FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 83947.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AKIS 25 mg Injektionslösung

AKIS 50 mg Injektionslösung

AKIS 75 mg Injektionslösung

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

AKIS 25 mg

Jede Ampulle zu 1 ml enthält 25 mg Diclofenac-Natrium.

AKIS 50 mg

Jede Ampulle zu 1 ml enthält 50 mg Diclofenac-Natrium.

AKIS 75 mg

Jede Ampulle zu 1 ml enthält 75 mg Diclofenac-Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare bis leicht bernsteinfarbene durchsichtige Lösung

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

AKIS Injektionslösung ist bei akuten Formen von Schmerzen wirksam, einschließlich Nierenkoliken, Exazerbationen von Arthrose und rheumatoider Arthritis, akuten Rückenschmerzen, akuter Gicht, akuten Traumata und Frakturen und postoperativen Schmerzen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

AKIS ist bei Erwachsenen angezeigt. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten Zeitraum verwendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene

AKIS Injektionslösung kann intramuskulär oder subkutan angewendet werden. AKIS ist für die kurzfristige Behandlung bestimmt und sollte nicht länger als zwei Tage angewendet werden.

Für leichte und mittelschwere Schmerzgrade kann eine niedrigere Dosis ausreichend sein. Eine Dosis von 75 mg kann bei starken Schmerzen wie einer Nierenkolik benötigt werden. In Ausnahmefällen und in schweren Fällen kann nach 6 Stunden eine zweite Dosis von 75 mg angewendet werden. Eine Dosis von 150 mg darf innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nicht überschritten werden.

Wenn mehr als eine tägliche AKIS-Injektion erforderlich ist, (bis zu einer Tageshöchstdosis von 150 mg), ist es ratsam, den Injektionsbereich für nachfolgende Injektionen zu ändern. Falls erforderlich, kann eine AKIS- Injektion mit anderen Darreichungsformen von Diclofenac bis zur Tageshöchstdosis von 150 mg Diclofenac-Natrium kombiniert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wenn ein NSAR als notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer angewendet werden. Der Patient sollte während der NSAR-Therapie regelmäßig auf gastrointestinale Blutungen überwacht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis von AKIS Injektionslösung beträgt 150 mg.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Hydroxypropylbetadex, ein sonstiger Bestandteil in AKIS Injektionslösung, wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb sollten Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht mit AKIS Injektionslösung behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AKIS Injektionslösung bei Kindern im Alter von 0‑18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

AKIS Injektionslösung sollte ausschließlich von medizinischem Fachpersonal angewendet werden. Sie kann intramuskulär oder subkutan in gereinigtes gesundes Gewebe injiziert werden.

Es muss eine einzelne Ampulle anstatt zweier Ampullen verwendet werden, um eine bestimmte Dosis zu erzielen, z. B. eine einzelne Injektion von 75 mg anstatt einer zu 25 mg und einer zu 50 mg bzw. eine Injektion von 50 mg anstatt zwei Injektionen zu 25 mg.

Intramuskuläre Anwendung

Die folgenden Anweisungen für die intramuskuläre Injektion müssen befolgt werden, um Schäden an einem Nerv oder anderem Gewebe an der Injektionsstelle zu vermeiden. Eine tiefe intraglutäale Injektion muss in den oberen äußeren Quadranten des Gesäßes injiziert werden. Wenn zwei Injektionen täglich benötigt werden, ist es ratsam, die andere Gesäßbacke für die zweite Injektion zu verwenden. Das Arzneimittel sollte langsam injiziert werden, um lokale Gewebeschäden zu minimieren.

Subkutane Anwendung

Die Injektion muss in das subkutane Gewebe injiziert werden, vorzugsweise im oberen Teil des Musculus gluteus oder im oberen Teil des Oberschenkels. Wenn zwei Injektionen täglich benötigt werden, ist es ratsam, den Injektionsbereich zwischen Gesäß und Oberschenkel zu wechseln. Die Nadel muss vollständig in die Dicke der Hautfalte eingeführt werden, die sich zwischen Daumen und Zeigefinger bildet. Es sollte darauf geachtet werden, dass kein Blutgefäß getroffen wird. Das Arzneimittel sollte langsam und gleichmäßig injiziert werden. Während der Injektion die Hautfalte zwischen den Fingern halten.

AKIS darf nicht intravenös (i. v.) angewendet werden.

Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Aktive(s) Magen-Darm-Geschwür(e), Blutung oder Perforation

• Magen-Darm-Blutungen oder Perforationen im Zusammenhang mit früherer NSAR-Therapie in der Anamnese

• Aktive(s) rezidivierende(s) peptische(s) Ulkus/Blutung (zwei oder mehr unterschiedliche Episoden mit nachgewiesener Ulzeration oder Blutung) oder in der Anamnese

• Letztes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitt 4.6)

• Schwere Leber-, Nieren- oder Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

• Wie andere nicht steroidale Entzündungshemmer (NSAR) ist auch Diclofenac bei Patienten kontraindiziert, bei denen durch Acetylsalicylsäure oder andere NSAR Asthmaanfälle, Urtikaria oder akute Rhinitis ausgelöst werden

• Störungen der Hämostase oder aktuelle gerinnungshemmende Behandlung (nur für die intramuskuläre Verabreichung)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit systemischen NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern sollte wegen des Fehlens von Nachweisen für einen synergistischen Nutzen und wegen möglicher zusätzlicher Nebenwirkungen vermieden werden.

Aus medizinischen Gründen ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Insbesondere empfiehlt es sich, bei älteren Patienten, die gebrechlich sind oder ein geringes Körpergewicht haben, die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden.

Wie bei anderen NSAR können allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, ohne vorherige Exposition gegenüber dem Arzneimittel in seltenen Fällen auch mit Diclofenac auftreten.

Wie andere NSAR kann Diclofenac die Anzeichen und Symptome einer Infektion aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften maskieren.

Gastrointestinale Auswirkungen

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen, die tödlich sein können, wurden mit allen NSAR einschließlich Diclofenac angegeben und können jederzeit, mit oder ohne Warnsymptome oder schwerwiegenden gastrointestinalen Ereignissen in der Vorgeschichte, während der Behandlung auftreten. Sie haben im Allgemeinen bei älteren Patienten schwerwiegendere Folgen. Wenn Magen-Darm-Blutungen oder Ulzerationen bei Patienten auftreten, die Diclofenac erhalten, ist das Arzneimittel abzusetzen.

Wie bei allen NSAR, einschließlich Diclofenac, ist eine engmaschige medizinische Überwachung unerlässlich. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Diclofenac an Patienten mit Symptomen, die auf gastrointestinale Erkrankungen hindeuten, oder bei Patienten mit anamnestischen Hinweisen auf Magen-Darm-Geschwüre, Blutungen oder Perforationen (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für gastrointestinale Blutungen steigt mit der Höhe der NSAR-Dosis sowie bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren in der Vorgeschichte, insbesondere, wenn sie durch Blutungen oder Perforation kompliziert waren. Bei älteren Patienten sind Nebenwirkungen von NSAR häufiger, vor allem gastrointestinale Blutungen und Perforationen mit möglicherweise tödlichem Ausgang.

Um das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren in der Anamnese zu verringern, insbesondere bei Komplikationen durch Blutungen oder Perforation, sowie bei älteren Patienten, sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis eingeleitet und aufrecht erhalten werden.

Eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Protonenpumpenhemmern oder Misoprostol) sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden. Dasselbe gilt auch für Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel benötigen, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) oder andere Arzneimittel enthalten, die das gastrointestinale Risiko erhöhen.

Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Vorgeschichte, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) melden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen, wie systemische Corticosteroide, Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (siehe Abschnitt 4.5). Engmaschige ärztliche Überwachung und Vorsicht sind bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn geboten, da sich ihre Erkrankung verschlimmern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkungen auf die Leberfunktion

Eine engmaschige ärztliche Überwachung ist bei der Verordnung von Diclofenac an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich, da sich ihr Zustand verschlimmern kann. Wie bei anderen NSAR, einschließlich Diclofenac, können die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme ansteigen. Bei längerer Behandlung mit Diclofenac ist eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion als Vorsichtsmaßnahme angezeigt. Wenn anomale Leberfunktionswerte persistieren oder sich verschlimmern, wenn sich klinische Anzeichen oder Symptome entwickeln, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, oder wenn andere Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag), ist Diclofenac abzusetzen. Eine Hepatitis kann unter der Anwendung von Diclofenac ohne Prodromalsymptome auftreten.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Diclofenac bei Patienten mit hepatischer Porphyrie geboten, da es einen Anfall auslösen kann.

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Da in Verbindung mit einer NSAR-Therapie einschließlich Diclofenac über Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme berichtet wurde, ist bei Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, Hypertonie in der Anamnese, älteren Patienten, Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika oder Arzneimitteln behandelt werden, die erhebliche Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben besondere Vorsicht geboten, so wie bei Patienten mit erheblichem extrazellulärem Volumenmangel jeglicher Ursache, z. B. vor oder nach einer größeren Operation (siehe Abschnitt 4.3). Eine Überwachung der Nierenfunktion wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, wenn Diclofenac in solchen Fällen angewendet wird.

Nach Absetzen der Therapie kommt es meist zur Wiederherstellung des Zustands vor der Behandlung.

Der sonstige Bestandteil Hydroxypropylbetadex wird überwiegend über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht mit AKIS Injektionslösung behandelt werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Auswirkungen auf die Haut

Über schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, wurde sehr selten im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für diese Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie höher zu sein: in der Mehrzahl der Fälle traten diese Reaktionen im ersten Behandlungsmonat auf. AKIS sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Auswirkungen

Bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in der Anamnese ist eine angemessene Überwachung und Beratung erforderlich, da in Verbindung mit einer NSAR-Therapie Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme angegeben wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac (insbesondere in hohen Dosierungen von 150 mg täglich und im Rahmen einer Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist.

Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Diclofenac behandelt werden. Ähnliche Überlegungen sollten auch vor der Einleitung einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) angestellt werden.

Hämatologische Auswirkungen

Bei einer längeren Behandlung mit Diclofenac wird wie bei anderen NSAR die Überwachung des Blutbildes empfohlen.

Wie andere NSAR kann Diclofenac vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit Hämostasestörungen sollten sorgfältig überwacht werden.

Eine Anämie kann als Folge von Flüssigkeitseinlagerungen oder Auswirkungen auf die Erythropoese auftreten.

Daher ist es ratsam, die Hämoglobin- und Hämatokritwerte zu überwachen, wenn Symptome einer Anämie festgestellt werden. Bei Diabetikern oder Patienten, die außerdem kaliumsparende Arzneimittel erhalten, kann eine Hyperkaliämie auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Bestehendes Asthma

Bei Patienten mit Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis, Schwellungen der Nasenschleimhaut (d. h. Nasenpolypen), chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen oder chronischen Infektionen der Atemwege (vor allem in Verbindung mit ähnlichen Symptomen wie bei allergischer Rhinitis), Reaktionen auf NSAR wie Asthma-Exazerbationen (so genannte(s) Analgetikaintoleranz/Analgetika-Asthma) treten Quincke-Ödem oder Urtikaria häufiger als bei anderen Patienten auf. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angeraten (Bereitschaft für einen Notfall). Dies gilt auch für Patienten, die allergisch auf andere Stoffe reagieren, z. B. mit Hautreaktionen, Pruritus oder Urtikaria.

Systemischer Lupus erythematodes und Sharp-Syndrom

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und Sharp-Syndrom besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer aseptischen Meningitis (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung

Die Injektionen müssen unter Einhaltung strenger Regeln der Asepsis und Antisepsis durchgeführt werden.

Behandlungsdauer

AKIS darf nicht länger als 2 Tage angewendet werden. Nach 2 Tagen sollte die Notwendigkeit eines alternativen NSAR geprüft werden. Wenn eine Langzeitbehandlung mit einem NSAR erforderlich ist, sollten die Patienten auf Anzeichen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen und Blutbildanomalien überwacht werden. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen schließen diejenigen ein, die mit magensaftresistenten Diclofenac-Tabletten und/oder anderen Darreichungsformen von Diclofenac beobachtet wurden.

Lithium: Von NSAR wurde berichtet, dass sie die Blut-Lithium-Konzentrationen wegen einer verringerten renalen Ausscheidung des Lithiums erhöhen. Wird diese Kombination als notwendig erachtet, sollten die Lithium-Plasmaspiegel während der Einleitung, Einstellung und Beendigung einer Behandlung mit Diclofenac sorgfältig überwacht werden.

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung kann Diclofenac zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin führen. Eine Überwachung der Digoxin-Serumspiegel wird empfohlen.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten: NSAR kann die antihypertensive Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva (z. B. Beta-Blockern, Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmern) abschwächen. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder von Angiotensin-II-Antagonisten und Wirkstoffen, die die Cyclooxygenase hemmen, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das normalerweise reversibel ist. Die Kombination sollte daher insbesondere bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert werden, und nach Beginn der Begleittherapie und danach in regelmäßigen Abständen sollte die Nierenfunktion kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Andere NSAR, Corticosteroide und Acetylsalicylsäure: Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und anderen systemischen NSAR oder Corticosteroiden oder Acetylsalicylsäure kann zu einer erhöhten Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4) und wird nicht empfohlen.

Antikoagulantien und Heparin (angewendet bei älteren Patienten oder in kurativen Dosen): Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Anwendung mit NSAR infolge der Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut das Blutungsrisiko erhöhen könnte (siehe Abschnitt 4.4). NSAR können die Wirkung von Antikoagulantien wie Warfarin und Heparin verstärken. Heparin wird nicht zur Anwendung bei älteren Patienten oder in kurativen Dosen empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung der International Normalized Ratio (INR) ist erforderlich, wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann. Obwohl aus klinischen Untersuchungen nicht hervorgeht, dass sich Diclofenac auf die Wirkung von Antikoagulantien auswirkt, gibt es vereinzelte Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die Diclofenac und Antikoagulantien gleichzeitig erhielten. Eine engmaschige Überwachung dieser Patienten wird daher empfohlen.

Thrombolytika und Thrombozytenaggregationshemmer: Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Anwendung mit NSAR infolge der Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut das Blutungsrisiko erhöhen kann.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Die gleichzeitige Anwendung von systemischen NSAR einschließlich Diclofenac und SSRI kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika: Klinische Studien haben gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika ohne Einfluss auf ihre klinische Wirkung angewendet werden kann. Allerdings gab es vereinzelte Berichte sowohl über hypoglykämische als auch über hyperglykämische Effekte, die Änderungen der Dosierung der Antidiabetika während der Behandlung mit Diclofenac erforderten. Aus diesem Grund wird bei gleichzeitiger Therapie die Überwachung des Blutzuckerspiegels als Vorsichtsmaßnahme empfohlen.

Methotrexat: Diclofenac kann die tubuläre renale Clearance von Methotrexat hemmen und hierdurch eine Erhöhung der Methotrexatspiegel auslösen. Vorsicht ist geboten, wenn NSAR einschließlich Diclofenac weniger als 24 Stunden vor oder nach der Behandlung mit Methotrexat angewendet werden, da die Blutkonzentration von Methotrexat ansteigt und die Toxizität dieser Substanz erhöht wird. Eine wöchentliche Überwachung des Blutbilds während der ersten Wochen der Kombinationstherapie wird empfohlen. Die Überwachung sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei älteren Patienten häufiger erfolgen.

Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance >80 ml/min: Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Toxizität von Pemetrexed durch die Verringerung der Clearance von Pemetrexed. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Calcineurininhibitoren (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus): Die Nephrotoxizität von Calcineurininhibitoren kann durch NSAR über durch renales Prostaglandin vermittelte Effekte verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung wird, vor allem bei älteren Patienten, die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Deferasirox: Die Anwendung Verabreichung von NSAR und Deferasirox kann das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität erhöhen. Es sollte eine engmaschige klinische Überwachung durchgeführt werden, wenn diese Arzneimittel miteinander kombiniert werden.

Chinolon-Antibiotika: Es gab vereinzelte Berichte über Krampfanfälle, die möglicherweise auf der gleichzeitigen Anwendung von Chinolonen und NSAR beruhen.

Phenytoin: Bei der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin und Diclofenac wird die Überwachung der Phenytoin-Plasmakonzentrationen aufgrund einer erwarteten Zunahme der Phenytoin-Exposition empfohlen.

Colestipol und Cholestyramin: Diese Wirkstoffe können eine Verzögerung oder Verminderung der Resorption von Diclofenac induzieren. Daher empfiehlt es sich, Diclofenac mindestens eine Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung von Colestipol/Cholestyramin anzuwenden.

Starke CYP2C9-Inhibitoren: Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verordnung von Diclofenac und starken CYP2C9-Inhibitoren geboten (z. B. Sulfinpyrazon und Voriconazol), die durch die Hemmung der Metabolisierung von Diclofenac zu einem deutlichen Anstieg der Plasmaspitzenkonzentration und Exposition führen könnte.

Mifepriston: NSAR sollten nicht innerhalb von 8 - 12 Tagen nach der Anwendung von Mifepriston angewendet werden, da NSAR die Wirkung von Mifepriston verringern können.

Zidovudin: Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hämatotoxizität, wenn NSAR zusammen mit Zidovudin angewendet werden. Es gibt Belege für ein erhöhtes Risiko von Hämarthrosen und Hämatomen bei HIV-positiven Blutern bei gleichzeitiger Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen.

Obwohl es in hohem Maße an Proteine gebunden ist, stört AKIS nicht die Proteinbindung von Salicylaten, Tolbutamid und Prednisolon.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko kardiovaskulärer Missbildungen erhöhte sich von weniger als 1 % bis auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantären Verlust und zu embryo-fetaler Letalität. führt

Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftsdrittels sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Wenn Diclofenac von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftsdrittels können alle Prostaglandinsynthesehemmer

- den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

- kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

- Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann;

- die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen

- mögliche Verlängerung der Blutungszeit, eine anti-aggregatorische Wirkung, die bereits bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

- Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Diclofenac während des dritten Schwangerschaftsdrittels kontraindiziert.

Stillzeit

Wie andere NSAR geht Diclofenac in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Daher sollte Diclofenac nicht während der Stillzeit angewendet werden, um unerwünschte Auswirkungen beim Säugling zu vermeiden.

Fertilität

Die Anwendung von Diclofenac kann, wie die Anwendung anderer NSAR, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden wollen, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Diclofenac in Betracht gezogen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten mit Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit oder anderen zentralnervösen Störungen während der Anwendung von Diclofenac sollten auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien

Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen mit AKIS sind gastrointestinaler Natur oder Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Regel leicht und vorübergehend sind.

Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac Injektionslösung im Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektionsstelle steht, wie z. B. Schmerzen und Hämatom. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen an der Injektionsstelle war bei der 25- bzw. 50-mg-Dosis signifikant niedriger als bei der Dosis von 75 mg. Nach Anwendung von Diclofenac wurde auch über die folgenden Nebenwirkungen berichtet: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.

Die Nebenwirkungen sind untenstehend nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Klassifikation (SOC) und Häufigkeit der Beobachtung angegeben, gemäß der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - <1/10), gelegentlich (≥1/1000 - <1/100), selten (≥1/10.000 - <1/1000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Schwindel Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig Gelegentlich	Übelkeit Diarrhö Erbrechen Obstipation Gastritis
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Leberenzymanstieg
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Reaktionen an der Injektionsstelle

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion ist der am besten geeignete MedDRA-Begriff aufgelistet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten jedoch berücksichtigt werden.

Klasseneffekte

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt, die gemäß folgender Konvention definiert ist: Sehr häufig: sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen umfassen die bei kurzfristiger oder langfristiger Anwendung gemeldeten.

Tabelle 1

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten	Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie (einschließlich hämolytische und aplastische Anämie), Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten Sehr selten	Überempfindlichkeit, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Hypotonie und Schock). Angioneurotisches Ödem (einschließlich Gesichtsödem).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten	Desorientiertheit, Depression, Schlaflosigkeit, Alpträume, Reizbarkeit, psychotische Störung.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Selten Sehr selten	Kopfschmerzen, Schwindel. Somnolenz. Parästhesie, Gedächtnisstörungen, Krämpfe, Angst, Zittern, aseptische Meningitis, Geschmacksstörungen, Apoplexie.
Augenerkrankungen
Sehr selten	Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig Sehr selten	Drehschwindel. Tinnitus, Beeinträchtigung des Hörvermögens.
Herzerkrankungen
Sehr selten	Herzklopfen, Schmerzen in der Brust, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt.
Gefäßerkrankungen
Sehr selten	Hypertonie, Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten Sehr selten	Asthma (einschließlich Dyspnoe). Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Selten Sehr selten	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Blähungen, Appetitlosigkeit. Gastritis, Magen-Darm-Blutungen, Hämatemesis, hämorrhagische Diarrhö, Teerstuhl, Magen-Darm-Geschwür (mit oder ohne Blutung oder Perforation). Colitis (einschließlich hämorrhagischer Colitis und Exazerbation von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), Obstipation, Stomatitis (einschließlich Stomatitis ulcerosa), Glossitis, Ösophagusstörung, membranartige intestinale Strikturen, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig Selten Sehr selten	Erhöhte Transaminasewerte. Hepatitis, Gelbsucht, Lebererkrankungen. Fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig Selten Sehr selten	Hautausschlag. Urtikaria. Bullöse Eruptionen, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), exfoliative Dermatitis, Haarausfall, Photosensibilitätsreaktion, Purpura, allergische Purpura, Pruritus.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten	Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Nierenpapillennekrose.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig Selten	Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle Ödem Nekrose an der Injektionsstelle.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten	Abszess an der Injektionsstelle.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei hohen Dosierungen (150 mg täglich) und im Rahmen einer Langzeitbehandlung möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Es besteht kein typisches klinisches Bild einer Überdosierung mit Diclofenac. Eine Überdosierung kann Symptome wie Erbrechen, Magen-Darm-Blutungen, Diarrhö, Schwindel, Tinnitus oder Krämpfe verursachen. Im Falle einer erheblichen Vergiftung sind akutes Nierenversagen und Leberschäden möglich.

Therapeutische Maßnahmen

Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR einschließlich Diclofenac besteht im Wesentlichen aus supportiven Maßnahmen und einer symptomatischen Behandlung. Supportive Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung sollten bei Komplikationen wie Hypotonie, Nierenversagen, Krämpfe, Magen-Darm-Erkrankung und Atemdepression durchgeführt werden.

Spezielle Maßnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind vermutlich bei der Elimination von NSAR einschließlich Diclofenac aufgrund der hohen Proteinbindung und des extensiven Metabolismus nicht hilfreich.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskel- und Skelettsystem; Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen

ATC-Code: M01AB05.

Wirkmechanismus

Diclofenac-Natrium ist ein nichtsteroidales Arzneimittel mit ausgeprägten analgetischen/entzündungshemmenden Eigenschaften. Es ist ein Inhibitor der Prostaglandin-Synthetase, (Cyclooxygenase). Diclofenac-Natrium unterdrückt in vitro nicht die Proteoglycan-Biosynthese im Knorpel bei Konzentrationen, die äquivalent zu den beim Menschen erreichten Konzentrationen sind. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Opioiden für die Behandlung postoperativer Schmerzen reduziert Diclofenac-Natrium oft den Bedarf an Opioiden.

Klinische Wirksamkeit:

Die analgetische Wirksamkeit von AKIS 25, 50 und 75 mg Injektionslösung wurde in zwei Zulassungsstudien zu Zahnschmerzen beurteilt. Patienten mit mittelschweren bis schweren Schmerzen nach einem zahnärztlichen Impaktierungseingriff wurden in diese Studien aufgenommen.

In einer Studie wurde die analgetische Wirksamkeit von subkutan verabreichtem AKIS 25, 50 und 75 mg mit Placebo verglichen. AKIS produzierte in allen Stärken eine statistisch signifikant höhere Schmerzlinderung (über VAS gemessen) im Vergleich zu Placebo (p < 0,001). AKIS produzierte auch im Vergleich zu Placebo eine deutlich stärkere Analgesie bezüglich der sekundären Wirksamkeitsmessgrößen, Dauer bis zum Eintritt der Analgesie, Anwendung von Notfallmedikation über 8 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels, und Patienten mit einer Reduktion der Schmerzintensität um 30 % 1,5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels (p <0,001 in allen Vergleichen mit Placebo; es wurde kein statistischer Unterschied der Vergleiche zwischen den wirksamen Arzneimitteln entdeckt).

In der zweiten Studie zu Zahnschmerzen wurde die analgetische Wirksamkeit von subkutan verabreichtem AKIS 75 mg mit derjenigen von intramuskulär verabreichtem Diclofenac-Natrium 75 mg/3 ml verglichen. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungen zu irgendeinem Zeitpunkt während der 8 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung beobachtet. 1,5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels (primärer Endpunkt der Studie) lag das 95 % KI der Differenz zwischen den beiden Behandlungen vollständig oberhalb der vordefinierten Grenze der Nicht-Unterlegenheit (-15 mm). Es konnte daher in Bezug auf AKIS nachgewiesen werden, dass es therapeutisch gleichwertig zum Referenzpräparat ist. Die mittleren Differenzen und das 95 % KI der Differenz zu jedem Zeitpunkt über die 8 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung sind in der Tabelle unten angegeben.

Beurteilungs-zeitpunkte	Mittlere Differenz (95 % KI)	p-Wert
15 Minuten	0,7 (-4,02 ; 5,41)	0,7708
30 Minuten	1,6 (-4,26 ; 7,55)	0,5826
45 Minuten	1,3 (-4,93 ; 7,48)	0,6857
1 Stunde	-2,1 (-8,63 ; 4,44)	0,5272
1,5 Stunden	-1,8 (-8,26 ; 4,61)	0,5764
2 Stunden	-2,9 (-8,81 ; 3,11)	0,3457
3 Stunden	-3,7 (-10,12 ; 2,72)	0,2559
4 Stunden	-5,6 (-12,48 ; 1,21)	0,1061
5 Stunden	-5,7 (-12,84 ; 1,50)	0,1205
6 Stunden	-5,5 (-13,73 ; 2,70)	0,1864
7 Stunden	-6,7 (-15,47 ; 1,98)	0,1284
8 Stunden	-5,4 (-14,08 ; 3,25)	0,2183

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Intramuskuläre Injektion

Nach Verabreichung von AKIS 75 mg Injektionslösung auf dem Weg der i.m.-Anwendung ist die Resorption schnell und die mittlere maximale Plasmakonzentration von 2,603 ± 0,959 µg/ml (2,5 µg/ml entsprechen ca. 8 µmol/l) wird nach 34 Minuten erreicht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC_o-t beträgt 250,07 ± 46,89 µg/ml/min. In vergleichenden klinischen Studien beträgt die mittlere maximale Plasmakonzentration für intramuskuläres diclofenc-Natrium (75 mg/3 ml) 2,242 ± 0,566 µg/ml, die nach 27 Minuten erreicht wird, und die AUC_o-t beträgt 246,70 ± 39,74 µg/ml/min. Die AUC nach i.m.-Anwendung ist etwa doppelt so groß wie nach oraler oder rektaler Anwendung, bei diesem Weg der First-Pass-Effekt umgangen wird.

Subkutane Injektion

Nach Verabreichung von AKIS 75 mg Injektionslösung auf dem Weg der s.c. Anwendung ist die Resorption schnell und die mittlere maximale Plasmakonzentration von 2,138 ± 0,646 µg/ml (2,5 µg/ml entsprechen ca. 8 µmol/l) wird nach 40 Minuten erreicht. Die AUC_o-t beträgt 261,94 ± 53,29 µg/ml/min. In vergleichenden klinischen Studien beträgt die mittlere maximale Plasmakonzentration für intramuskuläres Diclofenac-Natrium 2,242 ± 0,566 µg/ml nach 27 Minuten und die AUC_o-t beträgt 246,70 ± 39,74 µg/ml/min. Eine subkutane Dosis von 75 mg AKIS war in Bezug auf die AUC und C_max bioäquivalent zu einer intramuskulär verabreichten Dosis Diclofenac-Natrium von 75 mg/3 ml. Die AUC nach s.c.-Anwendung ist etwa doppelt so groß wie nach oraler oder rektaler Anwendung, da bei diesem Weg der First-Pass-Effekt umgangen wird.

Dosislinearität in Bezug auf die AUC wurde für die Resorption von Diclofenac nach subkutaner Anwendung nachgewiesen. Die C_max erwies sich als nicht dosisproportional, mit jeweils mittleren C_max-Werten von 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml bzw. 1851,1 ng/ml bei einer AKIS-Dosis von 25 mg, 50 mg bzw. 75 mg.

Verteilung

Der Wirkstoff ist zu 99,7 % an Proteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (99,4 %).

Diclofenac geht in die Synovialflüssigkeit über, in der maximale Konzentrationen 2–4 Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationswerte gemessen werden. Die apparente Halbwertszeit für die Elimination aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3–6 Stunden. Zwei Stunden nach Erreichen der Spitzenplasmakonzentrationen sind die Konzentrationen des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit bereits höher als im Plasma und bleiben für bis zu 12 Stunden höher.

Biotransformation

Die Biotransformation von Diclofenac erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, überwiegend jedoch durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung, wobei mehrere phenolische Metaboliten entstehen, von denen die meisten in Glucuronid-Konjugate umgewandelt werden. Zwei phenolische Metaboliten sind biologisch aktiv, jedoch in viel geringerem Maße als Diclofenac.

Elimination

Die systemische Gesamt-Clearance von Diclofenac im Plasma beträgt 263 ± 56 ml/min (Mittelwert ± Standardabweichung). Die terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt 1–2 Stunden. Vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven, haben außerdem kurze Plasmahalbwertszeiten von 1–3 Stunden.

Etwa 60 % der verabreichten Dosis werden im Urin in Form des Glucuronid-Konjugats des intakten Moleküls und als Metaboliten ausgeschieden, von denen die meisten auch in Glucuronid-Konjugate umgewandelt sind. Weniger als 1 % wird als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die restliche Dosis wird als Metaboliten über die Galle in den Faeces ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Es wurden keine relevanten altersabhängigen Unterschiede bezüglich der Resorption, Metabolisierung oder Ausscheidung des Arzneimittels beobachtet.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann bei Anwendung des üblichen Dosierungszeitplans keine Anreicherung des unveränderten Wirkstoffs aus der Einzeldosiskinetik abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von <10 ml/min sind die berechneten Steady-State-Plasmaspiegel der Hydroxy-Metaboliten etwa 4-mal höher als bei gesunden Probanden. Jedoch werden die Metabolite schließlich über die Galle eliminiert.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit chronischer Hepatitis oder nicht dekompensierter Leberzirrhose entsprechen Kinetik und Metabolismus von Diclofenac denen bei Patienten ohne Lebererkrankung.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine neuen präklinischen Studien zur Sicherheit von Diclofenac-Natrium durchgeführt. Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels ist gut untersucht.

Die Studie zur lokalen Verträglichkeit zeigte, dass die Formulierung sowohl bei intramuskulärer als auch bei subkutaner Verabreichung keine signifikante unerwartete lokale Toxizität aufweist.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Das Arzneimittel muss sofort nach Anbruch verwendet werden.

Nicht verwendeter Inhalt ist zu verwerfen.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente Typ-I-Glasampulle.

Anwendungs-Kit:

1 leere 2-ml-Spritze

1 Kanüle für die subkutane Injektion (27 Gauge) grau

1 Kanüle für die intramuskuläre Injektion (21 Gauge) grün

Packungen mit 1, 3 oder 5 Ampullen und 1, 3 oder 5 Anwendungs-Kit(s).

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Jede Ampulle enthält eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 1,0 ml Lösung entnommen werden kann.

Anwendungs-Kit:

Das Anwendungs-Kit wurde mit Ethylenoxid sterilisiert und darf nach dem Öffnen nicht wiederverwendet werden.

Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn Kristalle oder Ausfällungen sichtbar sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

IBSA Farmaceutici Italia Srl

Via Martiri di Cefalonia 2

26900 Lodi

Italien

F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN

83946.00.00

83947.00.00

83948.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig