+ iMedikament.de

Aggrastat 50 mikrogramm/ml infusionslösung



Gebrauchsinformation Aggrastat 50 mikrogramm/ml infusionslösung

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender Aggrastat 50 Mikrogramm/ml Infusionslosung

Wirkstoff: Tirofiban

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.    Was ist Aggrastat und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Aggrastat beachten?

3.    Wie ist Aggrastat anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Aggrastat aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Aggrastat und wofur wird es angewendet

Aggrastat wird zur Unterstutzung des Blutflusses zu Ihrem Herzen sowie zur Verhinderung einer Herzenge oder eines Herzinfarktes verwendet. Es bewirkt, dass Blutplattchen, bestimmte Zellen in Ihrem Blut, daran gehindert werden, Blutgerinnsel zu bilden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei Patienten verwendet werden, deren HerzkranzgefaBe mit einem Ballon erweitert werden (perkutane Koronarintervention oder PCI). Dies ist ein Verfahren zur Verbesserung des Blutflusses zum Herzen, bei dem gegebenenfalls ein kleines Rohrchen (Stent) eingesetzt wird.

Aggrastat ist zur Anwendung mit Acetylsalicylsaure und unfraktioniertem Heparin vorgesehen.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Aggrastat beachten?

Aggrastat darf nicht angewendet werden,

•    wenn Sie allergisch (uberempfindlich) gegen Tirofiban oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

•    wenn Sie    eine innere Blutung haben oder innerhalb der letzten 30 Tage hatten.

•    wenn Sie    zuvor eine Blutung im Gehirn, einen Gehirntumor oder abnormale BlutgefaBe im    Gehirn

hatten.

•    wenn    Sie    einen ausgepragten, unkontrollierten hohen Blutdruck (maligne Hypertonie) haben.

•    wenn Sie    eine geringe Zahl von Blutplattchen (Thrombozytopenie) oder Probleme mit der

Blutgerinnung haben.

•    wenn Sie bei einer fruheren Behandlung mit Aggrastat oder einem anderen Arzneimittel aus der gleichen Gruppe von Medikamenten eine Thrombozytopenie entwickelt haben.

•    wenn Sie innerhalb der letzten 30 Tage einen Schlaganfall oder irgendwann fruher einen Schlaganfall durch Hirnblutung hatten.

•    wenn Sie innerhalb der letzten 6 Wochen eine schwere Verletzung oder eine groBere Operation hatten.

•    wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.

Ihr Arzt wird Ihre medizinische Krankengeschichte uberprufen, um festzustellen, ob Sie ein erhohtes Risiko fur Nebenwirkungen in Verbindung mit der Verabreichung dieses Arzneimittels haben.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Aggrastat anwenden, wenn Sie Folgendes haben oder hatten:

•    irgendwelche medizinischen Probleme

•    irgendwelche Allergien

•    kardiopulmonale Wiederbelebung, eine Biopsie oder ein Verfahren zur Zertrummerung von Nierensteinen innerhalb der letzten 2 Wochen

•    eine schwere Verletzung oder eine groBere Operation innerhalb der letzten 3 Monate

•    ein Geschwur im Magen oder Darm (Zwolffingerdarm) innerhalb der letzten 3 Monate

•    Blutungsereignisse in jungerer Zeit (innerhalb eines Jahres), wie etwa Blutungen in Magen oder Darm oder Blut in Ihrem Urin oder Stuhl

•    Eingriff an der Wirbelsaule in jungerer Zeit

•    fruhere oder aktuelle Symptome einer Spaltung der Aorta (Aortendissektion)

•    unkontrollierten hohen Blutdruck (Hypertonie)

•    eine Entzundung des Herzbeutels (Perikarditis)

•    eine Entzundung der BlutgefaBe (V askulitis)

•    Probleme mit den BlutgefaBen im hinteren Bereich Ihres Auges (Netzhaut)

•    Behandlung mit Medikamenten, die helfen, Blutgerinnsel zu vermeiden oder aufzulosen

•    Nierenprobleme

•    ein spezieller intravenoser Zugang, der innerhalb der letzten 24 Stunden unter Ihrem Schlusselbein gelegt wurde

•    Herzschwache (Herzinsuffizienz)

•    sehr niedrigen Blutdruck durch ein insuffizientes Herz (kardiogener Schock)

•    eine Lebererkrankung

•    niedrige Anzahl von Blutzellen oder Anamie

Anwendung von Aggrastat zusammen mit anderen Arzneimitteln

Im Allgemeinen kann Aggrastat mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kurzlich eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt, da einige Arzneimittel sich in ihrer Wirkung gegenseitig beeintrachtigen konnen. Es ist besonders wichtig, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die helfen, Ihre Blutgerinnung zu hemmen, wie etwa Warfarin.

Anwendung von Aggrastat zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Nahrungsmittel und Getranke haben keine Auswirkungen auf dieses Arzneimittel.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat .

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund Ihres Krankheitszustands werden Sie wahrend der Anwendung von Aggrastat nicht in der Lage sein, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Aggrastat enthalt Natrium

Dieses Arzneimittel enthalt etwa 917 mg Natrium je 250 ml-Beutel. Dies ist bei Patienten mit natriumarmer/kochsalzarmer Diat zu berucksichtigen.

3. Wie ist Aggrastat anzuwenden?

Aggrastat sollte von einem qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Herzanfallen hat.

Sie haben oder werden Aggrastat in eine Vene verabreicht bekommen. Ihr Arzt legt die geeignete Dosis fest, abhangig von Ihrem Zustand und Ihrem Gewicht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Wenn Sie eine groBere Menge von Aggrastat angewendet haben, als Sie sollten

Ihre Dosis von Aggrastat wird von Ihrem Arzt und Apotheker sorgfaltig uberwacht und gepruft.

Das am haufigsten berichtete Symptom einer Uberdosierung ist Bluten. Wenn Sie eine Blutung bemerken, sollten Sie Ihren Arzt unverzuglich benachrichtigen.

Wenn Sie die Anwendung von Aggrastat vergessen haben

Ihr Arzt wird entscheiden, wann die Dosis verabreicht wird.

Wenn Sie die Anwendung von Aggrastat abbrechen

Ihr Arzt wird entscheiden, wann die Behandlung abgebrochen werden sollte. Wenn Sie Ihre Behandlung jedoch fruher abbrechen mochten, sollten Sie andere Optionen mit Ihrem Arzt besprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Die haufigste Nebenwirkung der Behandlung mit Aggrastat ist eine Blutung, die an jeder Stelle im Korper auftreten kann. Dies kann ernste Folgen haben und, in seltenen Fallen, todlich sein.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, konnen sie medizinischen Beistand erfordern. Wenn Sie wahrend der Anwendung von Aggrastat eines der folgenden Symptome entwickeln, sollten Sie unverzuglich Ihren Arzt kontaktieren:

-    Anzeichen einer Blutung im Schadel, wie beispielsweise Schmerzen im Kopf, sensorische Beeintrachtigungen (Sehen oder Horen), Schwierigkeiten beim Sprechen, Taubheitsgefuhl oder Probleme mit Bewegungen oder Gleichgewicht

-    Anzeichen einer inneren Blutung wie beispielsweise Husten von Blut oder Blut in Ihrem Urin oder Stuhl

-    Anzeichen ernster allergischer Reaktionen wie etwa Schwierigkeiten beim Atmen und

Benommenheit

Nachfolgend finden Sie eine Liste von Nebenwirkungen, die bei einigen Patienten nach der Behandlung mit Aggrastat aufgetreten sind. Die Nebenwirkungen sind nach abnehmender Haufigkeit des Auftretens geordnet.

Sehr haufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Blutung nach Operation

Blutung unter der Haut der Stelle einer Injektion oder in einen Muskel, die eine Schwellung verursacht

Kleine rote Blutergusse an der Haut

Unsichtbares Blut im Urin oder Stuhl

Ubelkeit

Kopfschmerzen

Haufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Blut im Urin Husten von Blut Nasenbluten

Blutungen am Zahnfleisch und in der Mundhohle Blutung aus einer Gefabpunktionsstelle

Verringerung der roten Blutkorperchen (reduzierter Hamatokrit- und Hamoglobinwert)

Abnahme der Blutplattchenzahl unter 90.000/mm3 Fieber

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Blutung im Magen oder Darm Erbrechen von Blut

Abnahme der Blutplattchenzahl unter 50.000/mm3

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

Blutung im Schadel Hamatom in der Wirbelsaulenregion Blutung der inneren Organe im Bauchraum Ansammlung von Blut um das Herz herum Blutung in der Lunge

Akute und/oder starke Abnahme der Blutplattchenzahl unter 20.000/mm3

Schwere allergische Reaktionen mit Engegefuhl des Brustraums, Nesselsucht oder Nesselfieber,

einschlieblich Reaktionen, die Atemschwierigkeiten und Benommenheit verursachen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt uber das nationale Meldesystem anzeigen:

Osterreich

Bundesamt fur Sicherheit im Gesundheitswesen

Inst. Pharmakovigilanz

Traisengasse 5

A-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Deutschland

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http: //www .bfarm .de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Aggrastat aufzubewahren?

Ihr Arzt und Apotheker wissen, wie dieses Arzneimittel aufbewahrt und entsorgt wird.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und der Folienumverpackung nach „Verwendbar bis: “ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht einfrieren.

Den Infusionsbeutel (250 ml Infusionslosung) in der Folienumverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Sie durfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Losung vor dem Gebrauch sichtbare Teilchen oder Verfarbungen aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Aggrastat enthalt

Der Wirkstoff ist Tirofiban-Hydrochlorid-Monohydrat.

1 ml Aggrastat enthalt 56 Mikrogramm Tirofiban-Hydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 50 Mikrogramm Tirofiban.

Die anderen Bestandteile sind Natriumchlorid, Natriumcitrat-Dihydrat, wasserfreie Zitronensaure, Wasser fur Injektionszwecke, Salzsaure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

Wie Aggrastat aussieht und Inhalt der Packung

Aggrastat ist eine klare, farblose Losung, die wie folgt erhaltlich ist:

250 ml IntraVia™ Infusionsbeutel (PL 2408 Kunststoff), farblose, 3-lagige Polyolefin-Folie mit Auslasshahn und PVC-Schlauch mit blauer Kappe. Verpackt in einer Folienschutzhulle mit Aufdruck.

PackungsgroBe: 1 oder 3 Infusionsbeutel mit 250 ml Infusionslosung.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer und Vertrieb: Correvio (UK) Ltd.,

265 Strand,

WC2R 1BH London,

Vereinigtes Konigreich

Hersteller:

Orion Corporation, Orion Pharma Espoo site Orionintie 1,

FI-00220 Espoo, Finnland

[Osterreich]: Z. Nr.: 1-23141 [Deutschland]: Zul.-Nr.: 42618.00.01

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Oktober 2013.

Weitere Informationsquellen

Ausfuhrliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europaischen Arzneimittel-Behorde verfugbar: http://www.ema.europa.eu/.

Die folgenden Informationen sind fur medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Dieses Arzneimittel ist ausschlieBlich fur die Anwendung im Krankenhaus durch Facharzte, die auf die Behandlung akuter Koronarsyndrome spezialisiert sind, bestimmt.

Aggrastat soll zusammen mit unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmern, einschlieBlich Acetylsalicylsaure, angewendet werden.

Dosierung und Art der Anwendung

Bei Patienten, die mit einer fruhinvasiven Strategie beim Nicht-ST-Hebungs-Akutem Koronarsyndrom (NSTE-ACS) behandelt werden, bei denen aber fur mindestens innerhalb der nachsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie geplant ist, wird Aggrastat intravenos mit einer initialen Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min fur 30 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Initialinfusion sollte Aggrastat mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min fortgesetzt werden. Aggrastat soll mit unfraktioniertem Heparin (in der Regel intravenoser Bolus von 50-60 Einheiten (IE)/kg gleichzeitig mit Beginn der Therapie mit Aggrastat, dann mit ca. 1000 IE pro Stunde, titriert anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), welche ca. das 2fache des Normalwerts betragen sollte) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern angewendet werden, einschlieBlich, jedoch nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure.

Bei Patienten mit NSTE-ACS, die innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose mit einer PCI behandelt werden sollen, sowie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primare PCI vorgesehen ist, sollte Aggrastat als Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg uber 3 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Erhaltungsinfusion mit einer Rate von 0,15 Mikrogramm/kg/min uber 12 bis 24, und bis zu 48 Stunden. Aggrastat sollte mit unfraktioniertem Heparin (Dosierung wie oben beschrieben) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen

Thrombozytenaggregationshemmern verabreicht werden, einschlieblich, jedoch nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure.

Áltere Patienten

Fur altere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Dosierung von Aggrastat um 50 % zu verringern.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aggrastat bei Kindern wurde nicht bewertet.

Es sind keine Daten vorhanden.

Beginn und Dauer der Therapie mit Aggrastat

Bei Patienten, die mit einer fruhinvasiven Strategie wegen NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nachsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, sollte das Aggrastat- Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min nach der Diagnose eingeleitet werden. Die empfohlene Behandlungsdauer der Erhaltungsinfusion sollte mindestens 48 Stunden betragen. Die Infusion von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin kann wahrend einer Koronarangiographie fortgesetzt werden und sollte mindestens 12 und maximal 24 Stunden nach Angioplastie/Atherektomie beibehalten werden. Sobald der Patient klinisch stabil ist und vom behandelnden Arzt keine koronare Intervention geplant ist, sollte die Infusion abgesetzt werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 108 Stunden nicht uberschreiten.

Falls der mit NSTE-ACS diagnostizierte Patient mit einer invasiven Strategie behandelt wird und innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine Angiographie erhalt, sollte das Aggrastat-Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg zu Beginn der PCI eingeleitet und die Infusion wahrend der nachsten 12-24 Stunden und bis zu hochstens 48 Stunden fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primare PCI vorgesehen ist, sollte das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat sobald wie moglich nach der Diagnose eingeleitet werden.

Begleittherapie (unfraktioniertes Heparin, orale Thrombozytenaggregationshemmer einschliesslich Acetylsalicylsaure)

Die Therapie mit unfraktioniertem Heparin wird mit einem intravenosen Bolus von 50-60 IE/kg begonnen und dann mit einer Erhaltungsinfusion von 1000 IE pro Stunde fortgesetzt. Die Heparindosierung wird so titriert, dass eine aPTT vom etwa dem Doppelten des Normalwerts aufrechterhalten wird.

Alle Patienten sollten, sofern nicht kontraindiziert, vor Beginn der Aggrastat-Therapie orale Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, einschlieblich, jedoch nicht beschrankt auf Acetylsalicylsaure. Diese Medikation sollte zumindest fur die Dauer der Infusion von Aggrastat fortgesetzt werden.

In den meisten Studien, die die Verabreichung von Aggrastat als Erganzung zu PCI untersuchten, bestand die Therapie mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern aus einer Kombination von Acetylsalicylsaure und Clopidogrel. Die Wirksamkeit der Kombination von Aggrastat entweder mit Prasugrel oder Ticagrelor wurde nicht in randomisierten kontrollierten Studien gepruft.

Wenn eine Angioplastie (PCI) durchgefuhrt werden muss, sollte Heparin nach der PCI abgesetzt und die Schleusen gezogen werden, sobald sich die Gerinnung normalisiert hat, z.B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) weniger als 180 Sekunden betragt (ublicherweise 2-6 Stunden nach dem Absetzen von Heparin).

Inkompatibilitaten

Mit Diazepam wurde eine Inkompatibilitat festgestellt. Deshalb sollten Aggrastat und Diazepam nicht durch den gleichen intravenosen Zugang verabreicht werden.

Es wurden keine Inkompatibilitaten zwischen Aggrastat und den folgenden intravenosen Formulierungen festgestellt: Atropinsulfat, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin-HCl, Furosemid, Heparin, Lidocain, Midazolam-HCl, Morphinsulfat, Nitroglycerin, Kaliumchlorid, Propranolol-HCl und Famotidin-Injektion.

Gebrauchsanweisung

Die Losung nicht mit einer Spritze direkt aus dem Infusionsbeutel aufziehen.

Gebrauchsanweisung fur IntraVia1 Infusionsbeutel

Offnen: Folienumverpackung seitlich am Schlitz aufreifien und IntraVia Infusionsbeutel entnehmen. Eine gewisse Trubung des Kunststoffmaterials durch Feuchtigkeitsaufnahme wahrend der Sterilisation kann auftreten. Dies ist normal und beeinflusst weder Qualitat noch Sicherheit der Losung. Die Trubung wird sich allmahlich verringern. Den inneren Beutel durch festes Drucken auf kleine Undichtigkeiten uberprufen. Wenn undichte Stellen gefunden werden, ist die Losung zu entsorgen, da die Sterilitat beeintrachtigt sein kann.

Nicht verwenden, wenn die Losung nicht klar und die Versiegelung nicht unversehrt ist.

Keine weiteren Arzneimittel zusetzen und keine Losung mit einer Spritze direkt aus dem Infusionsbeutel aufziehen. ACHTUNG: Kunststoff-Infusionsbeutel nicht in Serienverbindung verwenden. Dieses Vorgehen konnte zu einer Luftembolie fuhren, da Restluft aus dem ersten Infusionsbeutel gezogen werden konnte, bevor die Verabreichung der Flussigkeit aus dem zweiten Infusionsbeutel abgeschlossen ist. Vorbereitung zur Verabreichung

1.    Infusionsbeutel an der Ose aufhangen.

2.    Kunststoffschutzkappe vom Auslass an der Unterseite des Infusionsbeutels entfernen.

3.    Infusionsbesteck anbringen. Dabei die dem Besteck beiliegenden Anweisungen beachten.

4.    Entsprechend der Dosierungstabelle verabreichen.

Die folgende Tabelle dient als Dosierungsrichtlinie nach Korpergewicht des Patienten.

Initialdosis Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Initialdosis Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Normale

Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Normale Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Patienten-

gewicht

(kg)

30 Min. initiale Infusions-rate (ml/h)

Erhaltungs-infusions-rate (ml/h)

30 Min. initiale Infusions-rate (ml/h)

Erhaltungs-

infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-

infusions-

rate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-

infusions-

rate

(ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

1 Marke von Baxter International, Inc.

Initialdosis Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Initialdosis Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg

Normale

Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Normale Patienten

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

•    Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten, sofem es Losung und Behalter zulassen, vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfarbung gepruft werden.

•    Aggrastat ist nur intravenos anzuwenden und kann gemeinsam mit unfraktioniertem Heparin durch den gleichen Infusionsschlauch verabreicht werden.

•    Es wird empfohlen, Aggrastat mit einem kalibrierten Infusionsbesteck zu verabreichen. Hierbei ist auf Sterilitat der Instrumente zu achten.

•    Es ist darauf zu achten, dass die Infusion mit der Initialdosis nicht verlangert wird und dass die Infusionsraten der Erhaltungsdosis bezogen auf das Patientengewicht richtig berechnet werden.

Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Aggrastat nicht nach dem Verfalldatum verwenden, das auf dem Beutel nach “Verwendbar bis“ angegeben ist. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht einfrieren. Den Infusionsbeutel (250 ml Infusionslosung) in der Folienumverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Art und Inhalt des Behaltnisses

Aggrastat ist eine klare, farblose Losung, die wie folgt erhaltlich ist:

250 ml IntraVia™ Infusionsbeutel (PL 2408 Kunststoff), farblose, 3-lagige Polyolefin-Folie mit Auslasshahn und PVC-Schlauch mit blauer Kappe. Verpackt in einer Folienschutzhulle mit Aufdruck.

PackungsgroBe: 1 oder 3 Infusionsbeutel mit 250 ml Infusionslosung. Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Aggrastat 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung

Fachinformation Aggrastat 50 mikrogramm/ml infusionslösung


Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SPC)


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Aggrastat50 Mikrogramm/ml Infusionslösung


Wirkstoff: Tirofibanhydrochlorid 1 H2O


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 ml Infusionslösung enthält 56 Mikrogramm Tirofibanhydrochlorid 1 H2O, entsprechend 50 Mikrogramm Tirofiban.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Infusionslösung (250 ml Infusionsbeutel).


Die Infusionslösung ist klar und farblos.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Aggrastat1 ist angezeigt zur Prävention eines drohenden Myokardinfarkts bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (NSTE-ACS), bei denen die letzte Episode von Brustschmerzen während der letzten 12 Stunden auftrat und EKG-Veränderungen und/oder erhöhte Myokardenzyme vorliegen.


Von der Therapie mit Aggrastat profitieren insbesondere Patienten, die hoch gefährdet sind, innerhalb der ersten 3-4 Tage nach dem Auftreten der Symptome einer akuten Angina pectoris einen Myokardinfarkt zu entwickeln, einschließlich z. B. solcher Patienten, bei deneneine frühe perkutane Koronararterienintervention (PCI) wahrscheinlich ist. Aggrastat ist auch angezeigt zur Reduktion von schweren kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (STEMI), bei denen eine primäre PCI vorgesehen ist (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).


Aggrastat soll zusammen mit Acetylsalicylsäure und unfraktioniertem Heparin angewendet werden.


4.2Dosierung und Art der Anwendung


Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die Anwendung im Krankenhaus durch Ärzte, die ausreichend Erfahrung in der Behandlung akuter Koronarsyndrome haben, bestimmt.


Aggrastat soll zusammen mit unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmern, einschliesslich Acetylsalicylsäure, angewendet werden.


Dosierung

Bei Patienten, die mit einer frühinvasiven Strategie bei NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nächsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, wird Aggrastat intravenös mit einer initialen Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min für 30 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Initialinfusion sollte Aggrastat mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min fortgesetzt werden. Aggrastat soll mit unfraktioniertem Heparin (in der Regel intravenöser Bolus von 50-60 Einheiten (IE)/kg gleichzeitig mit Beginn der Therapie mit Aggrastat, dann ca. 1.000 IE pro Stunde titriert anhand der aktivierten Thromboplastinzeit [aPTT], welche ca. das 2fache des Normalwertes betragen sollte) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern angewendet werden, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 5.1).


Bei Patienten mit NSTE-ACS, die innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine PCI erhalten sollen, sowie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primäre PCI vorgesehen ist, sollte Aggrastat als Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg über 3 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Erhaltungsinfusion mit einer Rate von 0,15 Mikrogramm/kg/min über 12 bis 24, und bis zu 48 Stunden. Aggrastat soll mit unfraktioniertem Heparin (Dosierung wie oben beschrieben) und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern angewendet werden, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 5.1).


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Dosierung von Aggrastat um 50 % zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).


Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aggrastat bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht bewertet. Es sind keine Daten vorhanden.


Tabelle 1 dient zur gewichtsabhängigen Dosisanpassung.


Tabelle 1: Dosierungstabelle



Initialdosis-Regime

mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Normale Patienten

Initialdosis-Regime

mit 0,4 Mikrogramm/kg/min

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bolus-Regime

mit 25 Mikrogramm/kg

Normale Patienten

Bolus-Regime

mit 25 Mikrogramm/kg

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz


Patientengewicht (kg)

30 min Initial-infusionsrate (ml/h)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

30 min Initial-infusionsrate (ml/h)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13


Beginn und Dauer der Therapie mit Aggrastat

Bei Patienten, die mit einer frühinvasiven Strategie bei NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nächsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, sollte das Aggrastat-Initialdosis-Regime mit 0,4 Mikrogramm/kg/min nach der Diagnose eingeleitet werden. Die Behandlungsdauer der Erhaltungsinfusion sollte mindestens 48 Stunden betragen.Die Infusion von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin kann während einer Koronarangiographie fortgesetzt werden und sollte mindestens 12 und maximal 24 Stunden nach einer Angioplastie/Atherektomie beibehalten werden. Sobald der Patient klinisch stabil ist und vom behandelnden Arzt keine koronare Intervention geplant ist, sollte die Infusion abgesetzt werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 108 Stunden nicht überschreiten.


Falls der mit NSTE-ACS diagnostizierte Patient mit einer invasiven Strategie behandelt wird und innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine Angiographie erhält, sollte das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat zu Beginn der PCI eingeleitet und mittels der Erhaltungs-Infusion während der nächsten 12-24 Stunden bis höchstens 48 Stunden fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primäre PCI vorgesehen ist, sollte das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat sobald wie möglich nach der Diagnose eingeleitet werden.


Begleittherapie (unfraktioniertes Heparin, orale Thrombozytenaggregationshemmer, einschliesslich Acetylsalicylsäure)

Die Therapie mit unfraktioniertem Heparin wird mit einem intravenösen Bolus von 50-60 IE/kg begonnen und dann mit einer Erhaltungsinfusion von 1.000 IE pro Stunde fortgesetzt. Die Heparindosierung wird so titriert, dass eine aPTT vom Doppelten des Normalwertes aufrechterhalten wird.


Alle Patienten sollten - sofern nicht kontraindiziert - orale Thrombozytenaggregationshemmer, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Acetylsalicylsäure, vor Beginn der Therapie mit Aggrastat erhalten(siehe Abschnitt 5.1).Diese Medikation sollte zumindest für die Dauer der Infusion von Aggrastatfortgesetzt werden.

In den meisten Studien, die die Verabreichung von Aggrastat als Ergänzung zurPCI untersuchten, bestand die Therapie mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern aus einer Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel. Die Wirksamkeit der Kombination von Aggrastat entweder mit Prasugrel oder Ticagrelor wurde nicht in randomisierten kontrollierten Studien geprüft.


Wenn eine Angioplastie (PCI) durchgeführt werden muss, soll Heparin nach der PCI gestoppt werden; die Schleusen sollen gezogen werden, sobald sich die Gerinnung normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) weniger als 180 Sekunden beträgt (üblicherweise 2‑6 Stunden nach Absetzen von Heparin).


Art der Anwendung


Hinweise für die Anwendung


Lösung nicht mit einer Spritze direkt aus dem Beutel entnehmen.


Hinweise für die Handhabung von IntraVia2 Infusionsbeuteln


Öffnen: Die Folienschutzhülle ist am Schlitz aufzureißen und der IntraVia Infusionsbeutel zu entnehmen. Eine geringe Trübung des Plastikmaterials durch Aufnahme von Feuchtigkeit während der Sterilisation kann vorkommen. Das ist normal und beeinflusst weder Qualität noch Sicherheit der Lösung. Die Trübung wird sich allmählich verringern. Durch festes Drücken ist der innere Beutel auf kleine undichte Stellen zu prüfen. Wenn undichte Stellen gefunden werden, ist die Lösung zu verwerfen, da die Sterilität beeinträchtigt sein kann.


Nur anwenden, wenn die Lösung klar und die Versiegelung der Folienschutzhülle unversehrt ist.


Keine weiteren Arzneimittel zusetzen und keine Lösung mit einer Spritze direkt aus dem Beutel entnehmen.


ACHTUNG: Infusionsbeutel nicht in Serienschaltung anwenden. Dieses Vorgehen könnte zu Luftembolie führen, da Restluft aus dem ersten Infusionsbeutel gezogen werden könnte, bevor der zweite Infusionsbeutel vollständig entleert ist.


Vorbereitung zur Anwendung


1. Infusionsbeutel an der Öse aufhängen.

2. Plastikschutzkappe am Auslass an der Unterseite des Infusionsbeutels entfernen.

3. Infusionsbesteck anbringen. Entsprechende vollständige Anweisungen hierfür beachten.


Anwenden nach der oben aufgeführten Dosierungstabelle.


Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten, sofern Lösung bzw. Behälter es zulassen, vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfärbung geprüft werden.


Aggrastat ist nur intravenös anzuwenden und kann gemeinsam mit unfraktioniertem Heparin durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.


Es wird empfohlen, Aggrastat mit einem kalibrierten Infusionsbesteck zu verabreichen, hierbei ist auf Sterilität der Geräte zu achten.


Es ist darauf zu achten, dass die Infusion mit der Initialdosis nicht verlängert wird und dass die Infusionsraten der Erhaltungsdosis bezogen auf das Patientengewicht richtig berechnet werden.


4.3 Gegenanzeigen


Aggrastat ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Präparates sind oder die bei einer früheren GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist-Anwendung eine Thrombozytopenie entwickelt haben.


Da eine Hemmung der Thrombozytenaggregation das Blutungsrisiko erhöht, ist Aggrastat kontraindiziert bei Patienten mit


  • anamnestisch bekanntem Schlaganfall innerhalb der letzten 30 Tage oder jeglichem anamnestisch bekannten hämorrhagischen Schlaganfall


  • anamnestisch bekannter intrakranieller Erkrankung (z. B. Neoplasma, arteriovenöse Malformation, Aneurysma)


  • aktiver oder kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor der Behandlung) zurückliegender klinisch relevanter Blutung (z. B. gastrointestinaler Blutung)


  • maligner Hypertonie


  • relevantem Trauma oder größerem operativen Eingriff innerhalb der letzten 6 Wochen


  • Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3), Störungen der Plättchenfunktion


  • Gerinnungsstörungen (z. B. Prothrombinzeit > 1,3fache der Norm oder INR (International Normalized Ratio)>1,5)


  • schwerer Leberinsuffizienz.



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Anwendung von Aggrastat allein, ohne unfraktioniertes Heparin, wird nicht empfohlen.


Für die Anwendung von Aggrastat mit Enoxaparin liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Die Kombination von Aggrastat mit Enoxaparin wurde im Vergleich zur Kombination von Aggrastat mit unfraktioniertem Heparin häufiger mit Haut- und oralen Blutungen, nicht aber Blutungen nach TIMI-Kriterien3 assoziiert. Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungen kann für die Kombination von Aggrastat mit Enoxaparin nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei Patienten, die zusätzlich unfraktioniertes Heparin im Rahmen einer Angiographie und/oder perkutanen koronaren Intervention erhalten. Die Wirksamkeit von Aggrastat in Kombination mit Enoxaparin wurde nicht geprüft. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Aggrastat in Kombination mit anderen niedermolekularen Heparinen wurde nicht untersucht.


Für die im Folgenden genannten Erkrankungen bzw. Umstände liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungen mit Tirofibanhydrochlorid vor, jedoch ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermuten. Deshalb wird Tirofibanhydrochlorid nicht empfohlen bei


-traumatischer oder verlängerter kardiopulmonaler Wiederbelebung, Organbiopsie oder Lithotripsie innerhalb der letzten 2 Wochen


- schwerem Trauma oder größerem operativen Eingriff vor mehr als 6 Wochen, aber weniger als 3 Monaten


- aktivem peptischen Ulkus innerhalb der letzten 3 Monate


- unkontrollierter Hypertonie (> 180/110 mmHg)


- akuter Perikarditis


- aktiver oder anamnestisch bekannter Vaskulitis


- Verdacht auf Aortendissektion


- hämorrhagischer Retinopathie


- okkultem Blut im Stuhl oder Hämaturie


- Thrombolyse-Therapie (siehe Abschnitt 4.5)


- gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die relevant das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5)


Bei Patienten, für die eine Thrombolyse-Therapie angezeigt ist, existieren keine Therapieerfahrungen mit Tirofibanhydrochlorid. Demzufolge wird die Anwendung von Tirofibanhydrochloridin Kombination mit einer Thrombolyse-Therapie nicht empfohlen.


Die Infusion von Aggrastat soll sofort gestoppt werden, wenn Umstände eintreten, die eine thrombolytische Therapie notwendig werden lassen (inklusive eines akuten Verschlusses während der PCI), oder falls der Patient notfallmäßig mittels einer Bypass (CABG)-Operation versorgt werden muss oder eine intraaortale Ballonpumpe benötigt.


Kinder und Jugendliche

Es existieren keine Therapieerfahrungen mit Aggrastat bei Kindern, so dass die Anwendung von Aggrastat bei diesen nicht empfohlen wird.


Weitere Vorsichtshinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Es existieren unzureichende klinische Erfahrungen hinsichtlich einer wiederholten Anwendung von Aggrastat.


Während der Therapie mit Aggrastat sind die Patienten sorgfältig hinsichtlich eventueller Blutung zu überwachen. Wird eine Blutungsbehandlung erforderlich, ist ein Absetzen von Aggrastat zu erwägen (siehe Abschnitt 4.9). Bei starken oder unkontrollierbaren Blutungen ist Tirofibanhydrochlorid sofort abzusetzen.

Aggrastat sollte unter besonderer Vorsicht bei den im Folgenden genannten Bedingungen und Patientenkollektiven angewendet werden:


  • klinisch relevante Blutung vor kurzer Zeit (unter einem Jahr)

  • Punktion eines nicht komprimierbaren Gefäßes innerhalb 24 Stunden vor Gabe von Aggrastat

  • kürzlich erfolgte Punktion des Epiduralraums (einschließlich Lumbalpunktion oder Spinalanästhesie)

- schwere akute oder chronische Herzinsuffizienz

- kardiogener Schock

- geringe bis mäßige Leberinsuffizienz

- Thrombozytenzahl unter 150.000/mm3, anamnestisch bekannte Koagulopathie bzw. Thrombozytenfunktionsstörung oder Thrombozytopenie

- Hämoglobin-Konzentration unter 11g/dl bzw. Hämatokrit <34 %.


Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin, Clopidogrel, Adenosin, Dipyridamol, Sulfinpyrazon und Prostacyclin.


Wirksamkeit hinsichtlich der Dosis

Die Gabe einer 10 Mikrogramm/kg Bolus-Therapie konnte im Vergleich mit Abciximab bei klinisch relevanten Endpunkten nach 30 Tagen eine Nicht-Unterlegenheit (Non-Inferiority) nicht zeigen (siehe Abschnitt 5.1).


Ältere Patienten, weibliche Patienten und Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Ältere und/oder weibliche Patienten hatten häufiger Blutungskomplikationen als jüngere bzw. männliche Patienten. Patienten mit niedrigem Körpergewicht hatten häufiger Blutungen als Patienten mit höherem Körpergewicht. Daher sollte Aggrastat bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet und die Wirkung von Heparin sorgfältig überwacht werden.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Es gibt Hinweise aus klinischen Studien, dass das Blutungsrisiko mit abfallender Kreatinin-Clearance, und demzufolge auch verminderter Plasma-Clearance von Tirofiban, ansteigt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) sind deshalb während der Therapie mit Aggrastat sorgfältig hinsichtlich Blutungen und bezüglich der Wirkung von Heparin zu überwachen. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die Dosis von Aggrastat zu vermindern (siehe Abschnitt 4.2).


Femoralarterienzugang

Unter der Behandlung mit Aggrastat kommt es zu einer signifikanten Erhöhung der Blutungsraten, besonders im Punktionsbereich der Femoralarterie für die Einführschleuse. Es sollte darauf geachtet werden, nur die Vorderwand der Femoralarterie zu punktieren. Arterielle Schleusen können entfernt werden, wenn sich die Blutgerinnung normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Blutgerinnungszeit (ACT = activated clotting time) unter 180 Sekunden liegt (üblicherweise 2-6 Stunden nach Absetzen von Heparin).


Nach Entfernen der Einführschleuse ist für eine sorgfältige Blutstillung unter engmaschiger Nachbeobachtung zu sorgen.


Generelle Behandlungs- und Pflegeanweisungen

Die Zahl von Gefäßpunktionen und intramuskulären Injektionen soll während der Therapie mit Aggrastat so gering wie möglich gehalten werden. Intravenöse Zugänge sollten nur an komprimierbaren Stellen des Körpers angelegt werden. Alle Gefäßpunktionsstellen sind sorgsam zu dokumentieren und zu kontrollieren. Die Anwendung von Blasenkathetern, nasotrachealer Intubation oder nasogastralen Sonden muss kritisch erwogen werden.


Überwachung von Laborwerten

Thrombozytenzahl, Hämoglobin sowie Hämatokrit sind vor Behandlung mit Aggrastat zu bestimmen sowie innerhalb von 2-6 Stunden nach Beginn der Therapie mit Aggrastat und danach mindestens täglich für die Dauer der Therapie (oder häufiger, wenn Hinweise auf eine deutliche Abnahme bestehen).

Bei Patienten, die bereits zuvor mit GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt wurden (Kreuzreaktionen sind möglich), ist die Thrombozytenzahl im Fall einer Re-exposition sofort, d. h. bereits innerhalb der ersten Stunde der Anwendung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Verringerung der Thrombozyten unter 90.000/mm3sollten weitere Thrombozytenzählungen durchgeführt werden, um eine Pseudothrombozytopenie auszuschließen. Bestätigt sich die Thrombozytopenie, sind Aggrastat und Heparin abzusetzen. Die Patienten sind hinsichtlich Blutungen zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln (siehe Abschnitt 4.9).


Zusätzlich ist vor Behandlungsbeginn die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zu bestimmen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin sollte sorgfältig durch wiederholte Bestimmungen der aPTT überwacht und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Es kann zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen, insbesondere wenn Heparin gemeinsam mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die -wie z. B. GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten- die Hämostase beeinflussen.


Natriumgehalt

Aggrastat Infusionslösungenthält etwa 917 mg Natrium pro 250 ml Beutel. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumarmer/kochsalzarmer Diät.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die Anwendung mehrerer Thrombozytenaggregationshemmer erhöht das Blutungsrisiko, ebenso ihre Kombination mit Heparin, Warfarin und Thrombolytika. Klinische und biologische Parameter der Hämostase sollten regelmäßig überwacht werden.


Die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat und Acetylsalicylsäure führt zu einer stärkeren Hemmung der Plättchenaggregation als Acetylsalicylsäure allein, wie Messungen mit dem ex vivoAdenosindiphosphat (ADP)-induzierten Plättchenaggregationstest zeigen. Die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin führt zu einer stärkeren Verlängerung der Blutungszeit als die alleinige Gabe von unfraktioniertem Heparin.


Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aggrastat, unfraktioniertem Heparin, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel kam es zu vergleichbaren Blutungsraten wie bei der gemeinsamen Anwendung von nurunfraktioniertem Heparin, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).


Aggrastat verlängerte die Blutungszeit, jedoch beeinflusste die gemeinsame Anwendung von Aggrastat und Ticlopidin die Blutungszeit nicht zusätzlich.


Der gemeinsame Gebrauch von Warfarin und Aggrastat plus Heparin war mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.


Aggrastat wird nicht gleichzeitig zu einer Thrombolyse-Therapie empfohlen; die Gabe von Tirofibanhydrochlorid wird auch nicht in einem geringeren Abstand als 48 Stunden zur Thrombolyse-Therapie empfohlen. Die Kombination mit Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko relevant erhöhen (z. B. orale Antikoagulanzien, andere parenterale GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dextranlösungen). wird ebenfalls nicht empfohlen. Die Erfahrungen zur Anwendung von Tirofibanhydrochlorid unter diesen Bedingungen sind unzureichend, jedoch ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermuten.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tirofibanhydrochlorid bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).Die Anwendung von Aggrastat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen,es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tirofibanhydrochloridin die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Tirofibanhydrochlorid in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3)Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aggrastat verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.


Fertilität

Die Fertilität und Reproduktionsfähigkeit wurden in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten, welche mit verschiedenen Dosen von Tirofibanhydrochlorid behandelt wurden, nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Tierstudien sind jedoch nicht ausreichend, um Rückschlüsse auf die Reproduktionstoxizität beim Menschen zu ziehen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Nicht zutreffend.


4.8 Nebenwirkungen


a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei gleichzeitiger Gabe von Aggrastat und Heparin, Acetylsalicylsäure und anderen oralen Thrombozytenaggregationshemmern auftraten, waren Blutungen; meist handelte es sich um geringgradige Schleimhautblutungen oder geringgradige Blutungen an Kathetereinführstellen.

Ebenfalls berichtet wurden gastrointestinale, retroperitoneale und intrakranielle Blutungen, Hämorrhoidalblutungen und postoperative Blutungen, epidurale Hämatome im Bereich der Wirbelsäule, Hämoperikard und pulmonale (alveoläre) Blutungen. Die Rate starker und intrakranieller Blutungen gemäß TIMI-Kriterien lag in den zulassungsrelevanten Aggrastat-Studien bei <2,2% bzw. <0,1%. Die schwerste Nebenwirkung waren tödliche Blutungen.

In den zulassungsrelevanten Studien war die Gabe von Aggrastat mit Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <90.000/mm3) assoziiert; diese trat bei 1,5% der mit Aggrastat und Heparin behandelten Patienten auf. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50.000/mm3) betrug 0,3%. Die häufigsten nicht blutungsbezogenen Nebenwirkungen von Aggrastat bei gleichzeitiger Gabe von Heparin waren Übelkeit (1,7%), Fieber (1,5%) und Kopfschmerzen (1,1%).


b. Zusammenfassung der Nebenwirkungen in Tabellenform

Tabelle 2 führt alle Nebenwirkungen auf, die auf Erfahrungen aus sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien (mit 1953 Patienten, die Aggrastat und Heparin erhielten)beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Da Nebenwirkungen nach Markteinführung auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit abzuschätzen. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ eingestuft.


Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und von Berichten nach der Markteinführung

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems





Akuter und/oder schwerer Abfall der Thrombozytenzahl (<20,000/mm3)

Erkrankungen des Immunsystems




Schwere allergische Reaktion, einschliesslich. anaphylaktische Reaktion

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz



Intrakranielle Blutung, spinal-epidurales Hämatom

Herzerkrankungen




Perikarderguss

Gefäßerkrankungen

Hämatom



Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums


Hämoptyse, Epistaxis


Lungen (Alveolar) Blutung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Zahnfleischbluten, Blutung im Mundraum

Gastrointestinale Blutung, Hämatemese

Retroperitoneale Blutung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ekchymose




Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Hämaturie



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Fieber



Verletzung, Vergiftung und Beschwerden am Verabreichungsort

Post-operative Blutung*

Blutung an der Punktionsstelle



Untersuchungen

Okkultes Blut in Urin und Fäzes

Hämatokrit-/Hämoglobin- Abnahme, Thrombozytenzahl <90.000 /mm3

Thrombozytenzahl <50,000/mm3


*Hauptsächlich an der Katheterschleuse.


c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungen

Sowohl bei der 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusionsbehandlung mit Aggrastat als auch beim

25 Mikrogramm/kg Bolusdosis-Regime ist die Rate starker Blutungskomplikationen niedrig und nicht signifikant erhöht.


In der PRISM-PLUS-Studie, in der das 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusions-Regime mit Aggrastat angewendet wurde, war die Inzidenz starker Blutungen gemäß TIMI-Kriterien

1,4 % bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 0,8 % bei Gabe von Heparin allein. Die Inzidenz schwacher Blutungen gemäß TIMI-Kriterien war 10,5 % bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 8,0 % bei Gabe von Heparin allein. Der Prozentsatz der Patienten, mit Transfusionen, war 4,0 % bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 2,8 % bei Gabe von Heparin allein.


Für das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat legen die Daten der ADVANCE-Studie nahe, dass die Anzahl der Blutungsereignisse gering und im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht ist. In beiden Gruppen gab es weder starke Blutungen gemäß TIMI-Kriterien noch Transfusionen. Schwache Blutungen gemäß TIMI-Kriterien traten bei der Anwendung des 25 Mikrogramm/kg Aggrastat-Bolus-Regime bei 4 % der Patienten verglichen mit 1 % in der Placebo-Gruppe auf (p=0,19).


In der On-TIME 2 Studie wurden keine signifikanten Unterschiede der Inzidenz von starken TIMI Blutungen (3,4% vs 2,9% p=0,58) und schwachen TIMI Blutungen (5,9% vs 4,4%; p=0,206) zwischen dem Aggrastat Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg und der Kontrollgruppe beobachtet.


Die Inzidenz schwerer (2,4% vs 1,6%; p=0,44) oder leichter Blutungen (4,8% vs 6,2%; p=0,4) gemäss TIMI-Kriterien waren auch zwischen dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolusdosis-Regime und einer Standarddosis von Abciximab, die in der MULTISTRATEGY Studie verglichen wurden, nicht signifikant unterschiedlich.


Blutungskomplikationen mit Aggrastat wurden im Rahmen einer Meta-Analyse (N=4076 ACS Patienten) bewertet. Die Inzidenz schwerer Blutungen oder von Thrombozytopenie war mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht. Bezüglich des Vergleiches des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regimes mit Abciximab deuten individuelle Studien auf keinen signifikanten Unterschied starker Blutungskomplikationen zwischen beiden Therapien hin.


Thrombozytopenie

Bei einer Therapie mit Aggrastat traten akute Abfälle der Thrombozytenzahl oder eine Thrombozytopenie häufiger als unter Placebo auf. Diese Verminderungen waren nach Absetzen von Aggrastat reversibel. Bei wiederholter Gabe von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten wurden, auch bei Patienten ohne vorherige Thrombozytopenie in der Anamnese, akute und starke Verminderungen der Thrombozytenzahl (Thrombozytenzahl <20.000/mm3) beobachtet; diese können von Schüttelfrost, leichtem Fieber oder Blutungskomplikationen begleitet sein.


Eine Analyse von Studien, die das Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime mit Abciximab verglichen, zeigte signifikant weniger Thrombozytopenien mit Aggrastat (0,45% vs 1,7%; OR=0,31; p=0,004).


Allergische Reaktionen

Schwere allergische Reaktionen (z. B. Bronchospasmus, Urtikaria) einschließlich anaphylaktische Reaktionen traten sowohl während der Initialinfusion (auch schon am ersten Tag) als auch während einer wiederholten Anwendung von Aggrastat auf. Einige Fälle waren mit schweren Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl < 10.000/mm3) assoziiert.


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen


Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.deanzuzeigen.


4.9 Überdosierung


In den klinischen Studien kam es zu versehentlicher Überdosierung von Tirofibanhydrochlorid bis zu 50 Mikrogramm/kg als 3-Minuten-Bolus beziehungsweise 1,2 Mikrogramm/kg/min als Initialinfusion.

Eine Überdosierung bis zu einer Erhaltungsinfusionsrate von 1,47 Mikrogramm/kg/min kam ebenfalls vor.


a) Symptome einer Überdosierung

Das am häufigsten berichtete Symptom einer Überdosierung waren Blutungen, zumeist Schleimhautblutungen und lokalisierte Blutungen an der arteriellen Punktionsstelle für die Herzkatheterisierung, aber auch Einzelfälle von intrakraniellen und retroperitonealen Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).


b) Maßnahmen

Eine Überdosierung von Tirofibanhydrochlorid ist entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten sowie gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes zu therapieren. Ist eine Blutungsbehandlung erforderlich, sollte Aggrastat abgesetzt werden. Transfusionen von Blut und/oder Thrombozyten sind ebenfalls in Erwägung zu ziehen. Aggrastat kann durch Hämodialyse entfernt werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Blut und blutbildende Organe– Antithrombotische Mittel –Antithrombotische Mittel – Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin

ATC-Code: B01A C17


Wirkmechanismus

Tirofibanhydrochlorid (Tirofiban) ist ein nicht peptidischer Antagonist des GPIIb/IIIa-Rezeptors, welcher ein wichtiger an der Thrombozytenaggregation beteiligter Thrombozyten­oberflächen­rezeptor ist. Tirofiban hindert Fibrinogen an der Bindung an den GPIIb/IIIa-Rezeptor und blockiert so die Thrombozytenaggregation.


Tirofiban führt zu einer Hemmung der Thrombozytenfunktion, erkennbar an seiner Fähigkeit, die ex vivoADP-induzierte Thrombozyten­aggregation zu hemmen und die Blutungszeit (Bleeding Time, BT) zu verlängern. Die Plättchenfunktion kehrt innerhalb von 8 Stunden nach dem Absetzen auf den Ausgangswert zurück.


Das Ausmaß dieser Hemmung verläuft parallel zur Tirofiban-Plasma­konzentration.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Anwendung des Initialdosis-Regimes mit 0,4 Mikrogramm/kg/min führte Tirofiban bei gleichzeitiger Anwendung von unfraktioniertem Heparin und Acetylsalicylsäure zu einer mehr als 70%igen (im Median 89%igen) Hemmung derex vivoADP-induzierten Plättchenaggregation bei 93 % der Patienten und einer 2,9fachen Verlängerung der Blutungszeit während der Infusion. Die Hemmwirkung wurde mit der 30-minütigen Initialinfusion schnell erreicht und über die Dauer der Infusion aufrechterhalten.


Das 25 Mikrogramm/kg Tirofiban-Bolus-Regime (gefolgt von einer 18-24stündigen Erhaltungsinfusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min) bei gleichzeitiger Anwendung von unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmern erzielte

15 - 60 Minuten nach Behandlungsbeginn eine durchschnittliche Inhibition der ADP-induzierten maximalen Aggregation von 92 – 95 % gemessen mit Licht-Transmissions-Aggregometrie (LTA).


Klinische Wirksamkeit und Sicherheit


PRISM-PLUS-Studie

Die doppelblinde, multizentrische, kontrollierte PRISM-PLUS-Studie verglich die Wirksamkeit von Aggrastat und unfraktioniertem Heparin (n = 773) mit unfraktioniertem Heparin (n = 797) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt (NQWMI), mit anhaltenden, wiederholten Angina-pectoris-Schmerzen oder Postinfarktangina, begleitet von neuen vorübergehenden oder anhaltenden Veränderungen der ST-Strecke oder von erhöhten Myokardenzymen.


Die Patienten erhielten randomisiert entweder Aggrastat (30 Minuten lang eine initiale Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min gefolgt von einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min) und Heparin (Bolus von 5.000 Einheiten (IE) gefolgt von einer Infusion von 1.000 IE/Stunde titriert, so dass eine aPTT von der ca. zweifachen Höhe des Kontrollwertes aufrechterhalten wurde) oder nur Heparin.


Alle Patienten erhielten Acetylsalicylsäure, sofern nicht kontraindiziert. Die Studienmedikation wurde innerhalb von 12 Stunden nach der letzten Angina-pectoris-Episode begonnen. Die Patienten wurden 48 Stunden therapiert, danach wurden sie einer Angiographie und gegebenenfalls, wenn indiziert, einer Angioplastie/Atherektomie unterzogen, während Aggrastat weiter infundiert wurde. Im Durchschnitt wurde Aggrastat 71,3 Stunden verabreicht.


Der kombinierte primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von refraktärer Ischämie, Myokardinfarkt oder Tod 7 Tage nach Beginn der Therapie mit Aggrastat.


Nach 7 Tagen, dem Zeitpunkt des primären Endpunkts, ergab sich bei der Gruppe, die Aggrastat erhielt, eine 32%ige Risikoreduktion (RR) (12,9 % vs. 17,9 %) für den kombinierten Endpunkt (p = 0,004): Dies bedeutet ungefähr 50 Ereignisse, die bei 1.000 behandelten Patienten verhindert wurden. Nach 30 Tagen betrug die RR für den kombinierten Endpunkt aus Tod/Myokardinfarkt/refraktärer ischämischer Zustand/Wiedereinweisung aufgrund von instabiler Angina pectoris 22 % (18,5 % vs. 22,3 %; p = 0,029).


Nach 6 Monaten war das relative Risiko für den kombinierten Endpunkt aus Tod/Myokardinfarkt/refraktärer ischämischer Zustand/Wiedereinweisung aufgrund von instabiler Angina pectoris um 19 % reduziert (27,7 % vs. 32,1 %; p = 0,024).


Bezogen auf den kombinierten Endpunkt aus Tod oder Myokardinfarkt, ergab sich nach

7 Tagen für die Tirofiban-Gruppe eine RR von 43 % (4,9 % vs. 8,3 %; p=0,006), nach 30 Tagen eine RR von 30 % (8,7 % vs. 11,9 %; p = 0,027) und nach 6 Monaten eine RR von

23 % (12,3 % vs. 15,3 %; p = 0,063).


Die Reduzierung der Inzidenz von Myokardinfarkten bei Patienten, die Aggrastat erhielten, trat bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung auf (innerhalb der ersten 48 Stunden) und konnte über 6 Monate aufrechterhalten werden. Bei den 30 % der Patienten, die einer Angioplastie/Atherektomie während der Ersteinweisung unterzogen worden waren, gab es eine RR von 46 % (8,8 % vs. 15,2 %) für den primären kombinierten Endpunkt nach 30 Tagen sowie eine RR von 43 % (5,9 % vs. 10,2 %) für Tod oder Myokardinfarkt.


Die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat (30 Minuten Initialinfusion mit

0,4 Mikro­gramm/kg/min gefolgt von einer Erhaltungsinfusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min bis zu 108 Stunden) mit Enoxaparin (n=315) und die gleichzeitige Anwendung von Aggrastat mit unfraktioniertem Heparin (n=210) wurden bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt in einer Verträglichkeitsstudie verglichen. Die Patienten der Enoxaparin-Gruppe erhielten eine subkutane Injektion von 1,0 Milligramm/kg Enoxaparin alle 12 Stunden über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden bis zu einer Höchstdauer von 96 Stunden. Die Therapie der Patienten der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin wurde mit einem intravenösen Bolus von 5.000 IE begonnen und mit einer Erhaltungsinfusion von 1.000 IE pro Stunde über mindestens 24 Stunden bis zu einer Höchstdauer von 108 Stunden fortgesetzt. Die Gesamtinzidenz von Blutungen gemäß TIMI-Kriterien betrug 3,5 % für die Aggrastat/Enoxaparin-Gruppe und 4,8 % für die Gruppe die mit Aggrastat in Kombination mit unfraktioniertem Heparin behandelt wurde. Obwohl ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Hautblutungen zwischen beiden Gruppen (29,2 % bei den Patienten, die von Enoxaparin auf unfraktioniertes Heparin umgestellt wurden und 15,2 % bei den mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten) zu verzeichnen war, kam es in keiner Gruppe zu starken Blutungen gemäß TIMI-Kriterien (siehe Abschnitt 4.4 ).Die Wirksamkeit von Aggrastat in Kombination mit Enoxaparin wurde nicht geprüft.


Die PRISM PLUS Studie wurde zu einer Zeit durchgeführt, als der Behandlungsstandard für das akute Koronarsyndrom hinsichtlich der Verwendung von oralen ADP-Rezeptor (P2Y12)-Antagonisten und dem Routinegebrauch von intrakoronaren Stents noch anders als in der heutigen klinischen Praxis war.


ADVANCE-Studie

Die ADVANCE-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit des Bolus-Regimes mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die eine elektive oder akute PCI erhielten und die Hochrisikofaktoren aufwiesen, einschließlich einer Verengung mindestens eines Koronargefäßes von ≥70% und Diabetes, der Notwendigkeit einer Mehrgefäß-Intervention oder NSTE-ACS. Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsäure sowie eine Aufsättigungsdosis und die anschliessende Erhaltungstherapie eines Thienopyridins. Insgesamt wurden 202 Patienten randomisiert entweder zu Aggrastat (25 Mikrogramm/kg Bolus intravenös über 3 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/Minute für 24-48 Stunden) oder zu Placebo. Beides wurde unmittelbar vor der PCI appliziert.

Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus Tod, nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt, akuter Revaskularisierung des Zielgefäßes (uTVR) oder einer thrombotischen Notfallbehandlung mit GP IIb/IIIa-Blockern innerhalb eines medianen Nachverfolgungszeitraums von 180 Tagen nach dem initialen Eingriff. Die Sicherheitsendpunkte hinsichtlich starker und leichter Blutungen wurden entsprechend der TIMI-Kriterien definiert.

In der Intent-to-treat-Population war die kumulative Inzidenz des primären Endpunkts 35 % in der Placebo-Gruppe und 20 % in der Aggrastat-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,51 [95 % Konfidenzintervall (CI), 0,29 bis 0,88]; p=0,01). Verglichen mit der Placebo-Gruppe gab es eine signifikante Verringerung des kombinierten Endpunktes aus Tod, Myokardinfarkt oder uTVR in der Aggrastat-Gruppe (31 % vs. 20 %, HR, 0,57 95 % CI, 0,99–0,33]; p=0,048).


EVEREST-Studie

Die randomisierte, open-label EVEREST-Studie verglich das Upstream-Initialdosis-Regime von 0,4 Mikrogramm/kg/min, das in der kardiologischen Intensivstation begonnen wurde, mit dem Bolus-Regime von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder 0,25 Milligramm/kg Abciximab, das 10 Minuten vor der PCI eingeleitet wurde. Alle Patienten erhielten außerdem Acetylsalicylsäure und ein Thienopyridin. Die 93 eingeschlossenen NSTE-ACS-Patienten erhielten eine Angiographie und falls angezeigt eine PCI innerhalb von 24-48 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus.


Hinsichtlich der primären Endpunkte für Gewebeperfusion und Troponin I-Freisetzung zeigten die Ergebnisse der EVEREST-Studie signifikant niedrigere Raten für das Upstream-Regime für post-PCI-TMPG 0/1 verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder Abciximab (6,2 % vs. 20 % vs. 35,5 %; p=0,015) sowie verbesserte MCE-Werte nach PCI (0,88 ± 0,18 vs. 0,77 ± 0,32 vs. 0,71 ± 0,30; p<0,05).


Die Inzidenz von erhöhtem kardialem Troponin I (cTnI) nach Intervention war bei Patienten mit der Upstream-Aggrastat-Behandlung signifikant reduziert verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder Abciximab (9,4 % vs. 30 % vs. 38,7 %; p=0,018). Die cTnI-Werte nach PCI waren ebenfalls signifikant niedriger mit der Upstream-Aggrastat-Behandlung verglichen mit Aggrastat bei PCI (3,8 ± 4,1 vs. 7,2 ± 12; p=0,015) und Abciximab bei PCI (3,8 ± 4,1 vs. 9 ± 13,8; p=0,0002). Der Vergleich zwischen der Bolus-Behandlung mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat und Abciximab bei PCI zeigte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der post-PCI-TMPG 0/1-Rate (20 % vs. 35 %; p=NS).


On-TIME 2-Studie

Die multizentrische, prospektive, randomisierte und kontrollierteOn-TIME 2 Studie untersuchte die Wirkung einer frühen Aggrastat Vorbehandlung mit dem 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime bei STEMI Patienten mit geplanter primärer PCI. Alle Patienten erhielten Acetylsalicylsäure, eine 600 mg Clopidogrel Aufsättigungsdosis und unfraktioniertes Heparin. Eine Notfallbehandlung mit Aggrastat war entsprechend vorbestimmter Kriterien möglich. Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt: eine Pilot, open-labelPhase (n=414) gefolgt von einer grösseren, doppelblinden Phase (n=984).

Eine Gesamtanalyse der Daten aus beiden Studienphasen war prospektiv festgelegt worden, um die Wirkung des frühen 25 Mikrogramm/kg Aggrastat Bolus-Regimesim Vergleich zur Kontrollgruppe auf den primären Endpunkt, MACE (schwere unerwünschte kardiale Ereignisse: Tod, erneuter Myokardinfarkt oder notwendige Gefäß-Revaskularisation [uTVR]) nach 30 Tagen zu untersuchen.

In dieser Gesamtanalyse reduzierte die Aggrastat Vorbehandlung signifikant die MACE Inzidenz nach 30 Tagen im Vergleich zur Kontrollgruppe (5,8% vs 8,6%; p=0,043). Zusätzlich war ein starker Trend zu geringerer Mortalität jeglicher Ursache mit Aggrastat (2,2% mit Aggrastat vs 4.1% in der Kontrollgruppe; p=0,051) zu verzeichnen. Dieser Mortalitätsbenefit war hauptsächlich auf eine Reduktion kardialer Mortalität zurückzuführen (2,1% vs 3,6%; p=0,086). Die Mortalitätsdifferenz wurde bis zu einem Jahr, dem sekundären Wirksamkeitsendpunkt, aufrechterhalten (Tod jeglicher Ursache: 3,7% vs 5,8%; p=0,078 und kardiale Mortaliät: 2,5% vs 4,4%; p=0,061).

Patienten, die eine primäre PCI erhielten (86% der Studienpopulation der Gesamtanalyse), hatten mit Aggrastat im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Mortalitätsreduktion sowohl nach 30 Tagen (1,0% vs 3,9%, p=0,001) als auch nach einem Jahr (2,4% vs 5,5%; p=0,007).


MULTISTRATEGY-Studie

Die open-label, multinationale MULTISTRATEGY Studie verglich bei STEMI Patienten mittels eines 2X2 faktoriellen Studiendesigns Aggrastat (n=372) mit Abciximab (n=372) in Verbindung mit entweder einem Sirolimus-freisetzenden (SES) oder Bare-MetalStent (BMS). Die Therapie mit Aggrastat (25 Mikrogramm/kg Bolus gefolgt von einer Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min für 18-48 Stunden) oder Abciximab (0,25 Milligramm/kg Bolus gefolgt von einer Infusion von 0,125 Mikrogramm/kg/min für 12 Stunden) wurde vor der Einführung der arteriellen Einführschleuse während der Angiographie begonnen. Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt des Arzneimittelvergleiches war die kumulative Auflösung der ST-Strecken-Hebung, ausgedrückt als der Anteil der Patienten, der innerhalb von 90 Minuten nach dem letzten Aufblasen des Ballons eine mindestens 50%ige Auflösung erreichten. Dieser Endpunkt wurde entsprechend der Nicht-Unterlegenheits-Hypothese von Aggrastat gegenüber Abciximab untersucht.

In der Intent-to-treat-Population war der Anteil der Patienten mit mindestens 50%iger Auflösung der ST-Strecken-Hebung nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Aggrastat-Gruppe (85,3%) und der Abciximab-Gruppe (83,6%), was die Nicht-Unterlegenheit von Aggrastat gegenüber Abciximab zeigte (RR für Aggrastat vs Abciximab, 1,020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit).

Nach 30 Tagen waren die Inzidenzraten schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse (MACE) von Abciximab und Aggrastat ähnlich (4,3% vs 4,0%, p=0,85); dieses Ergebnis wurde auch nach 8 Monaten aufrechterhalten (12,4% vs 9,9%, p=0,30).


In den On-TIME 2 und MULTISTRATEGY Studien wurden die Patienten mit einer zweifachen oralen thrombozytenaggregationshemmenden Therapie behandelt, bestehend aus Acetylsalicylsäure und hochdosiertem Clopidogrel. Die Wirksamkeit von AGGRASTAT in Kombination mit entweder Prasugrel oder Ticagrelor wurde nicht in randomisierten kontrollierten Studien geprüft.


Meta-Analyse randomisierter Studien mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse, die die Wirksamkeit des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus Regimes im Vergleich zu Abciximab bei 2213 ACS-Patienten über das ACS-Spektrum (sowohl NSTE-ACS als auch STEMI-Patienten) untersuchte, ergaben keinen signifikanten Unterschied in der OR für Tod oder Myokardinfarkt nach 30 Tagen zwischen den beiden Arzneimitteln (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). Ebenso gab es keinen signifikanten Unterschied in der 30-Tages-Mortalität zwischen Aggrastat und Abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). Darüber hinaus war die Inzidenz des Endpunktes Tod oder Myokardinfarkt bei dem längsten Follow-upnicht signifikant unterschiedlich zwischen Aggrastat und Abciximab (OR 0,84 [0,59-1,21], p=0,35).


TARGET-Studie

In einer Studie mit einem Aggrastat-Bolus von 10 Mikrogramm/kg gefolgt von einer Infusion mit 0,15 Mikrogramm/kg/min Aggrastat, konnte Aggrastat keine Non-Inferiority verglichen mit Abciximab zeigen: Die Inzidenz des kombinierten primären Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt oder akute uTVR des Zielgefäßes nach 30 Tagen) zeigte mit 7,6 % in der Aggrastat-Gruppe und 6,0 % in der Abciximab-Gruppe (p=0,038), dass Abciximab hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte signifikant wirksamer war, was hauptsächlich auf einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Myokardinfarkten innerhalb von 30 Tagen beruhte (6,9 % vs. 5,4 %; p=0,04).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Verteilung

Tirofiban ist nicht stark plasmaeiweißgebunden und die Proteinbindung ist konzentrationsunabhängig im Bereich von 0,01-25 Mikrogramm/ml. Die nicht gebundene Fraktion im Plasma beim Menschen beträgt 35 %.


Das Verteilungsvolumen von Tirofiban im Steady Statebeträgt ungefähr 30 Liter.


Biotransformation

Untersuchungen mit 14C‑markiertem Tirofiban zeigen, dass die Radioaktivität in Urin und Fäzes hauptsächlich von unverändertem Tirofiban herrührte. Die Radioaktivität im zirkulierenden Plasma stammt hauptsächlich von unverändertem Tirofiban (bis zu 10 Stunden nach Verabreichung). Diese Daten lassen einen begrenzten Metabolismus von Tirofiban annehmen.


Elimination

Nach einer intravenösen Verabreichung von 14C‑markiertem Tirofiban bei gesunden Probanden wurden 66 % Radioaktivität im Urin wiedergewonnen, 23 % in den Fäzes. Die gesamte Wiedergewinnung von Radioaktivität betrug 91 %. Renale und biliäre Exkretion tragen signifikant zur Ausscheidung von Tirofiban bei.


Bei gesunden Probanden liegt die Plasma-Clearance von Tirofiban bei ungefähr 250 ml/min. Die renale Clearance beträgt 39-69 % der Plasma-Clearance. Die Halbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden.


Geschlecht

Die Plasma-Clearance von Tirofiban bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist bei Männern und Frauen ähnlich.


Ältere Patienten

Die Plasma-Clearance von Tirofiban ist bei älteren (>65 Jahre) Patienten mit koronarer Herzerkrankung etwa 25 % geringer, verglichen mit jüngeren (65 Jahre) Patienten.


Ethnische Zugehörigkeit

Es wurde kein Unterschied hinsichtlich der Plasma-Clearance bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.


Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder NQWMI beträgt die Plasma-Clearance ca. 200 ml/min, die renale Clearance 39 % der Plasma-Clearance. Die Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden.


Eingeschränkte Nierenfunktion

In klinischen Studien wiesen Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion in Abhängigkeit vom Ausmaß der Einschränkung der Kreatinin-Clearance eine verminderte Plasma-Clearance von Tirofiban auf. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min einschließlich Hämodialysepatienten ist die Plasma-Clearance von Tirofiban in klinisch relevantem Ausmaß (über 50 %) geringer (siehe Abschnitt 4.2). Tirofiban wird durch Hämodialyse entfernt.


Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichten/mäßigen Leberfunktionsstörungen gibt es keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Verminderung der Plasma-Clearance von Tirofiban. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.



Einfluss anderer Arzneimittel

In einer Patientenuntergruppe (n = 762) in der PRISM-Studie wurde die Plasma-Clearance von Tirofiban bei Patienten, die eines der nachfolgend genannten Arzneimittel erhielten, mit der bei Patienten, die dieses Arzneimittel nicht erhielten, verglichen. Es gab keine wesentlichen (>15 %) Auswirkungen der nachfolgend genannten Substanzen auf die Plasma-Clearance von Tirofiban: Acebutolol, Alprazolam, Amlodipin, Acetylsalicylsäure-Zubereitungen, Atenolol, Bromazepam, Captopril, Diazepam, Digoxin, Diltiazem, Docusat-Natrium, Enalapril, Furosemid, Glibenclamid, unfraktioniertes Heparin, Insulin, Isosorbid, Lorazepam, Lovastatin, Metoclopramid, Metoprolol, Morphin, Nifedipin, Nitratzubereitungen, Oxazepam, Paracetamol, Kaliumchlorid, Propranolol, Ranitidin, Simvastatin, Sucralfat und Temazepam.


Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Aggrastat bei gleichzeitiger Anwendung mit Enoxaparin (1 Milligramm/kg subkutan alle 12 Stunden) wurden mit denen von Aggrastat bei gleichzeitiger Anwendung mit unfraktioniertem Heparin verglichen. Diese Untersuchung ergab keinen Unterschied in der Plasma-Clearance von Aggrastat zwischen beiden Behandlungsgruppen.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Präklinische Daten lassen auf Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung und Genotoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.


Die Fertilität und Reproduktionsfähigkeit war in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten, welche intravenöse Dosen von Tirofibanhydrochlorid bis zu 5 mg/kg/Tag verabreicht bekamen, nicht beeinträchtigt. Diese Dosen waren etwa 22mal grösser als die empfohlene maximale Tagesdosis beim Menschen.

Tierstudien sind jedoch nicht ausreichend, um Rückschlüsse auf die Reproduktionstoxizität beim Menschen zu ziehen.


Tirofiban überschreitet bei Ratten und Kaninchen die Plazenta.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Sonstige Bestandteile


Natriumchlorid, Natriumcitrat 2 H2O, Citronensäure (wasserfrei), Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).


6.2 Inkompatibilitäten


Mit Diazepam wurde eine Inkompatibilität festgestellt. Deshalb sollten Aggrastat und Diazepam nicht durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.


Zwischen Aggrastat und den folgenden intravenösen Zubereitungen wurden keine Inkompatibilitäten festgestellt: Atropinsulfat, Dobutamin, Dopamin, EpinephrinHCl(Adrenalin), Furosemid, Heparin, Lidocain, MidazolamHCl, Morphinsulfat, Glyceroltrinitrat (Nitroglyzerin), Kaliumchlorid, PropranololHCl und Famotidin-Injektionslösung.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre.


6.4 Besondere Lagerungshinweise


Nicht einfrieren. 250-ml-Infusionsbeutel in Folienschutzhülle aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.




6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


250 ml IntraVia Infusionsbeutel (PL2408 Kunststoff), farblose dreilagige Polyolefin-Folie mit Auslasshahn und PVC-Schlauch mit blauer Kappe. Verpackt in einer Folienschutzhülle mit Aufdruck.


Packungsgröße:

1 oder 3 IntraVia Infusionsbeutel mit 250 ml Infusionslösung.


6.6 Besondere Hinweise für die Handhabung und Entsorgung


Eine geringe Trübung des Plastikmaterials durch Aufnahme von Feuchtigkeit während der Sterilisation kann vorkommen. Das ist normal und beeinflusst weder Qualität noch Sicherheit der Lösung. Die Trübung verringert sich allmählich. Durch festes Drücken ist der innere Beutel auf kleine undichte Stellen zu prüfen. Wenn undichte Stellen gefunden werden, ist die Lösung zu verwerfen, da die Sterilität beeinträchtigt sein kann.


Nur anwenden, wenn die Lösung klar und farblos und die Versiegelung der Folienschutzhülle unversehrt ist. Siehe Abschnitt 4.2.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. pharmazeutischeR Unternehmer


Correvio (UK) Ltd.

265 Strand, London WC2R 1BH

Vereinigtes Königreich


8. Zulassungsnummer


42618.00.01


9. Datum DER ZULASSUNG/Verlängerung der Zulassung


Datum der Zulassung:30. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:21. November 2011


10. Stand der Information


Oktober 2013


11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT


Verschreibungspflichtig.


1 Mit „Aggrastat“ oder „Tirofiban“ ist im Folgenden durchgängig Aggrastat 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung gemeint.

2 Warenzeichen der Baxter International Inc.

3 Starke Blutungen sind gemäß der TIMI-Kriterien definiert als Hämoglobinabfall > 50 g/l mit oder ohne identifizierte Blutungsstelle, intrakranielle Hämorrhagie oder Herztamponade. Schwache Blutungen sind definiert als Hämoglobinabfall > 30 g/l bzw. 50 g/l mit identifizierter Blutungsstelle oder spontane starke Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse. „Blutverlust ohne Blutungsstelle“ wird gemäß der TIMI-Kriterien definiert als Hämoglobinverlust > 40 g/l und < 50 g/l ohne identifizierte Blutungsstelle.

Aggrastat 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung