Alendron-Aristo 70 Mg Einmal Wöchentlich Tabletten

Document: 10.10.2016 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alendron-Aristo® 70 mg einmal wöchentlich Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure als 91,36 mg Natriumalendronat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 122,2 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, längliche, bikonvexe Tabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Alendron-Aristo® wird angewendet bei Erwachsenen zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose. Alendron-Aristo® vermindert das Risiko für Knochenbrüche an der Wirbelsäule und im Hüftbereich.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine 70-mg-Tablette einmal wöchentlich. Die optimale Dauer einer Behandlung mit Bisphosphonat bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendron-Aristo® für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere nach Anwendung von 5 oder mehr Jahren.

Ältere Patienten

In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied bei dem Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronat. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer GFR über 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Alendronat wird bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, bei der die GFR unter 35 ml/min liegt, aufgrund

fehlender Erfahrung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Erkrankungen, die mit einer juvenilen Osteoporose einhergehen, wird Natriumalendronat nicht zur Einnahme von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Zur Gewährleistung einer ausreichenden Resorption von Alendronat:

Alendron-Aristo® muss mindestens 30 Minuten vor Einnahme der ersten Nahrung, Getränke oder anderen Arzneimittel dieses Tages nur mit Leitungswasser eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrung und manche Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronat beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Zur Erleichterung des Transports in den Magen und um das Risiko für lokale und ösophageale Reizungen/Nebenwirkungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4)

• Alendron-Aristo® darf nur unmittelbar nach dem morgendlichen Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

• Patienten sollten Alendron-Aristo® nur als Ganzes schlucken. Patienten dürfen die Tablette nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Tablette im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

• Die Patienten dürfen sich erst nach der ersten Nahrungsaufnahme des Tages hinlegen, die mindestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette erfolgen sollte.

• Patienten dürfen sich mindestens 30 Minuten nach Einnahme von Alendron-Aristo® nicht hinlegen.

• Alendron-Aristo® darf nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem morgendlichen Aufstehen eingenommen werden.

Patienten sollten zusätzlich Calcium- und Vitamin-D-Präparate erhalten, wenn die Aufnahme über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Alendron-Aristo® wurde zur Behandlung einer Glucocorticoid-induzierten Osteoporose nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie

• Unfähigkeit, mindestens 30 Minuten aufrecht zu sitzen oder zu stehen

• Hypocalcämie

• Siehe auch Abschnitt 4.4.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt

Alendronat kann lokale Reizung der Schleimhäute des oberen Gastrointestinaltrakts verursachen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronat bei

Patienten mit aktiven Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis, Ulzera oder mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres), schweren gastrointestinalen Erkrankungen (z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik) nur mit besonderer Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekanntem BarrettÖsophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat im Einzelfall abwägen.

Bei Patienten unter Einnahme von Alendronat wurde von ösophagealen Reaktionen (teilweise schwerwiegend mit Krankenhauseinweisung), wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen (selten gefolgt von ösophagealen Strikturen) berichtet. Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf eine mögliche ösophageale Reaktion hinweisen, und Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen.

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronat nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Anweisungen zur Dosierung an den Patienten weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass ein Nichteinhalten dieser Anweisungen das Risiko ösophagealer Probleme erhöhen kann.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden in seltenen Fällen (nach Markteinführung) von Magen- und Duodenalulzera, teilweise schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet.

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers, allgemein mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis) assoziiert, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungskonzept vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthält. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Corticosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

• Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronsäure), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis

• Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Corticosteroide, Rauchen

• Zahnerkrankungen in der Anamnese, schlechte Mundhygiene, Parodontose, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz

Bei Patienten mit einem schlechten Zahnstatus sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener zahnärztlicher Prävention in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe, soweit möglich, vermeiden. Wenn Patienten während einer Therapie mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Therapie bei Patienten, die einen zahnärztlichen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sollten alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Symptome nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Unter Bisphosphonat-Therapie wurden von atypischen subtrochantären und diaphysären Femurfrakturen berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Femurknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen häufig nach einem minimalen oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Belastungsfrakturen in bildgebenden Verfahren, Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erlitten, ebenfalls der kontralaterale Femur untersucht werden. Es wurde ebenfalls über die schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung, in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Daraufhin sollte jeder Patient auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hautreaktionen

Nach Markteinführung wurde selten über schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet.

Versäumte Einnahme

Patienten müssen angewiesen werden, dass sie, wenn sie eine Dosis Alendron-Aristo® vergessen, die Tablette erst am nächsten Morgen einnehmen, nachdem Sie sich daran erinnern. Sie sollte nicht zwei Tabletten an demselben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Tablette einmal wöchentlich wie vorgesehen fortführen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Alendronat wird bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, bei der die GFR unter 35 ml/min liegt, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen - und Mineralstoffwechsel

Andere mögliche Ursachen einer Osteoporose neben Östrogenmangel und Alter sollten in Betracht gezogen werden.

Eine bestehende Hypocalcämie muss vor Beginn einer Therapie ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten vor Beginn ebenfalls adäquat behandelt werden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen sollte während der Therapie mit [Phantasiebezeichnung] das Calcium im Serum und Symptome einer Hypocalcämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisierung durch Alendronat können Abnahmen von Calcium und Phosphat im Serum auftreten, insbesondere bei mit Glucocorticoid behandelten Patienten, bei denen die Calciumresorption vermindert sein kann. Diese Veränderungen sind üblicherweise gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypocalcämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption).

Bei Patienten, die Glucocorticoide erhalten, ist es besonders wichtig, für eine adäquate Calcium- und Vitamin-D-Aufnahme zu sorgen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose (als Lactose-Monohydrat). Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calcium-Präparate, Antazida und einige orale Arzneimittel können die Resorption von Alendronat beeinträchtigen, wenn sie zur gleichen Zeit eingenommen werden. Daher müssen die Patienten nach der Einnahme von Alendronat mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es werden keine weiteren Wechselwirkungen mit Arzneimitteln von klinischer Signifikanz erwartet. In klinischen Studien erhielten während der Einnahme von Alendronat mehrere Patienten Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral). Es wurden damit keine Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Reizungen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten.

Obwohl keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, wurde Alendronat in klinischen Studien mit einer ganzen Reihe von häufig verschriebenen Arzneimitteln gleichzeitig eingenommen ohne Anzeichen klinisch nachteiliger Wechselwirkungen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Alendronat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Alendronat bei Schwangeren vor. Tierstudien lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Alendronat, das an trächtige Ratten gegeben wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypocalcämie in Zusammenhangstand (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat in die Muttermilch übergeht. Angesichts der Indikation sollte Alendronat nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

Fertilität

Bisphosphonate lagern sich in die Knochenmatrix ein, von der sie allmählich über mehrere Jahre hinweg freigesetzt werden. Die Menge an Bisphosphonat, die in den Knochen eines Erwachsenen eingelagert wird, und damit die Menge, die zur Rückfreisetzung in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von Dosis und Dauer der Bisphosphonattherapie ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten über das fetale Risiko beim Menschen vor. Es besteht jedoch ein theoretisches Risiko für fetale Schäden, vorwiegend am Skelett, wenn eine Frau nach Abschluss einer Bisphosphonattherapie schwanger wird. Der Einfluss verschiedener Variablen wie die Zeit vom Abbruch der Bisphosphonattherapie bis zur Empfängnis, die Rolle des speziellen Bisphosphonats und die Art der Anwendung (intravenös oder oral) auf dieses Risiko ist nicht untersucht worden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Allerdings wurde von bestimmten Nebenwirkungen unter Alendronat berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einiger Patienten beeinträchtigen können. Die Reaktionen auf Alendron-Aristo® können individuell verschieden sein (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei einer einjährigen Studie mit Frauen nach der Menopause mit Osteoporose waren die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronat (wöchentlich 70-mg-Tablette) einmal die Woche (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) vergleichbar.

In zwei dreijährigen Studien mit nahezu identischem Aufbau mit Frauen nach der Menopause (Alendronat 10 mg: n=196, Placebo: n=397) waren die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronat 10 mg/Tag und Placebo ähnlich.

Die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingten, berichteten Nebenwirkungen werden im Folgenden dargestellt, wenn sie bei >1 % in beiden Behandlungsgruppen in der einjährigen Studie oder bei >1 % der Patienten, die mit Alendronat 10 mg/Tag und häufigerem Vorkommen als bei Patienten, die Placebo erhielten, in den dreijährigen Studien auftraten:

	Einjährige Studie		Dreijährige Studien
	Alendronat 70 mg	Alendronat	Alendronat	Placebo
	wöchentlich	10 mg/Tag	10 mg/Tag
	(n=519)	(n=370)	(n=196)	(n=397)
	%	%	%	%
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bauchschmerzen	3,7	3,0	6,6	4,8
Dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
Saures Aufstoßen	1,9	2,4	2,0	4,3

Übelkeit	1,9	2,4	3,6	4,0
Abdominale Distension	1,0	1,4	1,0	0,8
Obstipation	0,8	1,6	3,1	1,8
Diarrhoe	0,6	0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
Blähungen	0,4	1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2	1,1	0,5	1,3
Magenulzera	0,0	1,1	0,0	0,0
Ösophageale Ulzera	0,0	0,0	1,5	0,0
Bewegungsapparat Schmerzen im Bewegungsapparat (Knochen,	2,9	3,2	4,1	2,5
Muskelkrampf	0,2	1,1	0,0	1,0
Neurologisch Kopfschmerzen	0,4	0,3	2,6	1,5

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls bei klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000, einschließlich Einzelfälle)

Erkrankungen des Immunsystems:	Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:	Selten: symptomatische Hypocalcämie, meist mitentsprechenden prädisponierenden Faktoren §
Erkrankungen des Nervensystems:	Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel^ Gelegentlich: Dysgeusie^f
Augenerkrankungen	Gelegentlich: Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis, Episkleritis)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:	Häufig: Vertigo^f Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, ösophageales Ulkus, Dysphagie, abdominale Distension, saures Aufstoßen Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis, ösophageale Erosionen, Melänaf Selten: Ösophagusstriktur, oropharyngeale Ulzerationen, PUBs im oberen Gastrointestinaltrakt (Perforationen, Ulzera und Blutungen) §
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig: Alopecie^f, Pruritus^fGelegentlich: Hautausschlag, Erythem Selten: Ausschlag mit Fotosensitivität, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:	Sehr häufig: muskuloskelettale (Knochen, Muskel oder Gelenk) Schmerzen, manchmal auch stark^f§

Häufig: Gelenkschwellung^{1 2 3 4}’

Selten: Osteonekrose des Kiefers*⁵; atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate)¹

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Asthenie¹, peripheres Ödem¹

Beschwerden am Verabreichungsort: Gelegentlich: vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-

Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn¹.

§ siehe Abschnitt 4.4

¹Die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Verum- und Placebogruppe ähnlich.

*siehe Abschnitte 4.2 und 4.4

*Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit "Selten" wurde auf Basis relevanter klinischer Studien berechnet.

¹Nach Markteinführung beobachtet.

Osteoporose ist definiert als BMD (Bone Mineral Densitiy/Knochendichte) an der Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert einer normalen jungen Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der BMD als vorliegende pathologische Fraktur.

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronat (70-mg-Tablette, einmal wöchentlich) (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) wurde in einer einjährigen multizentrischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege von den Ausgangswerten der BMD an der Lendenwirbelsäule betrugen nach einem Jahr im Mittel 5,1 % (95% CI: 4,8; 5,4 %) in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95 % CI: 5,0; 5,8 %) in der Gruppe mit 10 mg täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw. 3,1 % an der gesamten Hüfte in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. in der mit 10 mg täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronat auf Knochenmasse und Frakturhäufigkeit bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien von identischem Design (n=944) sowie in der FrakturInterventionsstudie (FIT n=6459) untersucht.

In diesen Studien betrugen die mittleren Anstiege der Knochendichte (BMD) mit Alendronat 10 mg/Tag im Verhältnis zu Placebo nach drei Jahren 8,8 % an der Wirbelsäule, 5,9 % am Femurhals und

7.8 % am Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronat behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine Reduzierung um 48 % (Alendronat 3,2 % gegenüber Placebo 6,2 %) bei dem Anteil von Patientinnen erreicht, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die Anstiege der BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an. Auch wurde die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei placebokontrollierten Studien, bei denen Alendronat täglich (5 mg täglich über 2 Jahre und anschließend 10 mg täglich entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

• FIT 1: eine Drei-Jahres-Studie mit 2.027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronat das Auftreten von > 1 neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronat 7,9 % gegenüber Placebo 15,0 %). Darüber hinaus wurde eine signifikante Reduzierung der Häufigkeit von Hüftfrakturen (1,1 % gegenüber 2,2 %; eine Reduzierung um 51 %) festgestellt.

• FIT 2: eine Vier-Jahres-Studie mit 4.432 Patientinnen mit einer niedrigen Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde bei der Analyse der Untergruppe mit osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtpopulation, die nach der o. g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0 % gegenüber Placebo 2,2 %; Reduzierung um 56 %) und in der Häufigkeit von >1 Wirbelfraktur (2,9 % gegenüber

5.8 %; Reduzierung um 50 %) beobachtet.

Laborergebnisse

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen von Calcium und Phosphat im Serum bei ca. 18 % bzw. 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronat 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 % bzw. 3 % derjenigen, die Placebo einnahmen. Allerdings traten Abnahmen des Serum-Calciums bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats bis <2,0 mg/dl (0, 65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche

Natriumalendronat wurde bei einer geringen Zahl von Patienten unter 18 Jahre mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse sind nicht ausreichend, um die Gabe von Natriumalendronat bei Kindern und Jugendlichen mit Osteogenesis imperfecta zu befürworten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen 0,64 % für Dosen zwischen 5 und 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm entsprechend auf etwa 0,46 % bzw. 0,39 % ab, wenn Alendronat eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages eingenommen wurde.

Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat mit oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.

Bei gesunden Probanden führte die Gabe von oralem Prednison (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat (Anstieg im Mittel im Bereich von 20 bis 44 %).

Verteilung

Studien an Ratten haben ergeben, dass Alendronat sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich aber dann rasch in den Knochen umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Volumen der Verteilung beträgt (den Knochen ausgenommen) beim Menschen mindestens 28 Liter. Die Plasmakonzentrationen nach Aufnahme oraler therapeutischer Dosen von Alendronat sind für einen analytischen Nachweis (<5 ng/ml) zu niedrig. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ungefähr 78 %.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat beim Tier oder Menschen metabolisiert wird. Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von [¹⁴C] Alendronat wurde ungefähr 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden ausgeschieden. In der Faezes wurden nur geringfügig bis keine Radioaktivität gefunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min. Die systemische Clearance lag unter 200 ml/min. Innerhalb von sechs Stunden nach intravenöser Gabe fielen die Plasmakonzentrationen um mehr als 95 %. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beim Menschen wird auf über 10 Jahre geschätzt, was die Freigabe von Alendronat aus dem Skelett wiedergibt. Bei Ratten wird Alendronat nicht über die Säure- oder BasenTransportsysteme der Nieren ausgeschieden. Daher wird nicht erwartet, dass es die Ausscheidung anderer Arzneimittel über diese Systeme beim Menschen stört.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Präklinische Studien haben gezeigt, dass der nicht im Knochen abgelagerte Anteil von Alendronat schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurde kein Hinweis auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist doch damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronat wie in den Tierversuchen auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Akkumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Präklinische Daten zur Sicherheit

5.3

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren während der Geburt einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. Bei Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltschachteln mit 2 (N1), 4 (N2), 8, 12 (N3) oder 40 Tabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. ⁶

8. ZULASSUN GSNUMMER(N) 87296.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Oktober 2012 Datum der Verlängerung der Zulassung: 18. Juni 2014

10. STAND DER INFORMATION

06.2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Infolge einer oralen Überdosierung können Hypocalcämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera auftreten.

Behandlung

Es liegen keine spezifischen Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Alendronat vor. Milch oder Antazida sollten gegeben werden, um Alendronat zu binden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate, Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, ATC-Code: M05BA04

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff von Alendron-Aristo®, Natriumalendronat-Trihydrat, ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Präklinische Studien zeigten, dass Alendronat sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption konzentriert. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Der unter Therapie mit Alendronat gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8-10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094-4200 Fax: +49 30 71094-4250