+ iMedikament.de

Alkeran 2 mg filmtabletten



Gebrauchsinformation Alkeran 2 mg filmtabletten

Juli 2014

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR DEN ANWENDER

Alkeran® 2 mg Filmtabletten

Melphalan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist Alkeran und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme von Alkeran beachten?

3.    Wie ist Alkeran einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Alkeran aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1.    WAS IST ALKERAN UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Alkeran ist ein Mittel gegen bosartige Neubildungen. Alkeran 2 mg Filmtabletten werden angewendet zur Behandlung von krankhafter Zellvermehrung. Hierzu gehoren:

-    Wucherung von Plasmazellen, vorwiegend im Knochenmark (Multiples Myelom = Plasmozytom),

-    fortgeschrittene Tumore der Eierstocke.

2. WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON ALKERAN BEACHTEN?

Alkeran darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Melphalan oder einen der sonstigen Bestandteile von Alkeran sind.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Alkeran ist erforderlich,

-    bei kurz vorangegangener Radio- oder Chemotherapie, da die Blutzellbildung im Knochenmark in verstarktem MaBe beeintrachtigt sein kann.

Sie durfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe Abschnitt Bei Einnahme von Alkeran mit anderen Arzneimitteln).

Bevor Sie dieses Arzneimittel anwenden, informieren Sie Ihren Arzt:

Falls Sie unter irgendwelchen Problemen mit der Niere oder der Leber leiden, da die Dosis von Alkeran moglicherweise angepasst werden muss.

Alkeran ist ein stark wirksames Arzneimittel. Daher mussen die Filmtabletten streng nach Anordnung des Arztes eingenommen werden. Jede Ánderung des Allgemeinzustandes des Patienten muss umgehend dem behandelnden Arzt gemeldet werden, damit weitere Schritte besprochen werden konnen.

Da Alkeran die Blutzellbildung im Knochenmark stark unterdruckt, wird Ihr Arzt Ihre Blutwerte sorgfaltig uberwachen und wird, sofern erforderlich, die Behandlung unterbrechen, falls sich die Zahl der Blutzellen zu sehr vermindert. Es ist daher zwingend erforderlich, dass Sie Ihren Arzt zu den mit ihm abgesprochenen Terminen aufsuchen.

Alkeran wirkt erbgutschadigend. Mannlichen Patienten, die mit Alkeran behandelt werden, wird daher empfohlen, wahrend der Behandlung mit Alkeran und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn uber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Kinder

Geben Sie Kindern kein Alkeran, es sei denn, Ihr Arzt weist Sie entsprechend an.

Áltere Menschen und Patienten mit Nierenfunktionsstorungen Siehe Abschnitt 3. Wie ist Alkeran einzunehmen?.

Bei Einnahme von Alkeran mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Sie durfen wahrend der Behandlung mit Alkeran nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da es zu moglicherweise schadlichen Reaktionen durch die Impfung kommen kann.

Durch gleichzeitige Einnahme von Cimetidin (Mittel gegen Magen-Darm-Geschwure) kann die Wirkung von Alkeran 2 mg Filmtabletten abgeschwacht werden.

Die gleichzeitige intravenose Anwendung hoher Melphalandosen mit Nalidixinsaure (Mittel gegen Infektionen) kann zu schweren Darmentzundungen (hamorrhagische Enterokolitiden) bei Kindern, eine hochdosierte intravenose Verabreichung zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation mit anschliebender Ciclosporin-Gabe (Mittel zur Unterdruckung der Immunabwehr) zur Beeintrachtigung der Nierenfunktion fuhren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wahrend der Behandlung mussen Sie eine Schwangerschaft vermeiden, auch wenn lediglich Ihr Partner behandelt wird; im Falle einer Schwangerschaft sollen Sie Ihren Arzt umgehend informieren.

Melphalan, der Wirkstoff in Alkeran, wirkt erbgutschadigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeintrachtigen. Sie sollten Alkeran nicht erhalten, wenn Sie schwanger sind. Sollte eine Behandlung mit Alkeran dennoch erforderlich sein, sollte eine medizinische Beratung uber das mit der Behandlung verbundene Risiko von schadigenden Wirkungen fur das Kind erfolgen.

Sie durfen wahrend der Behandlung mit Alkeran nicht stillen.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Alkeran auf die Fahrtuchtigkeit oder die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt.

3. WIE IST ALKERAN EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Alkeran 2 mg Filmtabletten immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die Filmtabletten sollen mindestens V Stunde vor einer Mahlzeit mit reichlich Flussigkeit eingenommen werden. Sie sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

Die Dosis an Alkeran, die Sie erhalten, richtet sich nach Ihrem Korpergewicht oder KorpergroBe (Korperoberflache) und nach den Ergebnissen der Blutkontrollen. Ihr Arzt wird individuell fur Sie die Tagesmenge an Alkeran, die sich im Laufe der Behandlung andern kann, festlegen.

Die angegebenen Tagesmengen sollen, soweit nicht anders verordnet, auf mehrere Einnahmen uber den Tag verteilt werden.

Multiples Myelom

Ublicherweise 0,25 mg Melphalan pro kg Korpergewicht in Kombination mit Prednison uber 4 Tage. In der Regel wird Alkeran mit dazwischen liegenden Therapiepausen zusammen mit Prednison angewendet.

Fortgeschrittene Tumore der Eierstocke

Ublicherweise taglich 0,2 mg pro kg Korpergewicht uber 5 Tage. Diese Behandlung wird alle 4 bis 8 Wochen oder sobald sich die Blutwerte gebessert haben wiederholt.

Altere Patienten

Alkeran wird haufig mit ublicher Dosierung bei alteren Patienten eingesetzt. Spezifische Erfahrungen mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor.

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion

Eine generelle Verringerung der Dosis wird nicht empfohlen. Jedoch sollte die Behandlung mit einer verringerten Dosis begonnen werden; als Anhaltspunkt kann bei intravenoser Gabe im Falle einer maBigen bis schweren Verringerung der Nierenfunktion eine Dosisverringerung von 50 % als ublich angesehen werden.

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion konnen unter der Behandlung mit Alkeran die Harnstoffwerte im Blut vorubergehend ansteigen und moglicherweise zu einer Schadigung des Knochenmarks und damit zu einer verringerten Blutzellbildung fuhren. Die Harnstoffwerte im Blut mussen daher sorgfaltig uberwacht werden.

Wenn Sie eine groBere Menge von Alkeran eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zuviel Alkeran eingenommen haben, benachrichtigen Sie bitte umgehend einen Arzt, um entsprechende MaBnahmen einleiten zu konnen.

Wenn Sie die Einnahme von Alkeran vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Sollte die Einnahme mehrfach vergessen worden sein, ist der Arzt zu verstandigen und die Weiterbehandlung mit ihm abzusprechen.

Wenn Sie die Einnahme von Alkeran abbrechen

Eigenmachtige Ánderungen der Dosierung gefahrden den Therapieerfolg. Setzen Sie das Arzneimittel daher nicht ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt ab!

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Alkeran Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Sehr haufige Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 von 100 Patienten auftreten, umfassen:

-    Unterdruckung der Blutzellbildung im Knochenmark, die sich als Leukopenie (Verminderung der Anzahl weiBer Blutkorperchen), Thrombozytopenie (Verminderung der Anzahl der Blutplattchen) und Anamie (Verminderung der Anzahl roter Blutkorperchen) auBert.

-    Magen-Darm-Unvertraglichkeiten wie Ubelkeit, Durchfall und Erbrechen, Entzundung der Mundschleimhaut bei hoher Dosierung.

-    Haarausfall bei hoher Dosierung.

-    Ausbleiben der monatlichen Regelblutung.

Die Blutwerte sind sorgfaltig zu uberwachen. Bei den ersten Anzeichen eines starken Abfalls der Blutwerte muss die Behandlung mit Alkeran unterbrochen werden. Die Blutwerte konnen allerdings noch weiterhin abfallen, auch wenn die Behandlung beendet wurde.

Haufige Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 100 Patienten, aber weniger als 1 von 10 Patienten auftreten, umfassen:

-    Akute Leukamie.

Es kann eine akute Leukamie auftreten, im Allgemeinen nach einem langen Zeitraum nach Beendigung der Behandlung und besonders im hoheren Lebensalter nach langer Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie sowie mit Strahlentherapie.

-    Haarausfall bei konventioneller Dosierung.

-    Vorubergehende deutliche Erhohungen der Harnstoffmenge im    Blut im Fruhstadium der

Behandlung mit Alkeran bei Nierenfunktionsstorungen.

Gelegentliche Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 1.000 Patienten, aber weniger als 1 von 100 Patienten auftreten, umfassen:

-    Fleckformiger Hautausschlag mit Hauterhebungen    sowie Juckreiz.

Seltene Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 10.000 Patienten, aber weniger als 1 von 1.000 Patienten auftreten, umfassen:

-    Veranderungen des roten Blutbilds (hamolytische Anamie).

-    Uberempfindlichkeitsreaktionen.

Uberempfindlichkeitsreaktionen wie Nesselfieber, Wasseransammlung im Gewebe (Ódem), Hautausschlage sowie schwere allergische Reaktionen traten bei der Anfangs- und Folgebehandlung selten auf, insbesondere bei intravenoser Behandlung mit Alkeran. In seltenen Fallen ist im Zusammenhang mit den Uberempfindlichkeitsreaktionen uber Herzstillstand berichtet worden.

-    Lungenentzundungen und Lungenschadigungen durch Veranderung des Lungengewebes (Lungenfibrose, darunter solche mit todlichem Ausgang).

-    Entzundung der Mundschleimhaut bei konventioneller Dosierung.

-    Leberstorungen wie Storungen der Leberfunktionswerte bis hin zu Leberentzundungen und Gelbsucht (gelbe Verfarbung des AugenweiBes und der Haut).

Im Zusammenhang mit diesen Fallen wurden Lebervenenverschlusse nach intravenoser Verabreichung berichtet.

5. WIE IST ALKERAN AUFZUBEWAHREN ?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Im Kuhlschrank lagern (2°C - 8°C).

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese Mabnahme hilft die Umwelt zu schutzen.

6.    WEITEREINFORMATIONEN

Was Alkeran enthalt

-    Der Wirkstoff ist Melphalan. Jede Filmtablette enthalt 2 mg Melphalan.

-    Die sonstigen Bestandteile sind:

Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E 171) und Macrogol 400.

Wie Alkeran aussieht und Inhalt der Packung

Sie erhalten Alkeran 2 mg Filmtabletten als weibe bis gelblich-weibe, runde, mit einem Filmuberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer Tablettenseite tragen sie die Pragung „GX EH3”, auf der anderen Seite „A”.

Alkeran 2 mg Filmtabletten sind in Packungen zu 25 (N1) und 50 (N2) Tabletten erhaltlich. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland

Hersteller: EXCELLA PCS GmbH, Nurnberger Strabe 12, 90537 Feucht, Deutschland

Die folgenden Informationen sind nur fur Arzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Weitere Hinweise zum Abschnitt Dosierung

Der Ubergang von Melphalan, dem Wirkstoff der Alkeran 2 mg Filmtabletten, aus dem Magen-Darm-Trakt in das Blut kann von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Dies erfordert eine fur jeden einzelnen Patienten festzulegende Tagesmenge an Alkeran 2 mg Filmtabletten, die sich im Laufe der Behandlung andern kann. Zur Uberprufung der Wirkung und zur Erkennung moglicher Risiken sind haufige Blutbildkontrollen erforderlich.

Uberdosierung

Nach akuter oraler Uberdosierung konnen Ubelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten. Als wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukopenie, Thrombopenie und Anamie aubert.

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstutzende Mabnahmen zusammen mit Bluttransfusionen und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. Auberdem kommen Klinikaufnahme, Infektionsprophylaxe und die Anwendung von hamatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen Zeitabstanden uberwacht werden, jedoch solange, bis sich eine Erholung der Blutwerte abzeichnet.

Handhabung und Entsorgung

Beim Umgang mit Alkeran 2 mg Filmtabletten sollen die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet werden. Solange der Filmuberzug von Alkeran 2 mg Filmtabletten intakt und unbeschadigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung der Filmtabletten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den ortlichen Vorschriften zur Entsorgung gefahrlicher Substanzen zu entsorgen. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im Juli 2014 [Aspen-Logo]

Alkeran 2 mg Filmtabletten

Fachinformation Alkeran 2 mg filmtabletten

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alkeran® 2 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthalt 2 mg Melphalan.

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

WeiBe bis gelblich-weiBe, runde, mit einem Filmuberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer Tablettenseite tragen sie die Pragung „GX EH3”, auf der anderen Seite „A”.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Multiples Myelom (Plasmozytom),

fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach Versagen der Standardtherapie.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Melphalan ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Da Melphalan myelosuppressiv wirkt, ist es erforderlich, wahrend der Therapie haufig Kontrollen des Blutbildes durchzufuhren. Gegebenenfalls ist die Verabreichung zu unterbrechen oder die Dosis anzupassen. Die Anwendung von Melphalan darf nur unter sorgfaltiger hamatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewohnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorubergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach oraler Verabreichung kann die Resorption interindividuell variieren. Um sicherzustellen, dass therapeutisch wirksame Plasmaspiegel erreicht werden, kann es erforderlich sein, die Dosis so lange vorsichtig zu erhohen, bis eine Myelosuppression auftritt.

Multiples Myelom (Plasmozytom)

Ublicherweise werden 0,25 mg/kg Korpergewicht/Tag Alkeran uber 4 Tage in Kombination mit Prednison eingenommen, wobei die Tagesdosen auf mehrere Einnahmen uber den Tag verteilt werden. In der Regel werden Melphalan und Prednison intermittierend verabreicht.

Eine ausgedehnte Behandlung uber 1 Jahr hinaus scheint bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, nicht zu weiteren Verbesserungen zu fuhren.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Als ubliche Dosierung werden 0,2 mg/kg Korpergewicht/Tag uber 5 Tage eingenommen. Diese Behandlung wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt oder sobald sich die Blutwerte wieder gebessert haben.

Kinder

In konventioneller Dosierung ist Melphalan bei Kindem nur selten indiziert. Dosierungsempfehlungen konnen nicht gegeben werden.

Áltere Patienten

Melphalan wird haufig mit konventioneller Dosierung bei alteren Patienten eingesetzt. Spezifische Daten mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Die Clearance, obgleich variabel, ist bei eingeschrankter Nierenfunktion verringert. Aufgrund der vorliegenden pharmakokinetischen Daten kann eine generelle Verringerung der Dosis bei der oralen Applikation nicht empfohlen werden. Jedoch sollte die Behandlung mit einer verringerten Dosis begonnen werden; als Anhaltspunkt kann bei intravenoser Gabe im Falle einer mabigen bis schweren Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) eine Dosisverringerung von 50% als ublich angesehen werden.

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion konnen unter der Melphalan-Therapie die Blutharnstoffwerte vorubergehend ansteigen und moglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfaltig uberwacht werden.

Die Tagesdosen sollten auf mehrere Einnahmen uber den Tag verteilt werden.

Die Filmtabletten sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Durch eine Einnahme der Alkeran 2 mg Filmtabletten unmittelbar nach einer Mahlzeit wird die Resorption des Wirkstoffs verzogert und insgesamt auch verringert. Daher wird empfohlen, die Tabletten mindestens 'A Stunde vor einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3    Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

•    Hamatologische Erkrankungen

Da Melphalan ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist eine sorgfaltige Uberwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine ubermabige Knochenmarkdepression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen konnen, sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewohnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden.

Melphalan soll im Hinblick auf eine erhohte Knochenmarkstoxizitat bei kurz vorangegangener Radio-oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden.

•    Kinder und Jugendliche

In konventioneller Dosierung ist Melphalan bei Kindern nur selten indiziert. Dosierungsempfehlungen konnen nicht gegeben werden.

•    Patienten mit Nierenfunktionsstorung

Die Clearance, obgleich variabel, ist bei eingeschrankter Nierenfunktion verringert. Aufgrund der vorliegenden pharmakokinetischen Daten kann eine generelle Verringerung der Dosis bei der oralen

Applikation nicht empfohlen werden. Jedoch sollte die Behandlung mit einer verringerten Dosis begonnen werden.

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion konnen unter der Melphalan-Therapie die BlutharnstoffWerte vorubergehend ansteigen und moglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfaltig uberwacht werden.

Akute myeloische Leukamie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Melphalan kann insbesondere bei alteren Patienten nach einer langen Kombinationstherapie und Strahlentherapie Leukamien verursachen.

Vor dem Beginn der Behandlung ist das leukamogene Risiko (AML und MDS) gegen den moglichen therapeutischen Nutzen abzuwagen, wenn der Einsatz von Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird. (siehe Abschnitt 5.3).

Vor und wahrend der Behandlung mussen deshalb die Arzte die Patienten sorgfaltig im Rahmen der ublichen Messverfahren fur die Krebsfruherkennung untersuchen und bei Bedarf eine Therapie einleiten.

Melphalan wirkt in Tiermodellen erbgutschadigend; bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet. Mannern, die mit Melphalan behandelt werden, wird daher empfohlen, wahrend der Behandlung mit Melphalan und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und wegen der Moglichkeit einer durch die Behandlung hervorgerufenen irreversiblen Unfruchtbarkeit sich vor Therapiebeginn uber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe i.v.-Melphalandosen und Nalidixinsaure haben vereinzelt zu hamorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge bei Kindern gefuhrt.

Eine Beeintrachtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, denen zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation hochdosiertes Melphalan intravenos verabreicht wurde und die anschliebend mit Ciclosporin zur Immunsuppression behandelt wurden.

Durch Cimetidin konnen die Bioverfugbarkeit von oral verabreichtem Melphalan und die Plasmahalbwertszeit verringert werden.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemotherapien mussen entsprechende kontrazeptive Mabnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Melphalan erhalt. Tritt wahrend der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Moglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Melphalan wirkt erbgutschadigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeintrachtigen. Melphalan sollte nicht wahrend der Schwangerschaft, besonders nicht wahrend des ersten Trimenons, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung uber das mit der Behandlung verbundene Risiko von schadigenden Wirkungen fur das Kind erfolgen.

Wahrend der Behandlung mit Melphalan darf nicht gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt.

4.8    Nebenwirkungen

Fur Melphalan existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen MaBstaben, die eine exakte Haufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begrunden wurde. Nebenwirkungen konnen je nach Indikation, Dosierung sowie in Kombination unterschiedlich haufig auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Haufigkeit aufgelistet.

Die Haufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr haufig (> 1/10), haufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschlieBlich Einzelfalle, nicht bekannt (kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht eingeschatzt werden).

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschlieBlich Zysten und Polypen)

Haufig:    Akute Leukamien.

Es konnen akute Leukamien (siehe auch Abschnitt 5.3) nach im Allgemeinen langer Latenzzeit auftreten, besonders bei Patienten im hoheren Lebensalter nach langerer Kombinationstherapie und Radiotherapie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr haufig:    Knochenmarkdepression, die sich als Leukozytopenie, Thrombozytopenie und

Anamie auBert.

Selten:    Hamolytische Anamie.

Da Melphalan ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist eine sorgfaltige Uberwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine ubermaBige Knochenmarkdepression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen konnen, sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewohnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Allergische Reaktionen (siehe auch Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes).

Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ódem, Hautausschlage und anaphylaktischer Schock traten bei der Anfangs- und Folgebehandlung auf, insbesondere bei intravenoser Melphalan-Behandlung. Uber Herzstillstand ist in seltenen Fallen im Zusammenhang mit den allergischen Reaktionen berichtet worden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:    Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (darunter auch Falle mit todlichem

Ausgang).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr haufig:    Gastrointestinale Beschwerden wie Ubelkeit, Diarrhoe und Erbrechen, Stomatitis bei

hoher Dosierung.

Selten:    Stomatitis bei konventioneller Dosierung.

Uber gastrointestinale Beschwerden wie Ubelkeit und Erbrechen wurde bei bis zu 30% der Patienten, die Melphalan in konventioneller Dosierung erhalten hatten, berichtet. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die Schwere einer Melphalan-induzierten gastrointestinalen Schadigung

eventuell vermindert werden (Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur, die auf Anfrage zur Verfugung steht, zu entnehmen).

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:    Leberstorungen von pathologischen Leberfunktionswerten bis hin zu klinischen

Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus.

Im Zusammenhang mit diesen Fallen wurde nach intravenoser Verabreichung uber Lebervenenverschlusse berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr haufig:    Haarausfall bei hoher Dosierung.

Haufig:    Haarausfall bei konventioneller Dosierung.

Gelegentlich:    Makulopapulares Exanthem und Juckreiz (siehe auch Erkrankungen des

Immunsystems).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Haufig:    Vorubergehende, deutlich erhohte Blutharnstoffwerte unter einer Melphalan-

Behandlung wahrend der ersten Zyklen bei an multiplem Myelom erkrankten Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Sehr haufig:    Einschrankung der Ovarialfunktion, die zu Amenorrhoe fuhren kann.

4.9 Uberdosierung

Nach akuter oraler Uberdosierung konnen Ubelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten. Als wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anamie auBert.

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstutzende MaBnahmen zusammen mit Bluttransfusionen und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. AuBerdem kommen Klinikaufnahme, Infektionsprophylaxe und die Anwendung von hamatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen Zeitabstanden uberwacht werden, mindestens jedoch so lange, bis sich eine Erholung der Blutwerte abzeichnet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches und immunmodulatorisches Agens, ATC-Code: L01AA03.

Melphalan kann als bifunktionelle, alkylierende Substanz uber die Bildung von Carboniumzwischenstufen Guanosinbasen der DNA alkylieren und 2 DNA-Strange miteinander verknupfen. Die DNA-Replikation in der Zelle wird hierdurch verhindert.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die systemische Verfugbarkeit von Melphalan ist nach oraler Applikation extrem variabel. Dies trifft sowohl fur die Zeitspanne von der Einnahme bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma zu, die in einer Studie mit 13 Patienten von wenigen Minuten bis zu 6 Stunden reichte, als auch fur die maximale Plasmakonzentration, die nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg zwischen 70 und 630 ng/ml

5

variierte. Bei 5 Patienten, die die gleiche, intravenose Dosis von Melphalan erhielten, wurde eine mittlere, absolute Bioverfugbarkeit von 56 ± 27% ermittelt.

In einer Studie mit 18 Patienten wurde 0,2 bis 0,25 mg/kg Korpergewicht Melphalan oral verabreicht, die maximale Plasmakonzentration (Bereich von 87 bis 350 ng/ml) wurde innerhalb von 0,5 bis 2,0 Stunden erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,12 ± 0,15 Stunden.

Als Biotransformationsprodukte treten im Plasma und im Urin das Monohydroxy- und das Dihydroxyderivat des Melphalan auf. Aus dem Vergleich mit einer In-vitro-Untersuchung, bei der Melphalan bei 37°C Patientenserum zugesetzt wurde, lasst sich schlussfolgern, dass die spontane Hydrolyse und nicht die enzymatische Metabolisierung entscheidend fur den Abbau ist.

Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Korpergewicht erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, 11% des Wirkstoffs wurden im 24 Stunden-Urin nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstorungen: Die Clearance von Melphalan kann bei Nierenfunktionsstorungen verringert sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizitat

Unter der Behandlung mit Melphalan wurde bei Patientinnen in der Pramenopause eine Einschrankung der Ovarialfunktion beobachtet. Bei einer signifikanten Zahl der Falle trat Amenorrhoe auf. Aus einigen tierexperimentellen Studien kann geschlossen werden, dass Melphalan die Spermatogenese beeintrachtigt. Es ist daher moglich, dass Melphalan bei mannlichen Patienten eine vorubergehende oder dauernde Sterilitat verursacht.

Untersuchungen zur Teratogenitat liegen nicht vor. Jedoch ist aufgrund der mutagenen Wirkung und der strukturellen Ahnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential das Risiko von Missbildungen bei Kindern nicht auszuschlieBen, wenn ein Elternteil mit Melphalan behandelt worden ist.

Mutagenitat und Kanzerogenitat

Melphalan ist mutagen im Tierversuch. Bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Melphalan kann, wie andere alkylierende Substanzen auch, Leukamie hervorrufen. Nach Langzeitanwendung von Melphalan wurden Falle von akuter Leukamie bei der Behandlung von Amyloid, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinamie, Kaltehamagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom beobachtet. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschlieBlich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukamie mit signifikant erhohter Haufigkeit auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose,

Crospovidon,

hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat,

Hypromellose,

Titandioxid (E 171), Macrogol 400.

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Im Kuhlschrank lagern (2°C - 8°C).

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Braunglasflaschen mit 25 (N1) bzw. 50 (N2) Filmtabletten.

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Beim Umgang mit Alkeran sollen die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet werden. Alkeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Solange der Filmuberzug von Alkeran 2 mg Filmtabletten unbeschadigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung der Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, Irland

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

6101824.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

12.03.2003

10.    STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

7

Alkeran 2 mg Filmtabletten