochlorid.

Demzufolge wird die Anwendung von Tirofibanhydrochlorid unter diesen Umstanden nicht empfohlen.

Die Infusion von Aggrastat soll sofort gestoppt werden, wenn Umstande eintreten, die eine thrombolytische Therapie notwendig werden lassen (inklusive eines akuten Verschlusses wahrend der PCI), oder falls der Patient notfallmaBig mittels einer Bypass(CABG)-Operation versorgt werden muss oder eine intraaortale Ballonpumpe benotigt.

Kinder und Jugendliche

Es existieren keine Therapieerfahrungen mit Aggrastat bei Kindern, so dass die Anwendung von Aggrastat bei diesen nicht empfohlen wird.

Weitere Vorsichtshinweise und Vorsichtsmafinahmen

Es existieren unzureichende klinische Erfahrungen hinsichtlich einer wiederholten Anwendung von Aggrastat.

Wahrend der Therapie mit Aggrastat sind die Patienten sorgfaltig hinsichtlich eventueller Blutung zu uberwachen. Wird eine Blutungsbehandlung erforderlich, ist ein Absetzen von Aggrastat zu erwagen (siehe Abschnitt 4.9). Bei starken oder unkontrollierbaren Blutungen ist Tirofibanhydrochlorid sofort abzusetzen.

Aggrastat sollte unter besonderer Vorsicht bei den im Folgenden genannten Bedingungen und Patientenkollektiven angewendet werden:

-    klinisch relevante Blutung vor kurzer Zeit (unter einem Jahr)

-    Punktion eines nicht komprimierbaren GefaBes innerhalb 24 Stunden vor Gabe von Aggrastat

-    kurzlich erfolgte Punktion des Epiduralraums (einschlieBlich Lumbalpunktion oder Spinalanasthesie)

-    schwere akute oder chronische Herzinsuffizienz

-    kardiogener Schock

-    geringe bis maBige Leberinsuffizienz

-    Thrombozytenzahl unter 150.000/mm3, anamnestisch bekannte Koagulopathie bzw. Thrombozytenfunktionsstorung oder Thrombozytopenie

-    Hamoglobin-Konzentration unter 11 g/dl bzw. Hamatokrit < 34 %.

Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin, Clopidogrel,

Adenosin, Dipyridamol, Sulfinpyrazon und Prostacyclin.

Wirksamkeit hinsichtlich der Dosis

Die Gabe einer 10 Mikrogramm/kg Bolus-Therapie konnte im Vergleich mit Abciximab bei klinisch relevanten Endpunkten nach 30 Tagen eine Nicht-Unterlegenheit (Non-Inferiority) nicht zeigen (siehe Abschnitt 5.1).

Altere Patienten, weibliche Patienten und Patienten mit niedrigem Korpergewicht Altere und/oder weibliche Patienten hatten haufiger Blutungskomplikationen als jungere bzw. mannliche Patienten. Patienten mit niedrigem Korpergewicht hatten haufiger Blutungen als Patienten mit hoherem Korpergewicht. Daher sollte Aggrastat bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet und die Wirkung von Heparin sorgfaltig uberwacht werden.

Eingeschrankte Nierenfunktion

Es gibt Hinweise aus klinischen Studien, dass das Blutungsrisiko mit abfallender Kreatinin-Clearance, und demzufolge auch verminderter Plasma-Clearance von Tirofiban, ansteigt. Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) sind deshalb wahrend der Therapie mit Aggrastat sorgfaltig hinsichtlich Blutungen und bezuglich der Wirkung von Heparin zu uberwachen. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die Dosis von Aggrastat zu vermindern (siehe Abschnitt 4.2).

Femoralarterienzugang

Unter der Behandlung mit Aggrastat kommt es zu einer signifikanten Erhohung der Blutungsraten, besonders im Punktionsbereich der Femoralarterie fur die Einfuhrschleuse. Es sollte darauf geachtet werden, nur die Vorderwand der Femoralarterie zu punktieren.

Arterielle Schleusen konnen entfernt werden, wenn sich die Blutgerinnung normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Blutgerinnungszeit (ACT = activated clotting time) unter 180 Sekunden liegt (ublicherweise 2-6 Stunden nach Absetzen von Heparin).

Nach Entfernen der Einfuhrschleuse ist fur eine sorgfaltige Blutstillung unter engmaschiger Nachbeobachtung zu sorgen.

Generelle Behandlungs- und Pflegeanweisungen

Die Zahl von GefaBpunktionen und intramuskularen Injektionen soll wahrend der Therapie mit Aggrastat so gering wie moglich gehalten werden. Intravenose Zugange sollten nur an komprimierbaren Stellen des Korpers angelegt werden. Alle GefaBpunktionsstellen sind sorgsam zu dokumentieren und zu kontrollieren. Die Anwendung von Blasenkathetern, nasotrachealer Intubation oder nasogastralen Sonden muss kritisch erwogen werden.

Uberwachung von Laborwerten

Thrombozytenzahl, Hamoglobin sowie Hamatokrit sind vor Behandlung mit Aggrastat zu bestimmen sowie innerhalb von 2-6 Stunden nach Beginn der Therapie mit Aggrastat und danach mindestens taglich fur die Dauer der Therapie (oder haufiger, wenn Hinweise auf eine deutliche Abnahme bestehen).

Bei Patienten, die bereits zuvor mit GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt wurden (Kreuzreaktionen sind moglich), ist die Thrombozytenzahl im Fall einer Re-exposition sofort, d. h. bereits innerhalb der ersten Stunde der Anwendung zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei einer Verringerung der Thrombozyten unter 90.000/mm3 sollten weitere Thrombozytenzahlungen durchgefuhrt werden, um eine Pseudothrombozytopenie auszuschlieben. Bestatigt sich die Thrombozytopenie, sind Aggrastat und Heparin abzusetzen. Die Patienten sind hinsichtlich Blutungen zu uberwachen und gegebenenfalls zu behandeln (siehe Abschnitt 4.9).

Zusatzlich ist vor Behandlungsbeginn die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zu bestimmen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin sollte sorgfaltig durch wiederholte Bestimmungen der aPTT uberwacht und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Es kann zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen, insbesondere wenn Heparin gemeinsam mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die -wie z. B. GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten - die Hamostase beeinflussen.

Natriumgehalt

Aggrastat Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt etwa 189 mg Natrium pro 50 ml Durchstechflache. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diat.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung mehrerer Thrombozytenaggregationshemmer erhoht das Blutungsrisiko, ebenso ihre Kombination mit Heparin, Warfarin und Thrombolytika. Klinische und biologische Parameter der Hamostase sollten regelmabig uberwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat und Acetylsalicylsaure fuhrt zu einer starkeren Hemmung der Plattchenaggregation als Acetylsalicylsaure allein, wie Messungen mit dem ex vivo Adenosindiphosphat(ADP)-induzierten Plattchenaggregationstest zeigen. Die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin fuhrt zu einer starkeren Verlangerung der Blutungszeit als die alleinige Gabe von unfraktioniertem Heparin.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aggrastat, unfraktioniertem Heparin, Acetylsalicylsaure und Clopidogrel kam es zu vergleichbaren Blutungsraten wie bei der gemeinsamen Anwendung von nur unfraktioniertem Heparin, Acetylsalicylsaure und Clopidogrel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Aggrastat verlangerte die Blutungszeit, jedoch beeinflusste die gemeinsame Anwendung von Aggrastat und Ticlopidin die Blutungszeit nicht zusatzlich.

Der gemeinsame Gebrauch von Warfarin und Aggrastat plus Heparin war mit einem erhohten Blutungsrisiko assoziiert.

Aggrastat wird nicht gleichzeitig zu einer Thrombolyse-Therapie empfohlen; die Gabe von Tirofibanhydrochlorid wird auch nicht in einem geringeren Abstand als 48 Stunden zur Thrombolyse-Therapie empfohlen. Die Kombination mit Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko relevant erhohen (z. B. orale Antikoagulanzien, andere parenterale GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dextranlosungen), wird ebenfalls nicht empfohlen. Die Erfahrungen zur Anwendung von Tirofibanhydrochlorid unter diesen Bedingungen sind unzureichend, jedoch ist ein erhohtes Blutungsrisiko zu vermuten.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tirofibanhydrochlorid bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitat vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Aggrastat wahrend der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tirofibanhydrochlorid in die Muttermilch ubergeht. Die zur Verfugung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Tirofibanhydrochlorid in die Milch ubergeht (fur Details siehe Abschnitt 5.3) Ein Risiko fur das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aggrastat verzichtet werden soil. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Die Fertilitat und Reproduktionsfahigkeit wurden in Studien mit mannlichen und weiblichen Ratten, welche mit verschiedenen Dosen von Tirofibanhydrochlorid behandelt wurden, nicht beeintrachtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Tierstudien sind jedoch nicht ausreichend, um Ruckschlusse auf die Reproduktionstoxizitat beim Menschen zu ziehen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8    Nebenwirkungen

a.    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die haufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei gleichzeitiger Gabe von Aggrastat und Heparin, Acetylsalicylsaure und anderen oralen Thrombozytenaggregationshemmern auftraten, waren Blutungen; meist handelte es sich um geringgradige Schleimhautblutungen oder geringgradige Blutungen an Kathetereinfuhrstellen.

Ebenfalls berichtet wurden gastrointestinale, retroperitoneale und intrakranielle Blutungen, Hamorrhoidalblutungen und postoperative Blutungen, epidurale Hamatome im Bereich der Wirbelsaule, Hamoperikard und pulmonale (alveolare) Blutungen. Die Rate starker und intrakranieller Blutungen gemaB TIMI-Kriterien lag in den zulassungsrelevanten Aggrastat-Studien bei <2,2% bzw. <0,1%. Die schwerste Nebenwirkung waren todliche Blutungen.

In den zulassungsrelevanten Studien war die Gabe von Aggrastat mit Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <90.000/mm3) assoziiert; diese trat bei 1,5% der mit Aggrastat und Heparin behandelten Patienten auf. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50.000/mm3) betrug 0,3%. Die haufigsten nicht blutungsbezogenen Nebenwirkungen von Aggrastat bei gleichzeitiger Gabe von Heparin waren Ubelkeit (1,7%), Fieber (1,5%) und Kopfschmerzen (1,1%).

b.    Zusammenfassung der Nebenwirkungen in Tabellenform

Tabelle 2 fuhrt alle Nebenwirkungen auf, die auf Erfahrungen aus sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien (mit 1953 Patienten, die Aggrastat und Heparin erhielten) beruhen, sowie zusatzlich auch die Nebenwirkungen, uber die nach der Markteinfuhrung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Haufigkeit mit folgender Einteilung aufgefuhrt: sehr haufig (>1/10); haufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (kann anhand der verfugbaren Daten nicht abgeschatzt werden). Da Nebenwirkungen nach Markteinfuhrung auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter GroBe gemeldet werden, ist es nicht moglich, deren Haufigkeit abzuschatzen. Daher wird die Haufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ eingestuft.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und von Berichten nach der Markteinfuhrung_

Systemorganklasse

Sehr haufig

Haufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Akuter und/oder schwerer Abfall der

Thrombozytenzahl

(<20,000/mm3)

Systemorganklasse

Sehr haufig

Haufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Schwere

allergische

Reaktion,

einschliesslich.

anaphylaktische

Reaktion

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz

Intrakranielle Blutung, spinal-epidurales Hamatom

Herzerkrankungen

Perikarderguss

GefaBerkrankungen

Hamatom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Hamoptyse,

Epistaxis

Lungen (Alveolar) Blutung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Ubelkeit

Zahnfleischbluten, Blutung im Mundraum

Gastrointestinale Blutung, Hamatemese

Retroperitoneale

Blutung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ekchymose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hamaturie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichung sort

Fieber

Verletzung, Vergiftung und Beschwerden am Verabreichung sort

Post-operative

Blutung*

Blutung an der Punktionsstelle

Untersuchungen

Okkultes Blut in Urin und Fazes

Hamatokrit-/Hamoglobin-Abnahme, Thrombozytenzahl <90.000 /mm3

Thrombozytenzahl

<50.000/mm3

*Hauptsachlich an der Katheterschleuse.

c. Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen

Blutungen

Sowohl bei der 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusionsbehandlung mit Aggrastat als auch beim 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime ist die Rate starker Blutungskomplikationen niedrig und nicht signifikant erhoht.

In der PRISM-PLUS-Studie, in der das 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusions-Regime mit Aggrastat angewendet wurde, war die Inzidenz starker Blutungen gemaB TIMI-Kriterien 1,4% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 0,8 % bei Gabe von Heparin allein. Die Inzidenz schwacher Blutungen gemaB TIMI-Kriterien war 10,5 % bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 8,0 % bei Gabe von Heparin allein. Der Prozentsatz der Patienten, mit Transfusionen, war 4,0 % bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 2,8 % bei Gabe von Heparin allein.

Fur das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat legen die Daten der ADVANCE-Studie nahe, dass die Anzahl der Blutungsereignisse gering und im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhoht ist. In beiden Gruppen gab es weder starke Blutungen gemaB TIMI-Kriterien noch Transfusionen. Schwache Blutungen gemaB TIMI-Kriterien traten bei der Anwendung des 25 Mikrogramm/kg Aggrastat-Bolus-Regime bei 4 % der Patienten verglichen mit 1 % in der Placebo-Gruppe auf (p=0,19).

In der On-TIME 2 Studie wurden keine signifikanten Unterschiede der Inzidenz von starken TIMI Blutungen (3,4% vs 2,9% p=0,58) und schwachen TIMI Blutungen (5,9% vs 4,4%; p=0,206) zwischen dem Aggrastat Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg und der Kontrollgruppe beobachtet.

Die Inzidenz schwerer (2,4% vs 1,6%; p=0,44) oder leichter Blutungen (4,8% vs 6,2%; p=0,4) gemass TIMI-Kriterien waren auch zwischen dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolusdosis-Regime und einer Standarddosis von Abciximab, die in der MULTISTRATEGY Studie verglichen wurden, nicht signifikant unterschiedlich.

Blutungskomplikationen mit Aggrastat wurden im Rahmen einer Meta-Analyse (N=4076 ACS Patienten) bewertet. Die Inzidenz schwerer Blutungen oder von Thrombozytopenie war mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhoht. Bezuglich des Vergleiches des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regimes mit Abciximab deuten individuelle Studien auf keinen signifikanten Unterschied starker Blutungskomplikationen zwischen beiden Therapien hin.

Thrombozytopenie

Bei einer Therapie mit Aggrastat traten akute Abfalle der Thrombozytenzahl oder eine Thrombozytopenie haufiger auf als unter Placebo. Diese Verminderungen waren nach Absetzen von Aggrastat reversibel. Bei wiederholter Gabe von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten wurden, auch bei Patienten ohne vorherige Thrombozytopenie in der Anamnese, akute und starke Verminderungen der Thrombozytenzahl (Thrombozytenzahl <20.000/mm3) beobachtet; diese konnen von Schuttelfrost, leichtem Fieber oder Blutungskomplikationen begleitet sein.

Eine Analyse von Studien, die das Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime mit Abciximab verglichen, zeigte signifikant weniger Thrombozytopenien mit Aggrastat (0,45% vs 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Allergische Reaktionen

Schwere allergische Reaktionen (z. B. Bronchospasmus, Urtikaria) einschlieblich anaphylaktische Reaktionen traten sowohl wahrend der Initialinfusion (auch schon am ersten Tag) als auch wahrend einer wiederholten Anwendung von Aggrastat auf. Einige Falle waren mit schweren Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl < 10.000/mm3) assoziiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

In den klinischen Studien kam es zu versehentlicher Uberdosierung von Tirofibanhydrochlorid bis zu 50 Mikrogramm/kg als 3-Minuten-Bolus beziehungsweise 1,2 Mikrogramm/kg/min als Initialinfusion.

Eine Uberdosierung bis zu einer Erhaltungsinfusionsrate von 1,47 Mikrogramm/kg/min kam ebenfalls vor.

a) Symptome einer Uberdosierung

Das am haufigsten berichtete Symptom einer Uberdosierung waren Blutungen, zumeist Schleimhautblutungen und lokalisierte Blutungen an der arteriellen Punktionsstelle fur die Herzkatheterisierung, aber auch Einzelfalle von intrakraniellen und retroperitonealen Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

b) Mafinahmen

Eine Uberdosierung von Tirofibanhydrochlorid ist entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten sowie gemaB der Beurteilung des behandelnden Arztes zu therapieren. Ist eine Blutungsbehandlung erforderlich, sollte Aggrastat abgesetzt werden. Transfusionen von Blut und/oder Thrombozyten sind ebenfalls in Erwagung zu ziehen. Aggrastat kann durch Hamodialyse entfernt werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blut und blutbildende Organe- Antithrombotische Mittel -Antithrombotische Mittel - Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin ATC-Code: B01A C17

Wirkmechanismus

Tirofibanhydrochlorid (Tirofiban) ist ein nicht peptidischer Antagonist des GPIIb/IIIa-Rezeptors, welcher ein wichtiger an der Thrombozytenaggregation beteiligter Thrombozytenoberflachenrezeptor ist. Tirofiban hindert Fibrinogen an der Bindung an den GPIIb/IIIa-Rezeptor und blockiert so die Thrombozytenaggregation.

Tirofiban fuhrt zu einer Hemmung der Thrombozytenfunktion, erkennbar an seiner Fahigkeit, die ex vivo ADP-induzierte Thrombozytenaggregation zu hemmen und die Blutungszeit (Bleeding Time, BT) zu verlangern. Die Plattchenfunktion kehrt innerhalb von 8 Stunden nach dem Absetzen auf den Ausgangswert zuruck.

Das AusmaB dieser Hemmung verlauft parallel zur Tirofiban-Plasmakonzentration. Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Anwendung des Initialdosis-Regimes mit 0,4 Mikrogramm/kg/min fuhrte Tirofiban bei gleichzeitiger Anwendung von unfraktioniertem Heparin und Acetylsalicylsaure zu einer mehr als 70%igen (im Median 89%igen) Hemmung der ex vivo ADP-induzierten Plattchenaggregation bei

93 % der Patienten und einer 2,9fachen Verlangerung der Blutungszeit wahrend der Infusion. Die Hemmwirkung wurde mit der 30-minutigen Initialinfusion schnell erreicht und uber die Dauer der Infusion aufrechterhalten.

Das 25 Mikrogramm/kg Tirofiban-Bolus-Regime (gefolgt von einer 18-24stundigen Erhaltungsinfusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min) bei gleichzeitiger Anwendung von unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmern erzielte 15 - 60 Minuten nach Behandlungsbeginn eine durchschnittliche Inhibition der ADP-induzierten maximalen Aggregation von 92 - 95 % gemessen mit Licht-Transmissions-Aggregometrie (LTA).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

PRISM-PLUS-Studie

Die doppelblinde, multizentrische, kontrollierte PRISM-PLUS-Studie verglich die Wirksamkeit von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin (n = 773) mit unfraktioniertem Heparin (n = 797) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt (NQWMI), mit anhaltenden wiederholten Angina-pectoris-Schmerzen oder Postinfarktangina , begleitet von neuen ,vorubergehenden oder anhaltenden, Veranderungen der ST-Strecke oder von erhohten Myokardenzymen .

Die Patienten erhielten randomisiert entweder Aggrastat (30 Minuten lang eine initiale Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min gefolgt von einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,10 Mikrogramm/kg/min) und Heparin (Bolus von 5.000 Einheiten (IE) gefolgt von einer Infusion von 1.000 IE/Stunde titriert, so dass eine aPTT von der ca. zweifachen Hohe des Kontrollwertes aufrechterhalten wurde) oder nur Heparin.

Alle Patienten erhielten Acetylsalicylsaure, sofern nicht kontraindiziert. Die Studienmedikation wurde innerhalb von 12 Stunden nach der letzten Angina-pectoris-Episode begonnen. Die Patienten wurden 48 Stunden therapiert, danach wurden sie einer Angiographie und gegebenenfalls, wenn indiziert, einer Angioplastie/Atherektomie unterzogen, wahrend Aggrastat weiter infundiert wurde. Im Durchschnitt wurde Aggrastat 71,3 Stunden verabreicht.

Der kombinierte primare Endpunkt der Studie war das Auftreten von refraktarer Ischamie, Myokardinfarkt oder Tod 7 Tage nach Beginn der Therapie mit Aggrastat.

Nach 7 Tagen, dem Zeitpunkt des primaren Endpunkts, ergab sich bei der Gruppe, die Aggrastat erhielt, eine 32%ige Risikoreduktion (RR) (12,9 % vs. 17,9 %) fur den kombinierten Endpunkt (p = 0,004): Dies bedeutet ungefahr 50 Ereignisse, die bei 1.000 behandelten Patienten verhindert wurden. Nach 30 Tagen betrug die RR fur den kombinierten Endpunkt aus Tod/Myokardinfarkt/refraktarer ischamischer Zustand/Wiedereinweisung aufgrund von instabiler Angina pectoris 22 % (18,5 % vs. 22,3 %; p = 0,029).

Nach 6 Monaten war das relative Risiko fur den kombinierten Endpunkt aus Tod/Myokardinfarkt/refraktarer ischamischer Zustand/Wiedereinweisung aufgrund von instabiler Angina pectoris um 19 % reduziert (27,7 % vs. 32,1 %; p = 0,024).

Bezogen auf den kombinierten Endpunkt aus Tod oder Myokardinfarkt, ergab sich nach 7 Tagen fur die Tirofiban-Gruppe eine RR von 43 % (4,9 % vs. 8,3 %; p=0,006), nach 30 Tagen eine RR von 30 % (8,7 % vs. 11,9 %; p = 0,027) und nach 6 Monaten eine RR von 23 % (12,3 % vs. 15,3 %; p = 0,063).

Die Reduzierung der Inzidenz von Myokardinfarkten bei Patienten, die Aggrastat erhielten, trat bereits zu einem fruhen Zeitpunkt der Behandlung auf (innerhalb der ersten 48 Stunden) und konnte uber 6 Monate aufrechterhalten werden. Bei den 30 % der Patienten, die einer Angioplastie/Atherektomie wahrend der Ersteinweisung unterzogen worden waren, gab es eine RR von 46 % (8,8 % vs. 15,2 %) fur den primaren kombinierten Endpunkt nach 30 Tagen sowie eine RR von 43 % (5,9 % vs. 10,2 %) fur Tod oder Myokardinfarkt.

Die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat (30 Minuten Initialinfusion mit 0,4 Mikro-gramm/kg/min gefolgt von einer Erhaltungsinfusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min bis zu 108 Stunden) mit Enoxaparin (n=315) und die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat mit unfraktioniertem Heparin (n=210) wurden bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt in einer Vertraglichkeitsstudie verglichen. Die Patienten der Enoxaparin-Gruppe erhielten eine subkutane Injektion von 1,0 Milligramm/kg Enoxaparin alle 12 Stunden uber einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden bis zu einer Hochstdauer von 96 Stunden. Die Therapie der Patienten der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin wurde mit einem intravenosen Bolus von 5.000 IE begonnen und mit einer Erhaltungsinfusion von 1.000 IE pro Stunde uber mindestens 24 Stunden bis zu einer Hochstdauer von 108 Stunden fortgesetzt. Die Gesamtinzidenz von Blutungen gemaB TIMI-Kriterien betrug 3,5 % fur die Aggrastat /Enoxaparin-Gruppe und 4,8 % fur die Gruppe die mit Aggrastat in Kombination mit unfraktioniertem Heparin behandelt wurde. Obwohl ein signifikanter Unterschied in der Haufigkeit von Hautblutungen zwischen beiden Gruppen (29,2 % bei den Patienten, die von Enoxaparin auf unfraktioniertes Heparin umgestellt wurden, und 15,2 % bei den mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten) zu verzeichnen war, kam es in keiner Gruppe zu starken Blutungen gemaB TIMI-Kriterien (siehe Abschnitt4.4). Die Wirksamkeit von Aggrastat in Kombination mit Enoxaparin wurde nicht gepruft.

Die PRISM PLUS Studie wurde zu einer Zeit durchgefuhrt, als der Behandlungsstandard fur das akute Koronarsyndrom hinsichtlich der Verwendung von oralen ADP-Rezeptor (P2Y12)-

Antagonisten und dem Routinegebrauch von intrakoronaren Stents noch anders als in der heutigen klinischen Praxis war.

ADVANCE-Studie

Die ADVANCE-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit des Bolus-Regimes mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die eine elektive oder akute PCI erhielten und die Hochrisikofaktoren aufwiesen, einschlieblich einer Verengung mindestens eines Koronargefabes von >70% und Diabetes, der Notwendigkeit einer Mehrgefab-Intervention oder NSTE-ACS . Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsaure sowie eine Aufsattigungsdosis und die anschliessende Erhaltungstherapie eines Thienopyridins . Insgesamt wurden 202 Patienten randomisiert entweder zu Aggrastat (25 Mikrogramm/kg Bolus intravenos uber 3 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenosen Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/Minute fur 24-48 Stunden) oder zu Placebo. Beides wurde jeweils unmittelbar vor der PCI appliziert.

Der primare Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus Tod, nicht todlich verlaufendem Myokardinfarkt, akuter Revaskularisierung des Zielgefabes (uTVR) oder einer thrombotischen Notfallbehandlung mit GP IIb/IIIa-Blockern innerhalb eines medianen Nachverfolgungszeitraums von 180 Tagen nach dem initialen Eingriff. Die Sicherheitsendpunkte hinsichtlich starker und leichter Blutungen wurden entsprechend der TIMI-Kriterien definiert.

In der Intent-to-treat-Population war die kumulative Inzidenz des primaren Endpunkts 35 % in der Placebo-Gruppe und 20 % in der Aggrastat-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,51 [95 % Konfidenzintervall (CI), 0,29 bis 0,88]; p=0,01). Verglichen mit der Placebo-Gruppe gab es eine signifikante Verringerung des kombinierten Endpunktes aus Tod, Myokardinfarkt oder uTVR in der Aggrastat-Gruppe (31 % vs. 20 %, HR 0,57, 95 % CI, 0,99-0,33]; p=0,048).

EVEREST-Studie

Die randomisierte, open-label EVEREST-Studie verglich das „Upstream“-Initialdosis-Regime von 0,4 Mikrogramm/kg/min, das in der kardiologischen Intensivstation begonnen wurde, mit dem Bolus-Regime von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder 0,25 Milligramm/kg Abciximab, das 10 Minuten vor der PCI eingeleitet wurde. Alle Patienten erhielten auberdem Acetylsalicylsaure und ein Thienopyridin. Die 93 eingeschlossenen NSTE-ACS-Patienten erhielten eine Angiographie und falls angezeigt eine PCI,innerhalb von 24-48 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus.

Hinsichtlich der primaren Endpunkte fur Gewebeperfusion und Troponin I-Freisetzung zeigten die Ergebnisse der EVEREST-Studie signifikant niedrigere Raten fur das Upstream-Regime fur post-PCI-TMPG 0/1 verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder Abciximab (6,2 % vs. 20 % vs. 35,5 %; p=0,015) sowie verbesserte MCE-Werte nach PCI (0,88 ± 0,18 vs. 0,77 ± 0,32 vs. 0,71 ± 0,30; p<0,05).

Die Inzidenz von erhohtem kardialem Troponin I (cTnI) nach Intervention war bei Patienten mit der Upstream-Aggrastat-Behandlung signifikant reduziert verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder Abciximab (9,4 % vs. 30 % vs. 38,7 %; p=0,018). Die cTnI-Werte nach PCI waren ebenfalls signifikant niedriger mit der Upstream-Tirofiban-Behandlung verglichen mit Aggrastat bei PCI (3,8 ± 4,1 vs. 7,2 ± 12; p=0,015) und Abciximab bei PCI (3,8 ± 4,1 vs. 9 ± 13,8; p=0,0002). Der Vergleich zwischen der Bolus-Behandlung mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat und Abciximab bei PCI zeigte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der post-PCI-TMPG 0/1-Rate (20 % vs. 35 %; p=NS).

On-TIME 2-Studie

Die multizentrische, prospektive, randomisierte und kontrollierte On-TIME 2 Studie untersuchte die Wirkung einer fruhen Aggrastat Vorbehandlung mit dem 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime bei STEMI Patienten mit geplanter primarer PCI. Alle Patienten erhielten Acetylsalicylsaure, eine 600 mg Clopidogrel Aufsattigungsdosis und unfraktioniertes Heparin.

Eine Notfallbehandlung mit Aggrastat war entsprechend vorbestimmter Kriterien moglich. Die Studie wurde in zwei Phasen durchgefuhrt: eine Pilot, open-label Phase (n=414) gefolgt von einer grosseren, doppelblinden Phase (n=984).

Eine Gesamtanalyse der Daten aus beiden Studienphasen war prospektiv festgelegt worden, um die Wirkung des fruhen 25 Mikrogramm/kg Aggrastat Bolus-Regimes im Vergleich zur Kontrollgruppe auf den primaren Endpunkt, MACE (schwere unerwunschte kardiale Ereignisse: Tod, erneuter Myokardinfarkt oder notwendige GefaB-Revaskularisation [uTVR]) nach 30 Tagen zu untersuchen.

In dieser Gesamtanalyse reduzierte die Aggrastat Vorbehandlung signifikant die MACE Inzidenz nach 30 Tagen im Vergleich zur Kontrollgruppe (5,8% vs 8,6%; p=0,043). Zusatzlich war ein starker Trend zu geringerer Mortalitat jeglicher Ursache mit Aggrastat (2,2% mit Aggrastat vs 4.1% in der Kontrollgruppe; p=0,051) zu verzeichnen. Dieser Mortalitatsbenefit war hauptsachlich auf eine Reduktion kardialer Mortalitat zuruckzufuhren (2,1% vs 3,6%; p=0,086). Die Mortalitatsdifferenz wurde bis zu einem Jahr, dem sekundaren Wirksamkeitsendpunkt, aufrechterhalten (Tod jeglicher Ursache: 3,7% vs 5,8%; p=0,078 und kardiale Mortaliat: 2,5% vs 4,4%; p=0,061).

Patienten, die eine primare PCI erhielten (86% der Studienpopulation der Gesamtanalyse), hatten mit Aggrastat im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Mortalitatsreduktion sowohl nach 30 Tagen (1,0% vs 3,9%, p=0,001) als auch nach einem Jahr (2,4% vs 5,5%; p=0,007).

MULTISTRATEGY-Studie

Die open-label, multinationale MULTISTRATEGY Studie verglich bei STEMI Patienten mittels eines 2X2 faktoriellen Studiendesigns Aggrastat (n=372) mit Abciximab (n=372) in Verbindung mit entweder einem Sirolimus-freisetzenden (SES) oder Bare-Metal Stent (BMS). Die Therapie mit Aggrastat (25 Mikrogramm/kg Bolus gefolgt von einer Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min fur 18-48 Stunden) oder Abciximab (0,25 Milligramm/kg Bolus gefolgt von einer Infusion von 0,125 Mikrogramm/kg/min fur 12 Stunden) wurde vor der Einfuhrung der arteriellen Einfuhrschleuse wahrend der Angiographie begonnen. Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsaure und Clopidogrel.

Der primare Wirksamkeitsendpunkt des Arzneimittelvergleiches war die kumulative Auflosung der ST-Strecken-Hebung, ausgedruckt als der Anteil der Patienten, der innerhalb von 90 Minuten nach dem letzten Aufblasen des Ballons eine mindestens 50%ige Auflosung erreichten. Dieser Endpunkt wurde entsprechend der Nicht-Unterlegenheits-Hypothese von Aggrastat gegenuber Abciximab untersucht.

In der Intent-to-treat-Population war der Anteil der Patienten mit mindestens 50%iger Auflosung der ST-Strecken-Hebung nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Aggrastat-Gruppe (85,3%) und der Abciximab-Gruppe (83,6%), was die Nicht-Unterlegenheit von Aggrastat gegenuber Abciximab zeigte (RR fur Aggrastat vs Abciximab, 1,020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p<0,001 fur Nicht-Unterlegenheit).

Nach 30 Tagen waren die Inzidenzraten schwerer unerwunschter kardialer Ereignisse (MACE) von Abciximab und Aggrastat ahnlich (4,3% vs 4,0%, p=0,85); dieses Ergebnis wurde auch nach 8 Monaten aufrechterhalten (12,4% vs 9,9%, p=0,30).

In den On-TIME 2 und MULTISTRATEGY Studien wurden die Patienten mit einer zweifachen oralen thrombozytenaggregationshemmenden Therapie behandelt, bestehend aus Acetylsalicylsaure und hochdosiertem Clopidogrel. Die Wirksamkeit von AGGRASTAT in Kombination mit entweder Prasugrel oder Ticagrelor wurde nicht in randomisierten kontrollierten Studien gepruft.

Meta-Analyse randomisierter Studien mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime Die Ergebnisse einer Meta-Analyse, die die Wirksamkeit des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus Regimes im Vergleich zu Abciximab bei 2213 ACS-Patienten uber das ACS-Spektrum (sowohl NSTE-ACS als auch STEMI-Patienten) untersuchte, ergaben keinen signifikanten Unterschied in der OR fur Tod oder Myokardinfarkt nach 30 Tagen zwischen den beiden Arzneimitteln (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). Ebenso gab es keinen signifikanten Unterschied in der 30-Tages-Mortalitat zwischen Aggrastat und Abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). Daruber hinaus war die Inzidenz des Endpunktes Tod oder Myokardinfarkt bei dem langsten

Follow-up nicht signifikant unterschiedlich zwischen Aggrastat und Abciximab (OR 0,84 [0,59-1,21], p=0,35).

T ARGET-Studie

In einer Studie mit einem Aggrastat-Bolus von 10 Mikrogramm/kg gefolgt von einer Infusion mit 0,15 Mikrogramm/kg/min Aggrastat, konnte Aggrastat keine Non-Inferiority verglichen mit Abciximab zeigen: Die Inzidenz des kombinierten primaren Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt oder akute uTVR des ZielgefaBes nach 30 Tagen) zeigte mit 7,6 % in der Aggrastat-Gruppe und 6,0 % in der Abciximab-Gruppe (p=0,038), dass Abciximab hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte signifikant wirksamer war, was hauptsachlich auf einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Myokardinfarkten innerhalb von 30 Tagen beruhte (6,9 % vs. 5,4 %; p=0,04).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Tirofiban ist nicht stark plasmaeiweibgebunden und die Proteinbindung ist konzentrationsunabhangig im Bereich von 0,01-25 Mikrogramm/ml. Die nicht gebundene Fraktion im Plasma beim Menschen betragt 35 %.

Das Verteilungsvolumen von Tirofiban im Steady State betragt ungefahr 30 Liter.

Biotransformation

Untersuchungen mit 14C-markiertem Tirofiban zeigen, dass die Radioaktivitat in Urin und Fazes hauptsachlich von unverandertem Tirofiban herruhrte. Die Radioaktivitat im zirkulierenden Plasma stammt hauptsachlich von unverandertem Tirofiban (bis zu 10 Stunden nach Gabe). Diese Daten lassen einen begrenzten Metabolismus von Tirofiban annehmen.

Elimination

Nach einer intravenosen Gabe von 14C-markiertem Tirofiban bei gesunden Probanden wurden 66 % Radioaktivitat im Urin wiedergewonnen, 23 % in den Fazes. Die gesamte Wiedergewinnung von Radioaktivitat betrug 91 %. Renale und biliáre Exkretion tragen signifikant zur Ausscheidung von Tirofiban bei.

Bei gesunden Probanden liegt die Plasma-Clearance von Tirofiban bei ungefahr 250 ml/min. Die renale Clearance betragt 39-69 % der Plasma-Clearance. Die Halbwertszeit betragt etwa 1,5 Stunden.

Geschlecht

Die Plasma-Clearance von Tirofiban bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist bei Mannern und Frauen ahnlich.

Áltere Patienten

Die Plasma-Clearance von Tirofiban ist bei alteren (> 65 Jahre) Patienten mit koronarer Herzerkrankung etwa 25 % geringer, verglichen mit jungeren (< 65 Jahre) Patienten.

Ethnische Zugehorigkeit

Es wurde kein Unterschied hinsichtlich der Plasma-Clearance bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehorigkeit festgestellt.

Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder NQWMI betragt die Plasma-Clearance ca. 200 ml/min, die renale Clearance 39 % der Plasma-Clearance. Die Halbwertszeit betragt etwa 2 Stunden.

Eingeschrankte Nierenfunktion

In klinischen Studien wiesen Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion in Abhangigkeit vom AusmaB der Einschrankung der Kreatinin-Clearance eine verminderte Plasma-Clearance von Tirofiban auf. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min einschlieBlich Hamodialysepatienten ist die Plasma-Clearance von Tirofiban in klinisch relevantem AusmaB (uber 50 %) geringer (siehe Abschnitt 4.2). Tirofiban wird durch Hamodialyse entfernt.

Leberfunktionsstorungen

Fur Patienten mit leichten/maBigen Leberfunktionsstorungen gibt es keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Verminderung der Plasma-Clearance von Tirofiban. Fur Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung liegen keine Daten vor.

Einfluss anderer Arzneimittel

In einer Patientenuntergruppe (n = 762) in der PRISM-Studie wurde die Plasma-Clearance von Tirofiban bei Patienten, die eines der nachfolgend genannten Arzneimittel erhielten, mit der bei Patienten, die dieses Arzneimittel nicht erhielten, verglichen. Es gab keine wesentlichen (> 15 %) Auswirkungen der nachfolgend genannten Substanzen auf die Plasma-Clearance von Tirofiban: Acebutolol, Alprazolam, Amlodipin, Acetylsalicylsaure-Zubereitungen, Atenolol, Bromazepam, Captopril, Diazepam, Digoxin, Diltiazem, Docusat-Natrium, Enalapril, Furosemid, Glibenclamid, unfraktioniertes Heparin, Insulin, Isosorbid, Lorazepam, Lovastatin, Metoclopramid, Metoprolol, Morphin, Nifedipin, Nitratzubereitungen, Oxazepam, Paracetamol, Kaliumchlorid, Propranolol, Ranitidin, Simvastatin, Sucralfat und Temazepam.

Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Aggrastat bei gleichzeitiger Anwendung mit Enoxaparin (1 Milligramm/kg subkutan alle 12 Stunden) wurden mit denen von Aggrastat bei gleichzeitiger Anwendung mit unfraktioniertem Heparin verglichen. Diese Untersuchung ergab keinen Unterschied in der Plasma-Clearance von Aggrastat zwischen beiden Behandlungsgruppen.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Praklinische Daten lassen auf Grundlage herkommlicher Studien zur

Sicherheitspharmakologie, Toxizitat bei wiederholter Gabe und Genotoxizitat keine besondere Gefahr fur den Menschen erkennen.

Die Fertilitat und Reproduktionsfahigkeit war in Studien mit mannlichen und weiblichen Ratten, welche intravenose Dosen von Tirofibanhydrochlorid bis zu 5 mg/kg/Tag verabreicht bekamen, nicht beeintrachtigt. Diese Dosen waren etwa 22mal grosser als die empfohlene maximale Tagesdosis beim Menschen.

Tierstudien sind jedoch nicht ausreichend, um Ruckschlusse auf die Reproduktionstoxizitat beim Menschen zu ziehen.

Tirofiban uberschreitet bei Ratten und Kaninchen die Plazenta. 3

Zwischen Aggrastat und den folgenden intravenosen Zubereitungen wurden keine Inkompatibilitaten festgestellt: Atropinsulfat, Dobutamin, Dopamin, EpinephrinHCl(Adrenalin), Furosemid, Heparin, Lidocain, MidazolamHCl, Morphinsulfat, Glyceroltrinitrat (Nitroglyzerin), Kaliumchlorid, PropranololHCl und Famotidin-Injektionslosung.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Aufgrund mikrobiologischer Erwagungen sollte die verdunnte Infusionslosung sofort verbraucht werden. Wird die Losung nicht sofort verbraucht, liegen die Aufbewahrungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht uberschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgefuhrt.

6.4    Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren. Das Behaltnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Lagerungshinweise nach Verdunnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

50 ml Durchstechflasche aus Glas Typ I.

6.6    Besondere Hinweise fur die Handhabung    und Entsorgung

Aggrastat 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung muss vor Anwendung verdunnt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Correvio (UK) Ltd.

265 Strand, London WC2R 1BH Vereinigtes Konigreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

42618.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 30. Juni 1998

Datum der letzten Verlangerung der Zulassung: 21. November 2011

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

V erschreibungspflichtig.

1

Mit AGGRASTAT ist im Folgenden durchgangig AGGRASTAT 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung gemeint.

2

Starke Blutungen sind gemaB der TIMI-Kriterien definiert als Hamoglobinabfall > 50 g/l mit oder ohne identifizierte Blutungsstelle, intrakranielle Hamorrhagie oder Herztamponade. Schwache Blutungen sind definiert als Hamoglobinabfall > 30 g/l bzw. < 50 g/l mit identifizierter Blutungsstelle oder spontane starke Hamaturie, Hamatemesis oder Hamoptyse. „Blutverlust ohne Blutungsstelle“ wird gemaB der TIMI-Kriterien definiert als Hamoglobinverlust > 40 g/l und < 50 g/l ohne identifizierte Blutungsstelle.

3

   PHARMAZEUTISCHE    ANGABEVERABREICHUN G

6.1    Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid, Natriumcitrat 2 H2O, Citronensaure (wasserfrei), Wasser fur Injektionszwecke, Salzsaure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

6.2    Inkompatibilitaten

Mit Diazepam wurde eine    Inkompatibilitat festgestellt. Deshalb sollten Aggrastat und

Diazepam nicht durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.

Aggrastat 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung