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Alkeran 50 mg i.v.



Gebrauchsinformation Alkeran 50 mg i.v.

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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR DEN ANWENDER

Alkeran® 50 mg i.v., Trockensubstanz und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung

Melphalan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist Alkeran und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Anwendung von Alkeran beachten?

3.    Wie ist Alkeran anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Alkeran aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1. WAS IST ALKERAN UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Alkeran ist ein Mittel gegen bosartige Neubildungen. Alkeran 50 mg i.v. wird angewendet zur Behandlung von krankhafter Zellvermehrung. Hierzu gehoren:

- Wucherung von Plasmazellen, vorwiegend im Knochenmark (Multiples Myelom/Plasmozytom).

2. WAS MUSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ALKERAN BEACHTEN?

Alkeran darf nicht angewendet werden,

-    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Melphalan oder einen der sonstigen Bestandteile von Alkeran sind.

-    bei schwerer Verminderung der Blutzellbildung im Knochenmark (schwerer Knochenmarkssuppression [Leukozyten < 2000/mm3; Thrombozyten < 50.000/mm3]).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Alkeran ist erforderlich,

-    bei kurz vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie, da die Blutzellbildung im Knochenmark in verstarktem MaBe beeintrachtigt sein kann.

Sie durfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe Abschnitt 2.3 Bei Anwendung von

Alkeran mit anderen Arzneimitteln).

Bevor Sie dieses Arzneimittel anwenden, informieren Sie Ihren Arzt:

-    falls Sie unter irgendwelchen Problemen mit der Niere leiden, da die Dosis von Alkeran moglicherweise angepasst und der Blutharnstoffspiegel sorgfaltig uberwacht werden muss.

Alkeran 50 mg i.v. ist nur intravenos anzuwenden (ausgenommen, wenn eine regionale arterielle

Perfusion vorgesehen ist). Ein Blutaustritt aus dem GefaB (Extravasation) ist unbedingt zu vermeiden,

da sonst lokale Gewebeschaden auftreten konnen. Es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden.

Da Alkeran die Blutzellbildung im Knochenmark stark unterdruckt, wird Ihr Arzt Ihre Blutwerte sorgfaltig uberwachen und wird, sofern erforderlich, die Behandlung unterbrechen, falls sich die Zahl der Blutzellen zu sehr vermindert. Es ist daher zwingend erforderlich, dass Sie Ihren Arzt zu den mit ihm abgesprochenen Terminen aufsuchen.

Alkeran kann, wie andere alkylierende Substanzen auch, Leukamien verursachen. Das Leukamierisiko muss gegen den moglichen therapeutischen Nutzen der Alkeran-Behandlung abgewogen werden.

Alkeran wirkt erbgutschadigend. Mannlichen Patienten, die mit Alkeran behandelt werden, wird daher empfohlen, wahrend der Behandlung mit Alkeran und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn uber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Kinder

Siehe Abschnitt 3. „Wie ist Alkeran anzuwenden?”.

Áltere Menschen und Patienten mit Nierenfunktionsstorungen Siehe Abschnitt 3. „Wie ist Alkeran anzuwenden?”.

Bei Anwendung von Alkeran mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Sie durfen wahrend der Behandlung mit Alkeran nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da es zu moglicherweise schadlichen Reaktionen durch die Impfung kommen kann.

Die gleichzeitige intravenose Anwendung hoher Melphalandosen mit Nalidixinsaure (Mittel gegen Infektionen) hat vereinzelt bei Kindern zu blutenden Darmschleimhautentzundungen (hamorrhagische Enterokolitiden) mit Todesfolge gefuhrt.

Eine hochdosierte intravenose Verabreichung zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation mit anschliebender Ciclosporin-Gabe (Mittel zur Unterdruckung der Immunabwehr) kann zur Beeintrachtigung der Nierenfunktion fuhren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wahrend der Behandlung mussen Sie eine Schwangerschaft vermeiden, auch wenn lediglich Ihr Partner behandelt wird. Im Falle einer Schwangerschaft sollen Sie Ihren Arzt umgehend informieren.

Melphalan, der Wirkstoff in Alkeran, wirkt erbgutschadigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeintrachtigen. Sie sollten Alkeran nicht erhalten, wenn Sie schwanger sind. Sollte eine Behandlung mit Alkeran dennoch erforderlich sein, sollte eine medizinische Beratung uber das mit der Behandlung verbundene Risiko von schadigenden Wirkungen fur das Kind erfolgen.

Sie durfen wahrend der Behandlung mit Alkeran nicht stillen.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Alkeran auf die Fahrtuchtigkeit oder die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt.

Wichtige Informationen uber bestimmte sonstige Bestandteile von Alkeran

Das gebrauchsfertige Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung enthalt 5 Vol.-% Alkohol (Ethanol).

Das Arzneimittel enthalt den Hilfsstoff Propylenglycol. Bei Uberempfindlichkeit gegenuber dieser Substanz darf Alkeran nicht angewendet werden.

3. WIE 1ST ALKERAN ANZUWENDEN ?

Ihr Arzt wird zur Uberprufung der Wirkung und zur Erkennung moglicher Risiken haufige Blutbildkontrollen durchfuhren. Eine Anpassung der Dosis oder eine vorubergehende Unterbrechung der Behandlung kann gegebenenfalls erforderlich werden.

Ihr Arzt wird Ihnen Alkeran 50 mg i.v. nur intravenos verabreichen.

Alkeran 50 mg i.v. wird nach Rekonstitution mit dem Losungsmittel in der beigelegten Durchstechflasche verabreicht. Eine Weiterverdunnung sollte nur mit Natriumchlorid-Infusionslosungen 0,9 % m/V erfolgen. Alkeran ist nicht kompatibel mit Infusionslosungen, die Dextrose enthalten.

Ein Blutaustritt aus dem GefaB (Extravasation) ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschaden auftreten konnen. Es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Gegebenenfalls wird Ihnen Ihr Arzt Alkeran uber einen zentralen venosen Zugang verabreichen.

Die Dosis an Melphalan, dem wirksamen Bestandteil in Alkeran, die Sie erhalten, richtet sich nach Ihrer KorpergroBe (Korperoberflache) und nach Ihren Blutwerten, die vor Behandlungsbeginn bestimmt werden.

Multiples Myelom (Plasmozytom)

Konventionelle Behandlung

Melphalan wird in nachfolgenden Behandlungsschemata angewendet:

MP-Schema: In Kombination mit Prednisolon betragt die Melphalan-Dosis 15 mg/m2 Korperoberflache als i.v.-Bolus am Tag 1 eines 4 bis 6-wochigen Behandlungszyklus.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Myelosuppression:

Leukozyten/mm3

Thrombozyten/mm3

% der Volldosis

> 4000

> 100.000

100

> 3000

> 75.000

75

> 2000

> 50.000

50

< 2000

< 50.000

0

VBAMDex-Schema: in der Kombination mit Vincristin, BCNU, Doxorubicin und Dexamethason wird Melphalan in einer Dosierung von 7 mg/m2 Korperoberflache als i.v.-Bolus an den Tagen 1, 15, 29, 43 eines 8-wochigen Behandlungszyklus verabreicht.

VCMBP (M2-Protokoll): In der Kombination mit Vincristin, Cyclophosphamid, Carmustin und Prednison wird Melphalan in einer Dosierung von 0,25 mg/kg Korpergewicht als i.v.-Bolus an den Tagen 1 bis 4 eines 5 bis 6-wochigen Behandlungszyklus verabreicht.

Fur die Polychemotherapie (VBAMDex-Schema, VCMBP [M2-Protokoll]) wird bezuglich der Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Myelosuppression auf die Fachliteratur verwiesen.

Wenn Sie auf die Behandlung ansprechen, wird Ihr Arzt die Behandlung bis zum Erreichen einer maximalen Remission durchfuhren und anschliebend mit 2 bis 4 Zyklen zur Konsolidierung fortfuhren.

Hochdosis-Behandlung

Im Allgemeinen werden 100 bis 200 mg/m2 Korperoberflache (entspricht ca. 2,5 bis 5 mg/kg Korpergewicht) einmalig intravenos verabreicht. Bei Dosierungen ab 140 mg/m2 Korperoberflache ist eine autologe Knochenmarktransplantation notwendig.

Da hohe intravenose Dosen von Melphalan zu einer Schadigung des Knochenmarks fuhren, sollte diese Behandlung nur spezialisierten Zentren mit den dafur erforderlichen Einrichtungen vorbehalten bleiben und nur von damit erfahrenen Árzten durchgefuhrt werden.

Vor einer Hochdosis-Behandlung wird Ihr Arzt sicherstellen, dass Ihr Allgemeinzustand und Ihre Organfunktionen ausreichend fur eine Behandlung sind. Bei der Hochdosis-Therapie sollten eine medikamentose Infektionsprophylaxe und die Gabe von Blutprodukten in Betracht gezogen werden.

Kinder

Zur Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen konnen nicht gegeben werden.

Altere Patienten

Alkeran wird haufig mit konventioneller Dosierung bei alteren Patienten eingesetzt. Spezifische Erfahrungen mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor.

Bevor Sie eine Behandlung mit hohen intravenosen Dosen erhalten, wird Ihr Arzt sicherstellen, dass Sie in einem angemessenen Allgemeinzustand sind und ausreichende Organfunktionen haben.

Eine Hochdosistherapie sollte bei Patienten uber 70 Jahre nicht mit der maximalen Melphalan-Dosis von 200 mg/m2 durchgefuhrt werden, da bei dieser Dosierung eine unakzeptabel hohe Mortalitat beobachtet wurde.

Dosierung bei eingeschrankter Nierenfunktion

Bei konventioneller intravenoser Dosierung und bei einer mabigen bis schweren Einschrankung der Nierenfunktion muss die anfangliche Dosis um 50 % verringert werden. Ihr Arzt wird die nachfolgende Dosierung abhangig vom Blutbild festlegen.

Bei hohen intravenosen Dosen (100 bis 200 mg/m2 Korperoberflache) ist die Notwendigkeit fur eine Dosisverringerung abhangig vom Grad der Einschrankung der Nierenfunktion und von therapeutischen Erfordernissen, auberdem davon, ob eine autologe Knochenmarktransplantation durchgefuhrt wird. Als Anhaltspunkt kann fur eine mabige bis schwere Einschrankung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) eine Verringerung der Dosis um 50% als ublich angesehen werden. Eine ausreichende Flussigkeitszufuhr und eine verstarkte Harnableitung sind ebenfalls notwendig. Ihr Arzt wird Ihnen bei einer noch starkeren Einschrankung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) die Behandlung mit hohen Melphalan-Dosen nicht empfehlen.

Wenn Sie an einer eingeschrankten Nierenfunktion leiden, konnen unter der Behandlung mit Alkeran die Harnstoffwerte im Blut vorubergehend ansteigen und moglicherweise zu einer Schadigung des Knochenmarks fuhren. Ihr Arzt wird daher die Harnstoffwerte im Blut sorgfaltig uberwachen.

Uber die Dauer der Behandlung entscheidet Ihr Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Alkeran 50 mg i.v. zu stark oder zu schwach ist.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Alkeran 50 mg i.v. Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Sehr haufige Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 von 100 Patienten auftreten, umfassen:

-    Unterdruckung der Blutzellbildung im Knochenmark, die sich als Leukopenie (Verminderung der Anzahl weiBer Blutkorperchen), Thrombozytopenie (Verminderung der Anzahl der Blutplattchen) und Anamie (Verminderung der Anzahl roter Blutkorperchen) auBert.

-    Magen-Darm-Unvertraglichkeiten wie Ubelkeit, Durchfall und Erbrechen, Entzundung der Mundschleimhaut bei hoher Dosierung.

Bei hohen intravenosen Dosierungen konnen Durchfall, Erbrechen und Entzundungen der Mundschleimhaut dosisbegrenzend sein. Durch eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid lassen sich die Magen- und Darmbeschwerden eventuell vermindern.

-    Haarausfall bei hoher Dosierung.

-    Muskelschwund, Vermehrung des Bindegewebes im Muskel, Muskelschmerz, Erhohung des Enzyms Kreatininphosphokinase im Blut.

-    Ausbleiben der monatlichen Regelblutung.

-    Subjektives und vorubergehendes Warmegefuhl und/oder Kribbeln nach Gabe hoher Dosen uber einen zentralen venosen Katheter.

Die Blutwerte sind sorgfaltig zu uberwachen. Bei den ersten Anzeichen eines starken Abfalls der Blutwerte muss die Behandlung mit Alkeran unterbrochen werden. Die Blutwerte konnen allerdings noch weiterhin abfallen, auch wenn die Behandlung beendet wurde.

Haufige Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 100 Patienten, aber weniger als 1 von 10 Patienten auftreten, umfassen:

-    Akute Leukamie.

Es kann eine akute Leukamie auftreten, im Allgemeinen nach einem langen Zeitraum nach Beendigung der Behandlung und besonders im hoheren Lebensalter nach langer Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie sowie mit Strahlentherapie.

-    Haarausfall bei konventioneller Dosierung.

-    Ortlich begrenzte schmerzhafte Flussigkeitsansammlung (Kompartimentsyndrom).

-    Vorubergehende, deutliche Erhohungen der Harnstoffmenge im Blut im Fruhstadium    der

Behandlung mit Melphalan bei Nierenfunktionsstorungen.

Seltene Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 10.000 Patienten, aber weniger als 1 von 1.000 Patienten auftreten, umfassen:

-    Veranderungen des roten Blutbilds (hamolytische Anamie).

-    Uberempfindlichkeitsreaktionen.

Uberempfindlichkeitsreaktionen wie Nesselfieber, Wasseransammlung im Gewebe (Odem), Hautausschlage sowie schwere allergische Reaktionen traten bei der Anfangs- und Folgebehandlung selten auf. In seltenen Fallen ist im Zusammenhang mit den Uberempfindlichkeitsreaktionen uber Herzstillstand berichtet worden.

-    Lungenentzundungen und Lungenschadigungen durch Veranderung des Lungengewebes (Lungenfibrose, darunter solche mit todlichem Ausgang).

-    Entzundung der Mundschleimhaut bei konventioneller Dosierung.

-    Leberstorungen wie Storungen der Leberfunktionswerte bis hin zu Leberentzundungen und Gelbsucht (gelbe Verfarbung des AugenweiBes und der Haut); Lebervenenverschlusse nach Hochdosis-Behandlung.

-    Fleckformiger Hautausschlag mit Hauterhebungen sowie Juckreiz.

Nebenwirkungen, deren Haufigkeit nicht bekannt ist, umfassen:

- Absterben von Muskelgewebe (Muskelnekrose), Muskelzerfall (Rhabdomyolyse).

5. WIE IST ALKERAN AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Nicht uber 25 °C lagern. Das Behaltnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese MaBnahme hilft die Umwelt zu schutzen.

6.    WEITERE INFORMATIONEN

Was Alkeran enthalt

-    Der Wirkstoff ist Melphalan.

Jede Durchstechflasche enthalt 50 mg Melphalan als Melphalanhydrochlorid.

-    Die sonstigen Bestandteile sind:

Durchstechflasche mit Trockensubstanz: Povidon, Salzsaure.

Durchstechflasche mit 10 ml Losungsmittel: Natriumcitrat, Ethanol 96 %, Propylenglycol und Wasser fur Injektionszwecke.

Wie Alkeran aussieht und Inhalt der Packung

Alkeran 50 mg i.v. ist in einer Packung mit einer Durchstechflasche mit Trockensubstanz zur Herstellung einer Injektionslosung oder einer Infusionslosung (braune Kappe) und einer Durchstechflasche mit 10 ml Losungsmittel erhaltlich (N1).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland

Hersteller:

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Via Alessandro Fleming, 2, 37135 Verona, Italien Glaxo Wellcome Operations, Temple Hill, Dartford, Kent DA1 5AH, Vereinigtes Konigreich

Die folgenden Informationen sind nur fur Arzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Weitere Hinweise zum Abschnitt Art der Anwendung Alkeran 50 mg i.v. soll nur intravenos verabreicht werden.

Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschaden auftreten konnen. Es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung langsam in eine schnelllaufende Infusionslosung direkt zu injizieren. Falls dies nicht moglich ist, kann das Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung auch in einem Infusionsbeutel verdunnt werden. Bei schwierigem peripheren venosen Zugang sollte uber einen zentralen venosen Katheter appliziert werden.

Bei der Hochdosis-Therapie mit oder ohne autologe Knochenmarktransplantation wird empfohlen, Alkeran 50 mg i.v. uber einen zentralen venosen Zugang zu verabreichen.

Details zur Perfusionstechnik sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben, die auf Anfrage zur Verfugung steht.

Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung Fur die sichere Anwendung von Alkeran 50 mg i.v. ist zu beachten, dass das Praparat kein Konservierungsmittel enthalt und die Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung und der gebrauchsfertigen Losung zur Infusion bzw. Perfusion deshalb unter aseptischen Bedingungen moglichst in einem Laminar-Flow-Abzug erfolgen soll.

Es ist wichtig, dass die Trockensubstanz und das Losungsmittel vor der Herstellung der Losung Raumtemperatur aufweisen.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung soll bei Raumtemperatur hergestellt werden. Hierzu werden 10 ml des der Packung beigefugten Losungsmittels auf einmal mit Hilfe einer Injektionsspritze in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz gegeben und sofort so lange ununterbrochen geschuttelt, bis die Trockensubstanz vollstandig aufgelost ist.

Das so erhaltene Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung hat einen pH-Wert von ca. 6,5 und enthalt in 1 ml 5 mg wasserfreies Melphalan.

Alkeran 50 mg i.v. sollte nur zusammen mit Natriumchlorid-Infusionslosungen 0,9 % verabreicht werden. Es ist nicht kompatibel mit Infusionslosungen, die Dextrose enthalten.

In verdunnten Infusionslosungen hat Melphalan nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhohung rasch zu. Die Losung sollte daher erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Wenn Melphalan bei Raumtemperatur von ca. 25 °C infundiert wird, sollte die gesamte Dauer von der Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung bis zur Beendigung der Infusion nicht langer als 1,5 Stunden betragen.

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Losung Nach Herstellen sofort zu verwenden!

Die rekonstituierte Losung soll nicht im Kuhlschrank aufbewahrt werden, da hierdurch der Wirkstoff ausfallen kann. Uberschussige Losung ist zu verwerfen (siehe Abschnitt Entsorgung).

Sobald eine sichtbare Trubung oder Kristallisation im Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung oder in der verdunnten Infusionslosung auftritt, ist die Losung zu verwerfen.

Uberdosierung

Unmittelbar nach akuter intravenoser Uberdosierung treten Ubelkeit und Erbrechen auf. Eine Schadigung der Magen- und Darmschleimhaute kann nachfolgen. Auch uber Diarrho, gelegentlich mit Blutung, ist nach Uberdosierung berichtet worden. Als wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anamie aubert.

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstutzende MaBnahmen zusammen mit Bluttransfusionen und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. AuBerdem kommen Klinikaufnahme, Infektionsprophylaxe und die Anwendung von hamatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen Zeitabstanden uberwacht werden, jedoch so lange, bis sich eine Erholung der Blutwerte abzeichnet.

Besondere Vorsichtsmafinahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Die ubliche Vorgehensweise beim Umgang mit antineoplastischen Substanzen und ihrer Entsorgung ist zu beachten:

-    Die Mitarbeiter sind in der Rekonstitution des Medikaments zu unterweisen.

-    Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschlieBen.

-    Das Personal sollte bei der Rekonstitution des Praparats geeignete Schutzkleidung mit Gesichtsmaske, Schutzbrille und Handschuhen tragen.

-    Alle Gegenstande, die zur Verabreichung oder Reinigung verwendet werden, einschlieBlich der Handschuhe, sind in Abfallbehaltern fur kontaminiertes Material einer

Hochtemperaturverbrennung zuzufuhren. Flussigabfall kann mit viel Wasser abgeleitet werden.

Falls Alkeran 50 mg i.v. versehentlich in die Augen kommt, ist sofort eine Augenspulung mit Natriumchlorid-Augenbad oder viel Wasser vorzunehmen und unverzuglich ein Arzt zu konsultieren. Bei Hautkontakt sind die betroffenen Stellen sofort mit Seife und viel kaltem Wasser abzuwaschen und unverzuglich ein Arzt zu konsultieren. Verschuttete Losung sollte sofort mit einem feuchten Papiertuch aufgewischt werden, welches danach sicher entsorgt werden muss. Die kontaminierten Flachen mussen mit reichlich Wasser abgewaschen werden.

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im Juli 2014 [Aspen-Logo]

Alkeran 50 mg i.v.

Fachinformation Alkeran 50 mg i.v.

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alkeran® 50 mg i.v.,

Trockensubstanz und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche mit Trockensubstanz enthalt 50 mg Melphalan als Melphalanhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile:

Ethanol,

Propylenglycol.

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Trockensubstanz und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete Multiples Myelom (Plasmozytom).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Melphalan ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Da Melphalan myelosuppressiv wirkt, ist es erforderlich, wahrend der Therapie haufig Kontrollen des Blutbildes durchzufuhren. Gegebenenfalls ist die Verabreichung zu unterbrechen oder die Dosis anzupassen. Die Anwendung von Melphalan darf nur unter sorgfaltiger hamatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewohnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorubergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Multiples Myelom (Plasmozytom)

Konventionelle Dosierung

Melphalan wird in nachfolgenden Therapieschemata angewendet:

MP-Schema: In Kombination mit Prednisolon betragt die Melphalan-Dosis 15 mg/m2 Korperoberflache als i.v.-Bolus am Tag 1 eines 4 bis 6-wochigen Behandlungszyklus.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Myelosuppression:

Leukozyten/mm3

Thrombozyten/mm3

% der Volldosis

> 4000

> 100.000

100

> 3000

> 75.000

75

> 2000

> 50.000

50

< 2000

< 50.000

0

VBAMDex-Schema: In der Kombination mit Vincristin, BCNU, Doxorubicin und Dexamethason wird Melphalan in einer Dosierung von 7 mg/m2 Korperoberflache als i.v.-Bolus an den Tagen 1, 15, 29, 43 eines 8-wochigen Behandlungszyklus verabreicht.

VCMBP (M2-Protokoll): In der Kombination mit Vincristin, Cyclophosphamid, Carmustin und Prednison wird Melphalan in einer Dosierung von 0,25 mg/kg Korpergewicht als i.v.-Bolus an den Tagen 1 bis 4 eines 5 bis 6-wochigen Behandlungszyklus verabreicht.

Fur die Polychemotherapie (VBAMDex-Schema, VCMBP [M2-Protokoll]) wird bezuglich der Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Myelosuppression auf die Fachliteratur verwiesen.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, wird die Chemotherapie bis zum Erreichen einer maximalen Remission durchgefuhrt und anschliebend mit 2 bis 4 Zyklen zur Konsolidierung fortgefuhrt.

Hochdosis-Therapie

Wegen der mit diesen hohen Melphalan-Dosen einhergehenden schweren Myelosuppression sollte diese Behandlungsform nur spezialisierten Zentren mit angemessener Ausrustung vorbehalten bleiben und nur von hiermit erfahrenen Árzten durchgefuhrt werden.

Vor einer Hochdosis-Therapie mit Melphalan sollte sichergestellt sein, dass der Allgemeinzustand und die Organfunktion des Patienten ausreichend sind. Bei der Hochdosis-Therapie sollten eine medikamentose Infektionsprophylaxe und die Gabe von Blutprodukten in Betracht gezogen werden.

Im Allgemeinen werden intravenose Dosen von 100 bis 200 mg/m2 Korperoberflache (entspricht ca. 2,5 bis 5,0 mg/kg Korpergewicht) appliziert. Eine autologe Knochenmarktransplantation wird bei Dosen von uber 140 mg/m2 Korperoberflache erforderlich.

Kinder

Zur Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen konnen nicht gegeben werden.

Altere Patienten

Melphalan wird haufig mit konventioneller Dosierung bei alteren Patienten eingesetzt. Spezifische Daten mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor. Eine Hochdosistherapie sollte bei Patienten uber 70 Jahre nicht mit der maximalen Melphalan-Dosis von 200 mg/m2 durchgefuhrt werden, da bei dieser Dosierung eine unakzeptabel hohe Mortalitat beobachtet wurde. Bevor eine Therapie mit hohen intravenosen Melphalan-Dosen begonnen wird, sollte ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Die Clearance ist bei eingeschrankter Nierenfunktion verringert.

Bei konventioneller intravenoser Dosierung muss die anfangliche Dosis um 50 % verringert werden. Im Weiteren sollte die Festlegung der individuellen Dosis aufgrund des 2 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn zu beobachtenden Nadirs der Leukozyten und Thrombozyten erfolgen.

Bei hohen intravenosen Dosen (100 bis 200 mg/m2 Korperoberflache) ist die Notwendigkeit fur eine Dosisreduktion abhangig vom Ausmab der Niereninsuffizienz und von therapeutischen Erfordernissen, auberdem davon, ob autologe Knochenmarkstammzellen reinfundiert werden. Als Anhaltspunkt kann fur eine mabige bis schwere Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min, entspricht in etwa Inulin-Clearance = glomerulare Filtrationsrate) eine Dosisverringerung von 50 % als ublich angesehen werden. Eine ausreichende Hydratation und eine forcierte Diurese sind ebenfalls notwendig. Bei einer noch starkeren Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) wird die Behandlung mit hohen Melphalan-Dosen nicht empfohlen.

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion konnen unter der Melphalan-Therapie die Bluthamstoffwerte vorubergehend ansteigen und moglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfaltig uberwacht werden.

Art der Anwendung

Alkeran 50 mg i.v. soll nur intravenos verabreicht werden.

Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschaden auftreten konnen. Es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung langsam in eine schnelllaufende Infusionslosung direkt zu injizieren. Falls dies nicht moglich ist, kann das Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung auch in einem Infusionsbeutel verdunnt werden. Bei schwierigem peripherem venosem Zugang sollte uber einen zentralen venosen Katheter appliziert werden.

Bei der Hochdosis-Therapie mit oder ohne autologer Knochenmarktransplantation wird empfohlen, Alkeran 50 mg i.v. uber einen zentralen venosen Zugang zu verabreichen.

Details zur Perfusionstechnik sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben.

Alkeran 50 mg i.v. sollte nur zusammen mit Natriumchlorid-Infusionslosungen 0,9 % m/V verabreicht werden. Es ist nicht kompatibel mit Infusionslosungen, die Dextrose enthalten.

In verdunnten Infusionslosungen hat Melphalan nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhohung rasch zu. Wenn Melphalan bei Raumtemperatur von ca. 25°C infundiert wird, sollte die gesamte Dauer von der Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung bis zur Beendigung der Infusion nicht langer als 1,5 Stunden betragen.

Sobald eine sichtbare Trubung oder Kristallisation im Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung oder in der verdunnten Infusionslosung auftritt, ist die Losung zu verwerfen.

4.3    Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Knochenmarkssuppression (Leukozyten < 2000/mm3, Thrombozyten < 50.000/mm3).

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschaden auftreten konnen. Es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Hamatologische Erkrankungen

Da Melphalan ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist eine sorgfaltige Uberwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine ubermaBige Knochenmarkdepression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden. Die Behandlung sollte beim ersten Anzeichen eines ungewohnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.2). Die Blutwerte konnen auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen.

Melphalan soll im Hinblick auf eine erhohte Knochenmarktoxizitat bei kurz vorangegangener Radio-oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion konnen unter der Melphalan-Therapie die Bluthamstoffwerte vorubergehend ansteigen und moglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfaltig uberwacht werden.

•    Patienten mit Nierenfunktionsstorung

Die Melphalan-Clearance kann bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion verringert sein. Eine Dosisreduktion kann daher erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2), und die Patienten sollten sorgfaltig uberwacht werden.

•    Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen konnen nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

•    Akute myeloische Leukamie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Melphalan kann insbesondere bei alteren Patienten nach einer langen Kombinationstherapie und Strahlentherapie Leukamien verursachen.

Vor dem Beginn der Behandlung ist das leukamogene Risiko (AML und MDS) gegen den moglichen therapeutischen Nutzen abzuwagen, wenn der Einsatz von Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird (siehe Abschnitt 5.3).

Vor und wahrend der Behandlung mussen deshalb die Arzte die Patienten sorgfaltig im Rahmen der ublichen Messverfahren fur die Krebsfruherkennung untersuchen und bei Bedarf eine Therapie einleiten.

Melphalan wirkt in Tiermodellen erbgutschadigend; bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet. Mannern, die mit Melphalan behandelt werden, wird daher empfohlen, wahrend der Behandlung mit Melphalan und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und wegen der Moglichkeit einer durch die Behandlung hervorgerufenen irreversiblen Unfruchtbarkeit sich vor Therapiebeginn uber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

•    Wichtige Informationen zu anderen Bestandteilen, usw.

Das gebrauchsfertige Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung enthalt 5 Vol.-% Alkohol (Ethanol).

Das Arzneimittel enthalt den Hilfsstoff Propylenglycol. Bei Uberempfindlichkeit gegenuber dieser Substanz ist die Anwendung kontraindiziert.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe i.v.-Melphalandosen und Nalidixinsaure haben vereinzelt zu hamorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge bei Kindern gefuhrt.

Eine Beeintrachtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, denen zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation hochdosiertes Melphalan intravenos verabreicht wurde und die anschliebend mit Ciclosporin zur Immunsuppression behandelt wurden.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Wie bei alien Zytostatika-haltigen Chemotherapien mussen entsprechende kontrazeptive MaBnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Melphalan erhalt. Tritt wahrend der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Moglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Melphalan wirkt erbgutschadigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeintrachtigen. Melphalan sollte nicht wahrend der Schwangerschaft, besonders nicht wahrend des ersten Trimenons, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung uber das mit der Behandlung verbundene Risiko von schadigenden Wirkungen fur das Kind erfolgen.

Wahrend der Behandlung mit Melphalan darf nicht gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt.

4.8    Nebenwirkungen

Fur Melphalan existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen MaBstaben, die eine exakte Haufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begrunden wurde. Nebenwirkungen konnen je nach Indikation, Dosierung sowie in Kombination unterschiedlich haufig auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Haufigkeit aufgelistet. Die Haufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr haufig (> 1/10), haufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschlieBlich Einzelfalle, nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar).

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschlieBlich Zysten und Polypen)

Haufig:    Akute Leukamien.

Es konnen akute Leukamien (siehe auch Abschnitt 5.3) nach im Allgemeinen langer Latenzzeit auftreten, besonders bei Patienten im hoheren Lebensalter nach langerer Kombinationstherapie und Radiotherapie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr haufig:    Knochenmarkdepression, die sich als Leukozytopenie, Thrombozytopenie und

Anamie auBert.

Selten:    Hamolytische Anamie.

Da Melphalan ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist eine sorgfaltige Uberwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine ubermaBige Knochenmarkdepression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen konnen, sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewohnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Allergische Reaktionen (siehe auch Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes).

Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ódem, Hautausschlage und anaphylaktischer Schock traten bei der Anfangs- und Folgebehandlung auf, insbesondere bei intravenoser Melphalan-Behandlung. Uber Herzstillstand ist in seltenen Fallen im Zusammenhang mit den allergischen Reaktionen berichtet worden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:    Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (darunter auch Falle mit todlichem

Ausgang).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr haufig:    Gastrointestinale Beschwerden wie Ubelkeit, Diarrhoe und Erbrechen, Stomatitis bei

hoher Dosierung.

Selten:    Stomatitis bei konventioneller Dosierung.

Bei hohen intravenosen Melphalan-Dosen in Verbindung mit autologer Knochenmarktransplantation ist die hohere Inzidenz von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis dosislimitierend. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die Schwere einer Melphalan-induzierten gastrointestinalen Schadigung eventuell vermindert werden (Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur, die auf Anfrage zur Verfugung steht, zu entnehmen).

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:    Leberstorungen von pathologischen Leberfunktionswerten bis hin zu klinischen

Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Lebervenenverschlusse nach Hochdosis-Therapie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr haufig:    Haarausfall bei hoher Dosierung.

Haufig:    Haarausfall bei konventioneller Dosierung.

Selten:    Makulopapulares Exanthem und Juckreiz (siehe auch Erkrankungen des

Immunsystems).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nach parenteraler Verabreichung zur regionalen Perfusion der Extremitaten:

Sehr haufig:    Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, Anstiege der Kreatininphosphokinase im

Blut.

Haufig:    Kompartimentsyndrom.

Nicht bekannt:    Muskelnekrose, Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Haufig:    Vorubergehende, deutlich erhohte Blutharnstoffwerte unter einer Melphalan-

Behandlung wahrend der ersten Zyklen bei an multiplem Myelom erkrankten Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Sehr haufig:    Einschrankung der Ovarialfunktion, die zu Amenorrhoe fuhren kann.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr haufig:    Subjektives und vorubergehendes Warmegefuhl und/oder Kribbeln nach Gabe

hoher Dosen Melphalan uber einen zentralen venosen Katheter.

4.9 Uberdosierung

Unmittelbar nach akuter intravenoser Uberdosierung treten Ubelkeit und Erbrechen auf. Eine Schadigung der Magen- und Darmschleimhaute kann nachfolgen. Auch uber Diarrhoe, gelegentlich mit Blutung, ist nach Uberdosierung berichtet worden. Als wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anamie aubert.

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstutzende Mabnahmen zusammen mit Bluttransfusionen und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. Auberdem kommen Klinikaufnahme, Infektionsprophylaxe und die Anwendung von hamatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen Zeitabstanden uberwacht werden, jedoch so lange, bis sich eine Erholung der Blutwerte abzeichnet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches und immunmodulatorisches Agens, ATC-Code: L01AA03.

Melphalan kann als bifunktionelle, alkylierende Substanz uber die Bildung von Carboniumzwischenstufen Guanosinbasen der DNA alkylieren und 2 DNA-Strange miteinander verknupfen. Die DNA-Replikation in der Zelle wird hierdurch verhindert.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik intravenos verabreichten Melphalans, sowohl in konventionellen, als auch in hohen Dosen, wird am besten durch ein biexponentielles 2-Compartment-Modell wiedergegeben. Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von 12,6 ± 8,8 Minuten bzw. 86,5 ± 48,8 Minuten gemessen.

Maximale Plasmakonzentrationen fur die Abbauprodukte Mono- und Dihydroxymelphalan traten nach ca. 60 bzw. 105 Minuten nach der intravenosen Verabreichung von Melphalan auf.

In einer weiteren Untersuchung wurde 10 Patienten mit Ovarialkarzinomen bzw. multiplem Myelom Melphalan in Dosen von 5 bis 23 mg/m2 Korperoberflache (entspricht ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg) als intravenose Infusion uber 2 Minuten appliziert. Fur die initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten aus zusammengefassten Daten wurden 8,1 ± 6,6 Minuten bzw. 76,9 ± 40,7 Minuten ermittelt. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State betrug 29,1 ± 13,6 l und das Volumen des zentralen Kompartiments 12,2 ± 6,5 l. Die mittlere Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/Minute angegeben.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenos hohe Dosen Melphalan (140 mg/m2) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen.

In einer weiteren Studie mit hoher Dosierung erhielten 28 Patienten wegen verschiedener maligner Erkrankungen Melphalan-Dosen von 70 bis 200 mg/m2 Korperoberflache als 2- bis 20-minutige Infusion. Als mittlere initiale bzw. terminale Halbwertzeit wurden 8,8 ± 6,6 bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten ermittelt. Das mittlere Volumen fur die Verteilung betrug im Steady State 40,2 ± 18,3 l und fur das zentrale Kompartment 18,2 ± 11,7 l. Die mittlere Clearance wurde in dieser Studie mit 564,6 ± 159,1 ml/Minute ermittelt.

Nach hyperthermer (39°C) Perfusion der unteren GliedmaBen betrugen die initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten. In dieser Untersuchung wurden 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom mit 1,75 mg/kg Korpergewicht perfundiert. Die Volumina fur die Verteilung und das zentrale Kompartment betrugen 2,87 ± 0,8 l bzw. 1,01 ± 0,28 l, und die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/Minute angegeben.

Als Biotransformationsprodukte treten im Plasma das Monohydroxy- und das Dihydroxyderivat des Melphalans auf. Aus einer Tn-v/'tro-Untersuchung, in der Melphalan bei 37°C Patientenserum zugesetzt wurde, kann man schlussfolgern, dass spontane Hydrolyse und nicht die enzymatische Metabolisierung entscheidenden Faktor fur den Abbau ist.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstdrungen: Die Clearance von Melphalan kann bei Nierenfunktionsstorungen verringert sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizitat

Unter der Behandlung mit Melphalan wurde bei Patientinnen in der Pramenopause eine Einschrankung der Ovarialfunktion beobachtet. Bei einer signifikanten Zahl der Falle trat Amenorrhoe auf. Aus einigen tierexperimentellen Studien kann geschlossen werden, dass Melphalan die Spermatogenese beeintrachtigt. Es ist daher moglich, dass Melphalan bei mannlichen Patienten eine vorubergehende oder dauernde Sterilitat verursacht.

Untersuchungen zur Teratogenitat liegen nicht vor. Jedoch ist aufgrund der mutagenen Wirkung und der strukturellen Ahnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential das Risiko von Missbildungen bei Kindern nicht auszuschlieben, wenn ein Elternteil mit Melphalan behandelt worden ist.

Mutagenitat und Kanzerogenitat

Melphalan ist mutagen im Tierversuch. Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Melphalan kann, wie andere alkylierende Substanzen auch, Leukamie hervorrufen. Nach Langzeitanwendung von Melphalan wurden Falle von akuter Leukamie bei der Behandlung von Amyloid, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinamie, Kaltehamagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom beobachtet. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschlieblich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukamie mit signifikant erhohter Haufigkeit auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Trockensubstanz Povidon, Salzsaure.

Losungsmittel

Natriumcitrat,

Ethanol 96%,

Propylenglycol und Wasser fur Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitaten

Die Haltbarkeit von Melphalan in Infusionslosungen ist nur begrenzt. Alkeran 50 mg i.v. ist nicht kompatibel mit Dextrose-haltigen Infusionslosungen. Es soll nur mit Natriumchlorid-Infusionslosung 0,9% verwendet werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

In verdunnten Infusionslosungen hat Melphalan nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhohung rasch zu. Wenn Melphalan bei Raumtemperatur von ca. 25°C infundiert wird, sollte die gesamte Dauer von der Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung bis zur Beendigung der Infusion nicht langer als 1,5 Stunden betragen.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 25°C lagem. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Packung mit 1 Durchstechflasche mit steriler wasserfreier Trockensubstanz und 1 Durchstechflasche mit Losungsmittel (N1).

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise fur die Handhabung

Vorsichtsmafinahmen bei der Handhabung und Entsorgung

Die ubliche Vorgehensweise beim Umgang mit antineoplastischen Substanzen und ihrer Entsorgung ist zu beachten:

-    Die Mitarbeiter sind in der Rekonstitution des Medikaments zu unterweisen.

-    Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschlicBcn.

-    Das Personal sollte bei der Rekonstitution des Praparats geeignete Schutzkleidung mit Gesichtsmaske, Schutzbrille und Handschuhen tragen.

-    Alle Gegenstande, die zur Verabreichung oder Reinigung verwendet werden, einschlieBlich der Handschuhe, sind in Abfallbehaltern fur kontaminiertes Material einer

Hochtemperaturverbrennung zuzufuhren. Flussigabfall kann mit viel Wasser abgeleitet werden.

Falls Alkeran 50 mg i.v. versehentlich in die Augen kommt, ist sofort eine Augenspulung mit Natriumchlorid-Augenbad oder viel Wasser vorzunehmen und unverzuglich ein Arzt zu konsultieren. Bei Hautkontakt sind die betroffenen Stellen sofort mit Seife und viel kaltem Wasser abzuwaschen und unverzuglich ein Arzt zu konsultieren. Verschuttete Losung sollte sofort mit einem feuchten Papiertuch aufgewischt werden, welches danach sicher entsorgt werden muss. Die kontaminierten Flachen mussen mit reichlich Wasser abgewaschen werden.

Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung Fur die sichere Anwendung von Alkeran 50 mg i.v. ist zu beachten, dass das Praparat kein Konservierungsmittel enthalt und die Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung und der gebrauchsfertigen Losung zur Infusion bzw. Perfusion deshalb unter aseptischen Bedingungen moglichst in einem Laminar-Flow-Abzug erfolgen soll.

Es ist wichtig, dass die Trockensubstanz und das Losungsmittel vor der Herstellung der Losung Raumtemperatur aufweisen.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung soll bei Raumtemperatur hergestellt werden. Hierzu werden 10 ml des der Packung beigefugten Losungsmittels auf einmal mit Hilfe einer Injektionsspritze in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz gegeben und sofort so lange ununterbrochen geschuttelt, bis die Trockensubstanz vollstandig aufgelost ist.

Das so erhaltene Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung hat einen pH-Wert von ca. 6,5 und enthalt in 1 ml 5 mg wasserfreies Melphalan.

Die Losung hat nur eine begrenzte Haltbarkeit und sollte daher erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Uberschussige Losung ist zu verwerfen (siehe Abschnitt Entsorgung). Die rekonstituierte Losung soll nicht im Kuhlschrank aufbewahrt werden, da hierdurch der Wirkstoff ausfallen kann.

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Losung Nach Herstellen sofort zu verwenden!

Sobald eine sichtbare Trubung oder Kristallisation im Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung oder Infusionslosung oder in der verdunnten Infusionslosung auftritt, ist die Losung zu verwerfen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, Irland

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

6101592.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

21.Januar 2004

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11. VERKAUF SAB GRENZUNG

V erschreibungspflichtig

Alkeran 50 mg i.v.