Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Alendron beta 10 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 10 mg Alendronsäure (als Natriumalendronat x 3 H₂O).

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 103,95 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige Tablette mit der Prägung "AN 10" auf einer Seite und "Arrow-Logo" auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Alendronat reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen

- Behandlung der Osteoporose bei Männern

(siehe Abschnitt 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Postmenopausale Osteoporose

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg.

Osteoporose bei Männern

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendron beta für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten

Alendron beta 10 mg ist nur mit Leitungswasser mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, Getränk oder Einnehmen von Arzneimitteln für den Tag einzunehmen. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und manche Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronat beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und dadurch das Risiko lokaler oder ösophagealer Reizungen/Nebenwirkungen zu verringern(siehe Abschnitt 4.4):

• Alendron beta soll nach dem Aufstehen des Tages nur mit einem vollen Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

• Die Patienten sollen Alendron beta nur als Ganzes schlucken. Die Patienten sollen die Tablette nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Tablette im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

• Die Patienten sollen sich nicht vor der ersten Nahrungsaufnahme des Tages, die frühestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette erfolgen soll, hinlegen.

• Die Patienten sollen sich nach Einnahme von Alendron beta mindestens 30 Minuten nicht hinlegen.

• Alendron beta soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem ersten Aufstehen des Tages eingenommen werden.

Die Patienten sollten ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten, wenn die

Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien bestand kein altersbedingter Unterschied im Hinblick auf das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronat. Deshalb ist bei älteren Patienten eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min wird Alendronat wegen fehlender Erfahrungen nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)

Alendronat wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Erkrankungen im Zusammenhang mit Osteoporose im Kindesalter zur Verfügung stehen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Alendron beta 10 mg wurde nicht hinsichtlich der Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

- Anomalien des Ösophagus und andere Faktoren, die die
Ösophagusentleerung verzögern, wie Striktur oder Achalasie

- Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen

- Überempfindlichkeit gegen Alendronat, andere Bisphosphonate oder einen
der sonstigen Bestandteile

- Hypokalzämie.

Siehe auch unter Abschnitt 4.4..

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alendronat kann lokale Irritationen der Schleimhäute des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronat bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis, Ulzera oder mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres) schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt, außer Pyloroplastik, nur unter besonderer Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat jeweils individuell abwägen.

Ösophageale Reaktionen wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronat berichtet (teilweise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Krankenhauseinweisung). Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen oder neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen.

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die das Arzneimittel nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen an den Patienten weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Während in groß angelegten klinischen Studien mit Alendronat kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden selten (nach Markteinführung) Magen- und Duodenalulzera, darunter manche schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet.

Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthält. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen sollte einer Behandlung mit Bisphosphonaten vorangehen, wenn die Patienten entsprechende Risikofaktoren aufweisen (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, Rauchen).

Während der Behandlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden. Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Die Patienten sollen angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme einer Dosis Alendron beta 10 mg die Tablette am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollen keine zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Tablette einmal täglich wie ursprünglich geplant weiterführen.

Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Andere Ursachen für eine Osteoporose neben Östrogenmangel und Alter sollten berücksichtigt werden.

Eine Hypokalzämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Alendronat korrigiert werden (sieheAbschnitt. 4.3).

Andere Erkrankungen des Mineralstoffwechsels (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyroidismus) sollten ebenfalls vor Beginn einer Behandlung mit Alendronat effektiv behandelt werden. Bei Patienten mit solchen Erkrankungen sollten unter der Behandlung mit Alendronat die Serumkalziumspiegel überwacht und auf Symptome einer Hypokalzämie geachtet werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisation durch Alendronat können Abnahmen des Serum-Calciums und -Phosphats auftreten, insbesondere bei Patienten unter Glukokortikoidbehandlung, bei denen die Calciumresorption vermindert sein kann. Diese Abnahmen sind gewöhnlich gering und asymptomatisch. In seltenen Fällen wurde jedoch von einer symptomatischen Hypokalzämie berichtet, die gelegentlich schwer war und häufig bei Patienten mit prädisponierenden Erkrankungen auftrat (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Kalziummalabsorption). Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D muss daher bei Patienten unter einer Glukokortikoidtherapie unbedingt sichergestellt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Alendron beta 10 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme können Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Kalziumpräparate, Antazida und einige orale Arzneimittel die Resorption von Alendronat beeinträchtigen. Die Patienten müssen daher nach der Einnahme von Alendronat mindestens 30 Minuten warten, bis sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.2und 5.2).

Andere klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielt eine Reihe von Patientinnen zusammen mit Alendronat Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral). Mit der kombinierten Anwendung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden bei diesen Patientinnen nicht beobachtet.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten. Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht durchgeführt wurden, wurde Alendronat in klinischen Studien zusammen mit einer Reihe anderer häufig verschriebener Arzneimittel eingenommen, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Alendronat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Über die Anwendung von Alendronat bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien mit Alendronat lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Bei trächtigen Ratten verursachte Alendronat eine durch eine Hypokalzämie bedingte Dystokie (siehe 5.3).

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Alendronat sollte nicht von stillenden Frauen eigenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch wurden bestimmte Neben­wirkungen unter Alendronat berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einiger Patienten beeinträchtigen können. Die Reaktion auf Alendron beta 10 mg kann individuell verschieden ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

In einer Ein-Jahres-Studie bei post-menopausalen Frauen mit Osteoporose waren die generellen Verträglichkeitsprofile von Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) vergleichbar.

In zwei Drei-Jahres-Studien mit fast identischem Design bei postmenopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n=196; Placebo: n=397) waren das generelle Verträglichkeitsprofil für 10 mg Alendronat täglich und Placebo vergleichbar.

Im Folgenden sind die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Arzneimittel in Kausalzusammenhang stehenden Nebenwirkungen aufgeführt, die entweder

- in der Ein-Jahres-Studie bei ≥ 1 % der Patienten in einer der Behandlungs-gruppen auftraten, oder

- in den Drei-Jahres-Studien bei ≥ 1 % der Patienten auftraten, die mit 10 mg Alendronat täglich behandelt wurden und bei denen die Inzidenz dieser Nebenwirkungen höher war als unter Placebo:

	Ein-Jahres-Studie			Drei-Jahres-Studien
	Fosamax 1-mal wöchentlich 70 mg (n=519) %		Alendronat 10 mg/Tag (n=370) %	Alendronat 10 mg/Tag (n=196) %	Placebo (n=397) %
Gastrointestinal
Bauchschmerzen	3,7		3,0	6,6	4,8
Dyspepsie	2,7		2,2	3,6	3,5
Saures Aufstoßen	1,9		2,4	2,0	4,3
Übelkeit	1,9		2,4	3,6	4,0
Aufgetriebenes Abdomen	1,0		1,4	1,0	0,8
Obstipation	0,8		1,6	3,1	1,8
Diarrhö	0,6		0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4		0,5	1,0	0,0
Flatulenz	0,4		1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2		1,1	0,5	1,3
Magenulkus	0,0		1,1	0,0	0,0
Oesophagusulkus	0,0		0,0	1,5	0,0
Bewegungsapparat Schmerzen am Bewegungsapparat (Knochen, Muskeln oder Gelenke) Muskelkrämpfe	2,9	3,2		4,1	2,5
	0,2	1,1		0,0	1,0
Neurologisch Kopfschmerzen
	0,4	0,3		2,6	1,5

Die folgenden Nebenwirkungen mit nachstehender Häufigkeit wurden ebenfalls in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung beobachtet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:

symptomatische Hypokalzämie, meist bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Selten:

Uveitis, Skleritis, Episkleritits.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Ösophagusulzera*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen.

Gelegentlich:

Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, Ösophaguserosionen*, Meläna.

Selten:

Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzeration*, Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs) im oberen Gastrointestinaltrakt(siehe Abschnitt 4.4).

* Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Exanthem, Pruritus, Erythem

Selten:

Ausschlag mit Photosensitivität

Sehr selten und Häufigkeit nicht bekannt:

Einzelfälle schwerer Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen.

Nach Markeinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Selten:

Über Knochennekrose des Kiefers wurde bei Patienten berichtet, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten, aber es wurde auch über Fälle bei Patienten berichtet, die auf Grund von Osteoporose behandelt wurden. Knochennekrose des Kiefers tritt im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis) auf. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, unzureichende Mundhygiene und Rauchen werden ebenfalls als Risikofaktoren erachtet; starke muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten:

Vorübergehende Symptome wie bei einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und in seltenen Fällen Fieber) meist bei Einleitung der Behandlung.

Nach der Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt):

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel (Benommenheit), Dysgeusie

Erkrankungen des Ohrs und des Layrinths

Vertigo

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelenkschwellungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, periphere Ödeme

Laborwerte

In klinischen Studien wurden bei etwa 18 % beziehungsweise 10 % der mit 10 mg/Tag mit Alendronat behandelten Patienten versus 12 % beziehungsweise 3 % der Patienten unter Placebo asymptomatische, geringe und vorübergehende Abnahmen von Serumkalzium und -phosphat beobachtet. Abnahmen des Serumkalziums auf < 8,0 mg/dl (< 2,0 mmol/l) und des Serumphosphats auf ≤ 2,0 mgl/dl (≤ 0,65 mmol/l) waren jedoch in beiden Gruppen etwa gleich häufig.

4.9 Überdosierung

Bei einer oralen Überdosierung können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus auftreten. Spezifische Informationen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung mit Alendronat liegen nicht vor. Zum Binden von Alendronat sollten Milch oder Antazida gegeben werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen induziert werden und der Patient sollte in aufrechter Position bleiben.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate

ATC-Code: M05BA04

Der arzneilich wirksame Bestandteil in Alendron beta 10 mg Tabletten, Natriumalendronat-Trihydrat, ist ein Bisphosphonat, das die osteoklastische Knochenresorption ohne direkten Effekt auf die Knochenbildung hemmt. Präklinische Studien wiesen nach, dass sich Alendronat vorzugsweise an Stellen mit aktiver Resorption konzentriert. Die Osteoklastenaktivität wird gehemmt, während die Bildung und Bindung der Osteoklasten nicht beeinträchtigt wird. Unter der Behandlung mit Alendronat gebildeter Knochen ist von normaler Qualität.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Die Osteoporose wird definiert als Knochenmineraldichte (BMD) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, gesunde Bevölkerung liegt, oder als vorliegende pathologische Fraktur unabhängig von der Knochenmineraldichte.

Die Wirkungen von Alendronat auf die BMD und die Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien mit

identischem Design (n=994) und im Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459) untersucht.

In den ersten Wirksamkeitsstudien stieg die BMD unter 10 mg Alendronat

täglich gegenüber Placebo nach drei Jahren um 8,8 %, 5,9 % und 7,8 % in Wirbelsäule, Femurhals beziehungsweise Trochanter an. Die Gesamtkörper-BMD nahm ebenfalls signifikant zu. Bei den mit Alendronat behandelten Patientinnen war der Anteil mit einer oder mehreren Wirbelfrakturen um 48 % geringer (Alendronat 3,2 % versus Placebo 6,2 %). In den beiden Zwei-Jahres-Extensionen dieser Studien nahm die BMD in der Wirbelsäule und im

Trochanter weiter zu. Außerdem blieb die BMD im Femurhals und im gesamten Körper erhalten.

FIT bestand aus zwei plazebokontrollierten Studien: eine Drei-Jahres-Studie mit 2.027 Patienten mit mindestens einer vorbestehenden Wirbefraktur (Kompressionsfraktur) und einer Vier-Jahres-Studie mit 4.432 Patienten mit einer niedrigen Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur, 37 % der Patienten litten an einer Osteoporose definiert durch eine Basis-Femurhals BMD von mindestens 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für junge Frauen. Bei allen FIT Patienten mit Osteoporose beider Studien verminderte Alendronat Tabletten die Inzidenz von ≥ 1 Wirbelfraktur um 48 %, multiple Wirbelfrakturen um 87 % und in der Inzidenz von ≥ 1 schmerzhafte Wirbelfraktur um 45 %, andere schmerzhafte Frakturen um 31 % und Hüftfraktur um 54 %.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse eine konsistente Wirkung der Alendronat Tabletten die Inzidenz von Frakturen zu vermindern, einschließlich derer der Wirbelsäule und Hüfte, welche die Orte für durch Osteoporose bedingte Frakturen sind, die mit der größten Morbidität verbunden sind.

Vermeidung post-menopausaler Oseoporose

Die Wirkung von Alendronat auf die Vermeidung von Knochenschwund wurde in zwei Studien mit post-menopausalen Frauen im Alter von £ 60Jahren untersucht. In der größeren Studie mit 1.609 Frauen (≥ 6 Monate post-menopausal), hatten die Frauen denen 5 mg Alendronat täglich über zwei Jahre verabreicht wurde BMD Erhöhungen von 3,5 %, 1,3 %, 3,0 % und 0,7 % jeweils an der Wirbelsäule, am Femurhals, Trochanter und im ganzen Körper. In der kleineren Studie (n=447), wurden bei Frauen (6 bis 36 Monate post-menopausal), die mit 5 mg Alendronat täglich über drei Jahre behandelt wurden, vergleichbare Ergebnisse beobachtet. Im Gegensatz dazu verloren die Frauen, die in beiden Studien Placebo erhalten hatten, ungefähr 1 % Knochenmasse pro Jahr. Die Langzeitwirkungen von Alendronat auf die Vermeidung von Osteoporose sind nicht bekannt, aber Erweiterungen von klinischen Studien mit bis zu 10 Jahren andauernder Behandlung sind derzeit in der Durchführung.

Gleichzeitige Anwendung mit Östrogen/Hormonersatztherapie

Die Wirkungen auf die BMD unter Behandlung mit Alendronat 10 mg einmal täglich und konjugiertem Östrogen (0,625 mg/Tag) entweder alleine oder in Kombination wurden in einer Zwei-Jahres Studie an hysterektomierten, post-menopausalen, osteoporotischen Frauen untersucht. Nach zwei Jahren waren die mittleren Anstiege der BMD gegenüber der Ausgangswerte an der Lendenwirbelsäule signifikant höher bei der Kombination (8,3 %) als mit Östrogen oder Alendronat alleine (beide 6,0 %).

Die Wirkungen auf die BMD unter zusätzlicher Gabe von Alendronat zu festen Dosen HRT (Östrogen ± Progestin) wurden in einer Ein-Jahres Studie bei post-menopausalen, osteoporotischen Frauen untersucht. Die Zugabe von Alendron 10 mg einmal täglich zu HRT zeigt, nach einem Jahr, signifikant größere Zunahmen der BMD der Lendenwirbelsäule (3,7 %) gegenüber HRT alleine (1,1 %).

In diesen Studien zeigte die kombinierte Therapie verglichen mit HRT alleine signifikante Zunahmen oder günstige Entwicklungen der BMD der kompletten Hüfte, des Femurhalses und Trochanters. Auf die BMD des Gesamtskeletts wurde kein signifikanter Effekt festgestellt.

Osteoporose bei Männern

Die Wirksamkeit von einmal täglich 10 mg Alendronat bei Männern (31-87

Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) mit Osteoporose wurde in einer Zwei-Jahres-Studie evaluiert. Nach zwei Behandlungsjahren mit Alendronat 10 mg/Tag nahm die BMD gegenüber Placebo im Durchschnitt um 5,3% in der Wirbelsäule, um 2,6% im Femurhals, um 3,1% im Trochanter und um 1,6% im Gesamtskelett. Der Effekt von Alendronat auf die BMD war unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Gonadenfunktion, BMD-Ausgangswert oder anfänglichem Knochenturnover. Übereinstimmend mit den viel größeren Studien mit post-menopausalen Frauen verringerte Alendronat 10 mg/Tag bei diesen 127 Männern die Inzidenz einer neuen Wirbelkörperfraktur (untersucht mit quantitativer Radiografie) im Vergleich zu Placebo (0,8% bzw.. 7,1%). Dementsprechend war die Verringerung der Körpergröße vermindert (-0,6 bzw. -2,4 mm).

Kinder und Jugendliche

Alendronat wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronat bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen 0,64 % für Dosen von 5 bis 70 mg nach Nahrungskarenz über Nacht und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm auf etwa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronat eine Stunde oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde.

In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Getränk am Tag eingenommen wurde. Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat zusammen mit einem standardisierten Frühstück oder bis zu zwei Stunden danach eingenommen wurde. Die Einnahme von Alendronat zusammen mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %. Bei Gesunden führte orales Prednisolon (dreimal täglich 20 mg für fünf Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat (mittlere Zunahme um 20 % bis 44 %).

Verteilung

Studien bei Ratten zeigten, dass sich Alendronat nach intravenöser Verabrei-chung von 1 mg/kg zunächst in die Weichteilgewebe verteilt, danach jedoch schnell in das Skelett umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-state-Verteilungsvolumen außerhalb des Knochens beträgt beim Menschen mindestens 28 Liter. Die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffes nach therapeutischen oralen Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu niedrig (<5 ng/ml). Die Proteinbindung in Humanplasma beträgt etwa 78%.

Biotransformation

Weder bei Tieren noch beim Menschen gibt es Hinweise auf eine

Metabolisierung von Alendronat.

Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von ¹⁴C-Alendronat wurden etwa 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde nur wenig oder keine Radioaktivität wiedergefunden. Nach einer

intravenösen Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min und die systemische Clearance lag nicht über 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen nach intravenöser Verabreichung innerhalb von 6 Stunden um über 95% ab. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird wegen der Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Da Alendronat bei Ratten nicht durch die sauren oder basischen Transportsysteme der Nieren ausgeschieden wird, wird angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel über diese Systeme nicht beeinflusst.

Merkmale bei Patienten

Präklinische Studien zeigen, dass der nicht im Knochen abgelagerte Anteil des Wirkstoffes schnell im Urin ausgeschieden wird. Nach chronischer Verabreichung kumulativer intravenöser Dosen bis zu 35 mg/kg wurde bei Tieren kein Hinweis auf eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Auch wenn dazu keine klinischen Informationen vorliegen, ist die Elimination von Alendronat wie bei Tieren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich reduziert. Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich eine etwas stärkere Kumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Toxizität,

Gentoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass die Behandlung mit Alendronat mit einer durch eine Hypokalzämie bedingten Dystokie bei der Niederkunft einherging. In Studien, in denen Ratten hohe Dosen erhielten, war eine unvollständige Knochenbildung bei den Feten häufiger. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25° C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Triplex-Blister (PVC/PE/PVDC/Al) verpackt.

14, 56, 112 Tabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise.

7. pharmazeutischer Unternehmer

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

8. Zulassungsnummer

62685.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

14.05.2010

10. Stand der Information

September 2011

Verschreibungspflichtig