Alendronsäure - 1 A Pharma 70 Mg Filmtabletten
68318.00.00
SE-H-0706-001
Fachinformation
Alendronsäure - 1 A Pharma®70 mg Filmtabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 70 mg Alendronsäure (als Natriumalendronat).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „ALN 70“ auf einer Seite.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
- Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
- Alendronat reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen
Die empfohlene Dosierung beträgt eine 70 mg-Tablette 1-mal wöchentlich.
Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten
Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg muss morgens direkt nach dem Aufstehen auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die Filmtablette darf nur mit Leitungswasser mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit, dem ersten Getränk oder der Einnahme anderer Arzneimittel für diesen Tag eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und einige Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronat verringern (siehe Abschnitt 4.5).
Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und dadurch das Risiko lokaler oder ösophagealer Reizungen/Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4)
- Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg soll nur morgens nach dem ersten Aufstehen mit einem ganzen Glas Wasser (mindestens 200 ml) eingenommen werden.
- Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg ist im Ganzen zu schlucken. Die Patienten sollen die Filmtabletten wegen des Risikos einer oropharyngealen Ulzeration weder zerkauen, lutschen noch im Mund zergehen lassen.
- Die Patienten sollen sich nicht hinlegen bis nach der ersten Nahrungsaufnahme des Tages, die frühestens 30 Minuten nach der Tabletteneinnahme erfolgen darf.
- In den 30 Minuten nach Einnahme von Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg sollen sich die Patienten nicht hinlegen.
- Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg soll nicht vor dem Schlafengehen oder morgens vor dem Aufstehen eingenommen werden.
Die Patienten sollten ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten, wenn die Versorgung mit der Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).
Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.
Anwendung bei älteren Patienten
In klinischen Studien bestand kein altersbedingter Unterschied im Hinblick auf das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronat. Deshalb ist bei älteren Patienten eine Dosisanpassung nicht notwendig.
Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min wird Alendronat wegen fehlender Erfahrungen nicht empfohlen.
Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Anwendung bei Kindern (unter 18 Jahre)
Alendronat wurde bei einer geringen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse sind nicht ausreichend, um eine Anwendung bei Kindern zu befürworten.
Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg wurde nicht bei der Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose untersucht.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
- Anomalien des Ösophagus und andere Faktoren, die die Ösophagusentleerung verzögern wie Striktur oder Achalasie
- Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen
- Hypokalzämie
Siehe auch Abschnitt 4.4.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Alendronat kann lokale Reizungen der Schleimhäute im oberen Gastrointestinaltrakt verursachen. Wegen des Risikos einer Verschlechterung der Grunderkrankung ist bei der Anwendung von Alendronat bei Patienten mit aktiven Erkrankungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Dysphagie, Ösophaguserkrankung, Gastritis, Duodenitis oder Ulzera sowie mit einer kürzlichen (im letzten Jahr) schweren gastrointestinalen Erkrankung wie Magenulkus, aktiver gastrointestinaler Blutung oder eines chirurgischen Eingriffs im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.3).
Bei mit Alendronat behandelten Patienten wurden Nebenwirkungen am Ösophagus (teilweise schwer und eine stationäre Behandlung erfordernd) wie Ösophagitis, Ösophagusulzera oder Ösophaguserosionen, in seltenen Fällen gefolgt von einer Ösophagusstriktur, angegeben. Der Arzt sollte daher aufmerksam auf alle Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion am Ösophagus achten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Alendronat bei Symptomen einer Ösophagusreizung wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternalen Schmerzen oder neu aufgetretenem oder sich verschlimmerndem Sodbrennen abzusetzen und den Arzt aufzusuchen.
Das Risiko schwerer Nebenwirkungen am Ösophagus ist offenbar höher bei Patienten, die Alendronat nicht korrekt einnehmen und/oder es nach Auftreten von Symptomen einer Ösophagusreizung weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme ansteigen kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.
Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, wurden nach der Markteinführung seltene Fälle von Magen- und Duodenalulzera angegeben, von denen einige schwer waren und mit Komplikationen einhergingen.
Bei Patienten, die an einem Barrett’s Ösophagus leiden, sollte die Verschreibung von Alendronsäure nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung und Basis des einzelnen Patienten erfolgen.
Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.
Bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroidtherapie, mangelhafte Mundhygiene) sollte vor Behandlungsbeginn mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten prophylaktischen Maßnahmen in Erwägung gezogen werden.
Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen sich während der Therapie mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickelt, kann sich durch eine zahnärztliche Operation der Zustand verschlechtern. Es sind keine Daten darüber verfügbar, ob ein Absetzen der Bisphosphonate bei Patienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterziehen müssen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindern könnte.
Der Behandlungsplan jedes einzelnen Patienten sollte sich an der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung orientieren.
Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme einer Dosis von Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg die Filmtablette am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollen keine zwei Filmtabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Filmtablette pro Woche planmäßig am dafür vorgesehenen Wochentag weiterführen.
Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Andere mögliche Ursachen einer Osteoporose neben Östrogenmangel und Alter sollten berücksichtigt werden.
Eine bestehende Hypokalzämie muss ausgeglichen werden, bevor die Therapie mit Alendronat begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten vor Behandlungsbeginn mit Alendronat ebenfalls adäquat behandelt werden. Bei Patienten mit solchen Erkrankungen sollten unter der Therapie mit Alendronat das Serum-Kalzium sowie Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden.
Wegen der positiven Auswirkungen von Alendronat auf die Zunahme der Knochenmineralisation kann es zu Abnahmen von Serum-Kalzium und -Phosphat kommen. Diese Abnahmen sind gewöhnlich gering und asymptomatisch. In seltenen Fällen wurde jedoch von einer symptomatischen Hypokalzämie berichtet, die gelegentlich schwer war und häufig bei Patienten mit prädisponierenden Erkrankungen auftrat (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Kalziummalabsorption).
Eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D muss daher bei Patienten unter einer Glukokortikoid-Therapie unbedingt sichergestellt werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Einnahme können Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Kalziumpräparate, Antazida und einige orale Arzneimittel die Resorption von Alendronat beeinträchtigen. Die Patienten müssen daher nach der Einnahme von Alendronat mindestens 30 Minuten warten, bis sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Andere klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielt eine Reihe von Patientinnen zusammen mit Alendronat Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral). Mit der kombinierten Anwendung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden bei diesen Patientinnen nicht beobachtet.
Spezifische Interaktionsstudien wurden mit Alendronat nicht durchgeführt. Es wurde aber in klinischen Studien zusammen mit einer Reihe anderer häufig verschriebener Arzneimittel verwendet, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung während der Schwangerschaft
Über die Anwendung von Alendronat bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien wurden bei hohen Dosen Wirkungen auf die fetale Knochenbildung beobachtet. Bei trächtigen Ratten verursachte Alendronat eine durch eine Hypokalzämie bedingte Dystokie (siehe Abschnitt 5.3). Im Hinblick auf die Indikation sollte Alendronat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Anwendung während der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alendronat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Im Hinblick auf die Indikation sollte Alendronat von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
In einer Ein-Jahres-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose waren die globalen Sicherheitsprofile für Alendronat einmal wöchentlich Tabletten (n = 519) und Alendronat 10 mg täglich (n = 370) vergleichbar.
In zwei Drei-Jahres-Studien mit fast identischem Design bei postmenopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n = 196; Placebo: n = 397) waren das generelle Verträglichkeitsprofil für 10 mg Alendronat täglich und Placebo vergleichbar.
Im Folgenden sind die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Arzneimittel in Kausalzusammenhang stehenden Nebenwirkungen aufgeführt (siehe Tab. 1, Seite 3), die entweder
- in der Ein-Jahres-Studie bei > 1 % der Patienten in einer der Behandlungsgruppen auftraten, oder
- in den Drei-Jahres-Studien bei > 1 % der Patienten auftraten, die mit 10 mg Alendronat täglich behandelt wurden und bei denen die Inzidenz dieser Nebenwirkungen höher war als unter Placebo.
Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet:
Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich ≥1/1.000 bis < 1/100
Selten ≥1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten < 1/10.000
Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Augenerkrankungen
Selten: Uveitis, Skleritis, Episkleritis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Ösophagusulzera*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, Ösophaguserosionen*, Meläna
Selten: Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzeration*, Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs) im oberen Gastrointestinaltrakt (siehe Abschnitt 4.4)
*Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Exanthem, Pruritus, Erythem
Selten: Hautausschlag mit Photosensitivität
Sehr selten: Einzelfälle schwerer Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen am Bewegungsapparat (Knochen, Muskeln oder Gelenke)
Selten: Osteonekrose des Kiefers wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte stammen von Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet. Osteonekrose des Kiefers steht üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis). Eine Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide und unzureichende Mundhygiene gelten ebenfalls als Risikofaktoren. Starke muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen
Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten):
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: symptomatische Hypokalzämie, im Allgemeinen im Zusammenhang mit prädisponierenden Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: vorübergehende Symptome wie bei einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und in seltenen Fällen Fieber) meist bei Einleitung der Behandlung
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem
Folgende Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit unbekannt):
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelenkschwellung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie, periphere Ödeme
Laborwerte
In klinischen Studien wurden bei etwa 18 % beziehungsweise 10 % der mit 10 mg pro Tag mit Alendronat behandelten Patienten versus 12 % beziehungsweise 3 % der Patienten unter Placebo asymptomatische, geringe und vorübergehende Abnahmen von Serum-Kalzium und -Phosphat beobachtet. Abnahmen des Serum-Calciums auf < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats auf < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) waren jedoch in beiden Gruppen etwa gleich häufig.
Tab. 1: Nebenwirkungshäufigkeiten
|
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Ein-Jahres-Studie |
Drei-Jahres-Studie |
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Alendronat ein mal wöchentlich (n = 519) % |
Alendronat 10 mg täglich (n = 370) % |
Alendronat 10 mg täglich (n = 196) % |
Placebo (n = 397) % |
|
Gastrointestinal Bauchschmerzen Dyspepsie saures Aufstoßen Übelkeit aufgetriebenes Abdomen Obstipation Diarrhö Dysphagie Flatulenz Gastritis Magenulkus Ösophagusulkus |
3,7 2,7 1,9 1,9 1,0 0,8 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 0,0 |
3,0 2,2 2,4 2,4 1,4 1,6 0,5 0,5 1,6 1,1 1,1 0,0 |
6,6 3,6 2,0 3,6 1,0 3,1 3,1 1,0 2,6 0,5 0,0 1,5 |
4,8 3,5 4,3 4,0 0,8 1,8 1,8 0,0 0,5 1,3 0,0 0,0 |
|
Bewegungsapparat Schmerzen am Bewegungsapparat (Knochen, Muskeln oder Gelenke) Muskelkrämpfe |
2,9 0,2 |
3,2 1,1 |
4,1 0,0 |
2,5 1,0 |
|
Neurologisch Kopfschmerzen |
0,4 |
0,3 |
2,6 |
1,5 |
4.9 Überdosierung
Bei einer oralen Überdosierung können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus auftreten. Spezifische Informationen im Hinblick auf eine Überdosierung mit Alendronat liegen nicht vor. Zum Binden von Alendronat sollten Milch oder Antazida gegeben werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen induziert werden und der Patient sollte in aufrechter Position bleiben.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate
ATC-Code: M05BA04
Der arzneilich wirksame Bestandteil in Alendronsäure - 1 A Pharma 70 mg, Natriumalendronat-Trihydrat, ist ein Bisphosphonat, das die osteoklastische Knochenresorption ohne direkten Effekt auf die Knochenbildung hemmt. Präklinische Studien wiesen nach, dass sich Alendronat vorzugsweise an Stellen mit aktiver Resorption konzentriert. Die Osteoklastenaktivität wird gehemmt, während die Bildung und Bindung der Osteoklasten nicht beeinträchtigt wird. Unter der Behandlung mit Alendronat gebildeter Knochen ist von normaler Qualität.
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Die Osteoporose wird definiert als Knochenmineraldichte (BMD) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, gesunde Bevölkerung liegt, oder als vorliegende pathologische Fraktur unabhängig von der Knochenmineraldichte.
Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronat einmal wöchentlich Tabletten (n = 519) und Alendronat 10 mg täglich (n = 370) wurde in einer einjährigen Multizenterstudie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt. Die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD an der Lendenwirbelsäule betrugen nach einem Jahr im Mittel 5,1 % (95 %-Konfidenzintervall: 4,8, 5,4 %) in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95 %-Konfidenzintervall: 5,0, 5,8 %) in der Gruppe mit 10 mg einmal täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw. 3,1 % an der gesamten Hüfte für mit der 70-mg-Tablette bzw. die mit 10 mg täglich behandelten Patientengruppen. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.
Die Wirkungen von Alendronat auf die BMD und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien mit identischem Design (n = 994) und im Fracture Intervention Trial (FIT: n = 6459) untersucht.
In den ersten Wirksamkeitsstudien stieg die BMD unter 10 mg Alendronat täglich gegenüber Placebo nach 3 Jahren um 8,8 %, 5,9 % und 7,8 % in Wirbelsäule, Femurhals beziehungsweise Trochanter an. Die Gesamtkörper-BMD nahm ebenfalls signifikant zu. Bei den mit Alendronat behandelten Patientinnen war der Anteil mit einer oder mehreren Wirbelfrakturen um 48 % geringer (Alendronat 3,2 % versus Placebo 6,2 %). In den beiden Zwei-Jahres-Extensionen dieser Studien nahm die BMD in der Wirbelsäule und im Trochanter weiter zu. Außerdem blieb die BMD im Femurhals und im gesamten Körper erhalten.
Die FIT-Studie umfasste zwei placebokontrollierte Studien mit täglicher Einnahme von Alendronat (5 mg täglich für zwei Jahre und danach 10 mg täglich für ein oder zwei weitere Jahre).
FIT 1: Drei-Jahres-Studie bei 2027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbelfraktur (Kompressionsfraktur). In dieser Studie senkte die tägliche Behandlung mit Alendronat die Inzidenz von > 1 neuen Wirbelfraktur um
47 % (Alendronat 7,9 % versus Placebo 15,0 %). Zudem wurde eine statistisch signifikante Abnahme der Inzidenz von Hüftfrakturen festgestellt (1,1 % versus 2,2 %, Abnahme um 51 %).
FIT 2: Vier-Jahres-Studie bei 4432 Patientinnen mit geringer Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in einer Analyse der Subgruppe der osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtpopulation, die die oben angegebene Definition der Osteoporose erfüllten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0 % versus Placebo 2,2 %, Abnahme um 56 %) und in der Inzidenz von > 1 Wirbelfraktur (2,9 % versus 5,8 %, Abnahme um 50 %) festgestellt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen 0,64 % für Dosen von 5 - 70 mg nach Nahrungskarenz über Nacht und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm auf etwa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronat eine Stunde oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Getränk am Tag eingenommen wurde. Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat zusammen mit einem standardisierten Frühstück oder bis zu 2 Stunden danach eingenommen wurde. Die Einnahme von Alendronat zusammen mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %. Bei Gesunden führte orales Prednisolon (3-mal täglich 20 mg für 5 Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat (mittlere Zunahme um 20-44 %).
Verteilung
Studien bei Ratten zeigten, dass sich Alendronat nach intravenöser Verabreichung von 1 mg/kg zunächst in die Weichteilgewebe verteilt, danach jedoch schnell in das Skelett umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere steady-state-Verteilungsvolumen beträgt - den Knochen ausgenommen - mindestens 28 Liter beim Menschen. Die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffes nach therapeutischen oralen Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu niedrig (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung in menschlichen Plasma beträgt etwa 78 %.
Biotransformation
Weder bei Tieren noch beim Menschen gibt es Hinweise auf eine Metabolisierung von Alendronat.
Elimination
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 14C-Alendronat wurden etwa 50 % der radioaktiv markierten Substanz innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden und wenig oder keine Radioaktivität wurde in den Faeces wiedergefunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen um mehr als 95 % innerhalb von 6 Stunden nach intravenöser Verabreichung. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronat wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden, und daher wird nicht angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel über diese Systeme beeinflusst.
Charakteristika bei Patienten
Präklinische Studien haben gezeigt, dass der nicht im Knochen abgelagerte Anteil des Wirkstoffes schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennoch damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronat wie bei Tieren auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass die Behandlung mit Alendronat mit einer durch eine Hypokalzämie bedingten Dystokie bei der Geburt einherging. In Studien, in denen Ratten hohe Dosen erhielten, war die Inzidenz unvollständiger Knochenbildung bei den Feten häufiger. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug:
Carrageenan
mikrokristalline Cellulose
Macrogol 8000
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Das Arzneimittel ist in OPA-Aluminium-PVC/Aluminiumblisterverpackungen in folgenden Packungsgrößen verpackt:
4, 8, 12, 16, 20 und 24 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. Inhaber der Zulassung
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Telefon: 089/6138825-0
Telefax: 089/6138825-65
E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummer
68318.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
09.12.2008
10. Stand der Information
August 2011
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Seite 15 von 15
2011/08
Var. 011/IAIN