2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

100 mg Allopurinol

1 Tablette enthält:

300 mg Allopurinol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile s. Abschnitt 6.1.

Tabletten

Allopurinol AL 100

Weiße, runde Tabletten mit einseitiger Bruchrille

Allopurinol AL 300

Weiße, runde Tabletten mit einseitiger Bruchrille.

• Alle Formen der Hyperurikämie mit Serum-Harnsäurewerten im Bereich von 500 µmol/l (8,5 mg/100 ml) und darüber, sofern nicht diätetisch be­herrschbar, bzw. klinische Komplika­tionen hyperurikämischer Zustände, insbesondere manifeste Gicht, Urat-Nephropathie, Auflösung und Verhü­tung von Harnsäuresteinen sowie zur Verhinderung der Bildung von Calcium­oxalatsteinen bei gleichzeitiger Hyper­urikämie.

• Sekundäre Hyperurikämie unterschied­licher Genese.

Zusätzlich für
Allopurinol AL 100

• Sekundäre Hyperurikämie unterschied­licher Genese.

• Harnsäurenephropathie bei Leukämie-Behandlung.

• Angeborene Enzymmangelkrankheiten wie Lesch-Nyhan-Syndrom (teilweise oder totale Defekte der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase) und Adenin-Phosphoribosyl-Trans­ferasemangel.

Allopurinol AL 100

In Abhängigkeit von den aktuellen Serum-Harnsäurewerten werden täglich 1-3 Tab­letten Allopurinol AL 100 (entspr. 100-300 mg Allopurinol/Tag) eingenommen.

Um das Risiko des Auftretens von un­erwünschten Wirkungen möglichst zu ver­ringern, sollte die Behandlung mit täg­lich 100 mg Allopurinol begonnen werden. Diese Dosis ist nur bei unzureichend gesenkten Serum-Harnsäurespiegeln zu erhöhen.

In Einzelfällen kann die Dosis auf täg­lich 6-8 Tabletten Allopurinol AL 100 gesteigert werden (entspr. 600-800 mg Allopurinol/Tag). Hierfür ist der Serum-Oxipurinolspiegel zu beachten, der einen Wert von 15 µg/ml (100 µmol) nicht überschreiten sollte. Die Dosis sollte über den Tag verteilt verabreicht werden.

Zur besseren Verträglichkeit sollten als Einzeldosis nicht mehr als 3 Tabletten Allopurinol AL 100 verabreicht werden (entspr. 300 mg Allopurinol).

Die tägliche Maximaldosis beträgt 800 mg Allopurinol.

Die Tagesdosis beträgt 10 mg Allopurinol pro Kilogramm Körpergewicht (bis max. 400 mg/Tag), verteilt auf 3 Einzeldosen.

Da spezielle Daten zur Anwendung von Allopurinol bei älteren Patienten nicht vorliegen, sollte diese Patientengruppe mit der niedrigsten therapeutisch vertret­baren Dosis behandelt werden. Ferner ist insbesondere bei älteren Patienten das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht zu ziehen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung kann es zu einer Über­dosierung kommen, da Allopurinol und seine Metaboliten über die Nieren aus­geschieden werden.

Zur Verminderung eines möglichen Risikos ist deshalb eine Änderung der empfohlenen Dosierung angezeigt. Beim Vorliegen von schweren Nierenfunktions­störungen sollten höchstens 100 mg Allo­purinol/Tag oder Einzeldosen von 100 mg in größeren Abständen als einem Tag ver­abreicht werden. Die entsprechende Dosis sollte nur bei ungenügender Wirkung erhöht werden. Der Serum-Oxipurinol­spiegel sollte einen Wert von 15,2 g/ml nicht überschreiten.

Eine Anleitung für die Dosierung bei Niereninsuffizienz gibt folgendes Schema:

Kreatinin-Clearance	Tagesdosis
über 20 ml/min	Standarddosis
10-20 ml/min	100-200 mg
unter 10 ml/min	100 mg oder größere Intervalle

Bei Hämodialyse können sofort nach jeder Behandlung (d.h. 2- oder 3-mal pro Woche) 300-400 mg Allopurinol gege­ben werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion wird ein Vorgehen wie bei Niereninsuffizienz angeraten. Zu Beginn der Behandlung sollten zusätzlich regelmäßige Leber­funktionstests durchgeführt werden.

Allopurinol AL 300

In Abhängigkeit von den aktuellen Serum-Harnsäurewerten wird täglich 1 Tablette Allopurinol AL 300 (entspr. 300 mg Allo­purinol/Tag) eingenommen.

Um das Risiko des Auftretens von uner­wünschten Wirkungen möglichst zu ver­ringern, sollte die Behandlung mit täg­lich 100 mg Allopurinol begonnen werden. Diese Dosis ist nur bei unzureichend gesenkten Serum-Harnsäurespiegeln zu erhöhen.

Alternativ können 100-300 mg Allopurinol täglich gegeben werden, wofür auch andere Stärken zur Verfügung stehen.

In Einzelfällen kann die Dosis auf täg­lich 2-2½ Tabletten Allopurinol AL 300 gesteigert werden (entspr. 600-750 mg Allopurinol/Tag). Hierfür ist der Serum-Oxipurinolspiegel zu beachten, der einen Wert von 15 µg/ml (100 µmol) nicht über­schreiten sollte. Alternativ kann die Dosis in Einzelfällen bis auf 800 mg Allopurinol gesteigert werden. Die Dosis sollte über den Tag verteilt verabreicht werden.

Zur besseren Verträglichkeit sollte als Einzeldosis nicht mehr als 1 Tablette Allopurinol AL 300 verabreicht werden (entspr. 300 mg Allopurinol).

Die tägliche Maximaldosis beträgt 800 mg Allopurinol.

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts ist Allopurinol AL 300 für Kinder sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht geeignet.

Bei Hämodialyse können sofort nach jeder Behandlung (d.h. 2- oder 3-mal pro Woche) 300-400 mg Allopurinol gegeben werden.

Da spezielle Daten zur Anwendung von Allopurinol bei älteren Patienten nicht vorliegen, sollte diese Patientengruppe mit der niedrigsten therapeutisch vertret­baren Dosis behandelt werden. Ferner ist insbesondere bei älteren Patienten das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht zu ziehen.

Die Tabletten werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit eingenommen. Bei Überschreiten der Tagesgesamtdosis von 300 mg Allo­purinol und beim Auftreten von Magen-Darm-Unverträglichkeiten ist die Dosis über den Tag verteilt zu verabreichen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung. Zur Ver­hinderung der Bildung von Calcium­oxalat- und Harnsäuresteinen sowie bei primärer Hyperurikämie und Gicht ist in den meisten Fällen eine Dauertherapie erforderlich. Bei sekundärer Hyperurikämie wird eine vorübergehende Behandlung entsprechend der Dauer der erhöhten Harnsäurewerte empfohlen.

Allopurinol AL darf nicht eingenommen werden bei:

Zusätzlich für
Allopurinol AL 300

• schweren Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min.

• Kindern.

Nach neueren Literatur-Empfehlungen erübrigt sich unter einem Serum-Harn­säurewert von 506 µmol/l (entspr. 8,5 mg/ 100 ml) eine medikamentöse Therapie, sofern Diätvorschriften eingehalten werden und keine Nierenschäden vorliegen.

Nahrungsmittel mit hohem Puringehalt (z.B. Innereien wie Bries, Niere, Hirn, Leber, Herz und Zunge sowie Fleisch­extrakt) und Alkohol (insbesondere Bier, da hierdurch Guanosin, ein Ribonukleosid, aufgenommen wird, das den Harnsäure­spiegel stark erhöht) sollten vermieden werden.

Beim Auftreten von Überempfindlich­keitsreaktionen, z.B. Hautausschlag, ist Allopurinol sofort abzusetzen.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei einge­schränkter Nierenfunktion, Leberfunktion oder vorbestehenden Blutbildungs­störungen. Bei Patienten mit beein­trächtigter Nieren- oder Leberfunktion sind die entsprechenden Dosierungs­empfehlungen zu beachten (s. Ab­schnitt “4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”). Insbesondere bei Patienten, die wegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz z.B. mit ACE-Hemmern oder Diuretika behandelt werden, sollte die Verabreichung von Allopurinol mit Vorsicht erfolgen, da bei dieser Patientengruppe eine Beein­trächtigung der Nierenfunktion vorliegen kann.

Bei Behandlung der Gichtniere und der Harnsäuresteine soll die Harnmenge mindestens 2 Liter pro Tag betragen.

Um erhöhte Harnsäurekonzentrationen im Serum oder Urin, wie sie z.B. bei der Strahlen- oder Chemotherapie von Neoplasmen sowie bei dem Lesch-Nyhan-Syndrom auftreten können, zu vermeiden, ist zusätzlich zur Verab­reichung von Allopurinol auf eine reich­liche Flüssigkeitszufuhr zur Gewähr­leistung einer ausreichenden Diurese zu achten. Darüber hinaus kann eine Alkalisierung des Harns durch Verbes­serung der Löslichkeit von Urat/Harn­säure zur vermehrten Ausscheidung dieser Substanzen mit dem Urin bei­tragen.

Falls eine Urat-Nephropathie oder andere pathologische Veränderungen die Nierenfunktion bereits beeinträchtigt haben sollten, so ist die Dosis ent­sprechend den Nierenfunktionswerten anzupassen (s. Abschnitt “4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Beim Vorliegen von akuten Gichtan­fällen sollte die Behandlung mit Allo­purinol erst nach deren vollständigem Abklingen begonnen werden. Zu Be­ginn der Behandlung mit Allopurinol können durch Mobilisierung größerer Harnsäuredepots akute Gichtanfälle ausgelöst werden. Deshalb ist während der ersten 4 Behandlungswochen die gleichzeitige prophylaktische Analgetika- oder Colchicingabe in Betracht zu ziehen.

Bei großen Harnsäuresteinen im Nieren­becken ist nicht auszuschließen, dass sich Teile der infolge einer Allopurinol-Behandlung aufgelösten Steine im Harn­leiter festsetzen können.

Allopurinol interagiert mit dem Stoff­wechsel zahlreicher Arzneimittel (s. Ab­schnitt “4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen”).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Allopurinol AL 100 nicht einnehmen.

Allopurinol verlangsamt die Elimination von Probenecid.

Die Wirksamkeit von Allopurinol wird durch Gabe der urikosurisch wirkenden Arzneistoffe Sulfinpyrazon, Probenecid, Benzbromaron oder Salicylaten in hohen Dosen herabgesetzt.

Wird Allopurinol gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin einge­nommen, muss deren Dosis auf 25% der sonst üblichen Dosis gesenkt werden, da der Metabolismus dieser Wirkstoffe bei Xanthinoxidase-Hemmung verlangsamt und somit ihre Wirkung verlängert ist.

Mit dem Auftreten allergischer Reaktionen (Hautausschlägen) auf Ampicillin oder Amoxicillin ist bei gleichzeitiger Allo­purinol-Gabe häufiger zu rechnen. Des­halb sollten - wenn möglich - Patienten unter Allopurinol-Therapie andere Anti­biotika erhalten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Captopril kann, insbesondere bei chronischem Nierenversagen, die Gefahr von Hautreaktionen erhöht werden.

Antikoagulantien vom Cumarin-Typ können in ihrer Wirkung verstärkt werden. Es ist daher eine häufigere Kontrolle der Blutgerinnung erforderlich und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion des Cumarin-Derivates notwendig.

Insbesondere bei eingeschränkter Nieren­funktion kann die hypoglykämische Wirkung des Antidiabetikums Chlor­propamid durch die gleichzeitige Gabe von Allopurinol verlängert werden, was eine Dosisreduktion erforderlich macht.

Allopurinol hemmt bei hoher Dosierung den Theophyllin-Stoffwechsel. Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol oder bei Erhöhung der Allopurinol-Dosis sollten deshalb die Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt werden.

Bei Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleo­mycin, Procarbazin, Alkylhalogenide) treten Blutbildveränderungen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe. Blutbild­kontrollen sind daher in kurzen Zeit­intervallen durchzuführen.

Die Plasmahalbwertszeit von Vidarabin kann in Gegenwart von Allopurinol ver­längert sein. Deshalb ist bei gemein­samer Anwendung dieser Arzneimittel besondere Aufmerksamkeit erforderlich, um eventuell vermehrt auftretende Neben­wirkungen rechtzeitig zu erkennen.

Die Plasmakonzentration von Ciclosporin kann unter Allopurinol-Gabe erhöht sein. Die Möglichkeit eines häufigeren Auf­tretens von Ciclosporin-Nebenwirkungen ist zu berücksichtigen.

Allopurinol kann die Metabolisierung von Phenytoin in der Leber beeinträchtigen; ob diesem Befund eine klinische Bedeutung zukommt, ist bisher nicht bekannt.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Allopurinol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. Abschnitt “5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit”). Da Allopurinol in den Purinstoffwechsel eingreift und das potenzielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Allopurinol nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Allopurinol geht in die Muttermilch über, daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Da unter Behandlung mit Allopurinol über Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie berichtet worden ist, sollten Patienten vor dem Fahren eines Kraftfahrzeuges, dem Bedienen von Maschinen oder der Teilnahme an gefährlichen Aktivitäten Vorsicht walten lassen, bis sie sich ausreichend sicher sind, dass Allopurinol ihre Leistungs­fähigkeit nicht einschränkt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >10%

Häufig: >1% - <10%

Gelegentlich: >0,1% - <1%

Selten: >0,01% - <0,1%

Sehr selten: <0,01%, einschließlich Einzelfälle

Das Auftreten von Nebenwirkungen ist häufiger bei Bestehen einer Nieren- und/ oder Leberinsuffizienz oder bei gleich­zeitiger Ampicillin- oder Amoxicillin-Medi­kation.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

In Einzelfällen wurde über Blutbild­veränderungen wie Leukopenie, Leuko­zytose, Granulozytose und Eosinophilie berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Von den beobachteten Nebenwirkungen sind Hautreaktionen am häufigsten (ca. 4%); sie können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, und zwar mit Hautjucken, in makulopapulöser, manch­mal schuppenartiger, manchmal Purpura- ähnlicher und selten exfoliativer Form.

Beim Auftreten derartiger Reaktionen ist Allopurinol sofort abzusetzen. Nach dem Abklingen leichter Erscheinungen kann die Therapie wieder mit einer niedrigen Dosis (z.B. 50 mg/Tag) aufgenommen werden. Diese Dosis ist bei Bedarf allmählich zu erhöhen. Wenn der Haut­ausschlag wieder auftritt, sollte das Präparat ganz abgesetzt werden, da schwere generalisierte Überempfindlich­keitsreaktionen auftreten können.

Überempfindlichkeitsreaktionen können sich wie folgt äußern:

Hautreaktionen, die mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgie und Eosino­philie - wie Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom - einhergehen, kommen selten vor. Ebenfalls selten vorkommende, damit verbundene Vaskulitis und Gewebereak­tionen können sich auf verschiedene Weise manifestieren, einschließlich Hepatitis, interstitieller Nephritis und sehr selten Krampfanfällen. Wenn sich solche Erscheinungen, die jederzeit während der Therapie auftreten können, zeigen, muss Allopurinol AL sofort und für immer abgesetzt werden. Zur Behandlung haben sich Kortikosteroide bewährt.

Ferner wurden bisher in Einzelfällen folgende Beobachtungen gemacht:

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich u.a. in Fieber, Hautreaktionen, Schüttel­frost und Gelenkschmerzen äußern können, Leberfunktionsstörungen (re­versible Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen Phosphatasen), akute Cholangitis und Xanthinsteine.

Wenn bisher generalisierte Über­empfindlichkeitsreaktionen auftraten, be­standen insbesondere bei tödlichen Verläufen im Allgemeinen Nieren- und/ oder Leberfunktionsstörungen.

Sehr selten wurde über akuten ana­phylaktischen Schock berichtet.

In Einzelfällen wurden Quincke-Ödeme beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen

Zu Beginn einer Behandlung mit Allo­purinol kann es zu einem reaktiven Gichtanfall kommen.

In Einzelfällen wurden Diabetes mellitus und Hyperlipämie beobachtet.

Psychiatrische Erkrankungen

Einzelfälle von Depression sind beobachtet worden.

Erkrankungen des Nervensystems

In Einzelfällen wurden beobachtet: Periphere Neuritis, Koma, Kopfschmerz, Neuropathie, Paralyse, Parästhesie, Schwindel, Somnolenz.

Augenerkrankungen

In Einzelfällen traten Katarakt, Makula-Degeneration und Sehstörung auf.

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

In Einzelfällen wurde über Gleichgewichtsstörungen berichtet.

Herzerkrankungen

In Einzelfällen wurden Bradykardie und Hypertonie beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Einzelfälle von Angina wurden beobachtet.

Erkrankungen des Gastrointestinal­traktes

Übelkeit, Brechreiz und Durchfall können auftreten. Insbesondere bei magen­empfindlichen Patienten sollte auf ge­wissenhafte Einnahme nach dem Essen mit genügender Trinkmenge geachtet werden.

In Einzelfällen wurden Darmstörungen, Geschmacks­abweichung, Hämatemesis, Steatorrhoe und Stomatitis beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten wurde über Leberfunktions­störungen, die von einem asympto­matischen Anstieg der Leberwerte bis hin zur Hepatitis (einschließlich Leber­nekrose und granulomatöser Hepatitis) reichten, berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In Einzelfällen wurde über Alopezie, verfärbtes Haar und Furunkulose berichtet.

Weitere Nebenwirkungen: s. “Erkrankungen des Immunsystems”.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

In Einzelfällen traten Asthenie, Ataxie und Muskelschmerzen auf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Es wurden Hämaturie und Urämie in Einzelfällen beobachtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

In Einzelfällen wurden beobachtet: Gynäkomastie, Impotenz, Infertilität, Pollutionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Es traten in Einzelfällen allgemeines Unwohlsein und Ödeme auf.

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 g traten bei einem Patienten Symp­tome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Bei einem weiteren Patienten hatte die Einnahme von 22,5 g Allopurinol keine unerwünschten Wir­kungen zur Folge. Nach chronischer Einnahme von täglich 200-400 mg Allo­purinol bei Patienten mit eingeschrän­kter Nierenfunktion wurden schwere Intoxikationserscheinungen beschrieben, die in Hautreaktionen, Fieber, Hepatitis, Eosinophilie und Verschlechterung der Nierenfunktion bestehen.

Beim Verdacht auf Vorliegen einer Ver­giftung sind - insbesondere bei Komedi­kation mit Azathioprin oder 6-Mercapto­purin - absorptionsmindernde bzw. elimi­nationsbeschleunigende Maßnahmen wie reichliche Flüssigkeitszufuhr oder ggf. Hämodialyse angezeigt.

Hypoxanthin-Analogon, Urikostatikum, Xanthinoxidase-Hemmstoff

ATC-Code: M04AA01

Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol verringern die Harnsäure­bildung durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase, das bei der Oxidation von Hypoxanthin zu Harnsäure eine wichtige Rolle spielt. Infolgedessen werden Harnsäure- und Uratspiegel in den Körperflüssigkeiten und im Urin gesenkt.

Zusätzlich zur Hemmung des Purin­abbaus kann bei einigen Patienten, die de novo-Purinbiosynthese durch Hemmung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase unterdrückt werden.

Daneben beobachtet man eine Reduzierung der häufig gesteigerten Purinbiosynthese auf das normale physiologische Niveau. Das während der Allopurinol-Behandlung vermehrt anfallende Hypoxanthin wird sofort zu Inosinmonophosphat und weiter zu Adenosinmonophosphat (AMP) und Guanosinmonophosphat (GMP) über­führt. Erhöhte AMP- und GMP-Konzen­trationen bewirken eine physiologische Rückkopplungshemmung der PRPP-Amidotransferase, dem ersten Enzym der Purinbiosynthese.

Allopurinol bildet in sehr geringen Mengen (Konzentration in der Leber < 0,0001 mmol/l) ein Ribonukleotid, dessen Konzentration zu gering ist, um pharmakologisch aktiv zu sein.

Die Resorption von Allopurinol aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt schnell; nach oraler Verabreichung ist die Substanz im Plasma nach 30-60 Minuten nach­weisbar.

Etwa 1½ Stunden nach Allopurinol-Ein­nahme werden Allopurinol-Plasma­spitzen­spiegel erreicht, die jedoch schnell abfallen, so dass nach ca. 6 Stunden kaum noch Allopurinol im Plasma nach­weisbar ist. Oxipurinol-Plasmaspitzen­werte werden etwa 3-5 Stunden nach der oralen Allopurinol-Einnahme ge­messen. Eine gastrale Absorption erfolgt nicht, die günstigsten Absorptionsbe­dingungen liegen im Duodenum und im oberen Jejunum vor. Die Allopurinol-Serum-Maximalwerte betragen bei der therapeutisch üblichen Dosis von 300 mg in Abhängigkeit vom Ausmaß und der Geschwindigkeit der individuellen first-pass-Umwandlung in Oxipurinol zwischen 1,0 g/ml und 2,6 g/ml, durchschnittlich 1,8 g/ml. Die korrespondierenden Oxi­purinol-Werte liegen zwischen 5 g/ml und 11 g/ml, durchschnittlich bei 8,4 g/ml.

Unter standardisierten Bedingungen mit Probanden wurden nach Einmalgabe von 300 mg Allopurinol Plasmaspitzen­werte von durchschnittlich 5,24 g Oxi­purinol/ml gemessen.

24 Stunden nach der einmaligen oralen Gabe von 300 mg Allopurinol betrug die mittlere Konzentration von Oxipurinol im Plasma 3,78 g/ml.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Oxipurinol tritt bei Einleitung der Therapie eine Kumulation auf. Nach etwa 1 Woche ist ein Gleichgewicht erreicht. Die Plasma­konzentrationen am Ende des Dosierungs­intervalles steigen bei nierengesunden Patienten nicht weiter an.

Nach chronischer Verabreichung von 300 mg Allopurinol an Probanden unter standardisierten Bedingungen stellte sich etwa 168 Stunden nach Beginn der Einnahme von 300 mg Allopurinol ein Gleichgewicht des Plasmaoxipurinol­spiegels ein. Die Oxipurinolkonzentration betrug bei den Probanden durchschnittlich 9,98 µg/ml. Die interindividuelle Variation der Plasmakonzentrationen war aller­dings hoch.

Das Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 l/kg, was auf eine relativ große Aufnahme in das Gewebe schließen lässt. Wenngleich Angaben zu den Gewebekonzentrationen von Allopurinol beim Menschen nicht vorliegen, sind die höchsten Allopurinol- und Oxipurinol-Konzentrationen in der Leber und in der Darmschleimhaut zu erwarten, da in diesen Geweben die Xanthinoxidase­aktivität sehr hoch ist.

Allopurinol wird durch die Xanthinoxidase und Aldehydoxidase schnell (Halbwerts­zeit ca. 2 Stunden) zu Oxipurinol (Allo­xanthin) oxidiert, das ein ähnlich starker Hemmer der Xanthinoxidase ist, aber langsamer an das Enzym gebunden wird.

Weder Allopurinol noch sein Hauptmeta­bolit Oxipurinol weisen eine ausgeprägte Bindungsaffinität für Plasmaproteine auf. Die Ausscheidung erfolgt über­wiegend über die Nieren, wobei weniger als 10% des Arzneimittels unverändert ausgeschieden werden. Etwa 20% des verabreichten Allopurinols wird nach 48-72 Stunden in den Faeces gefunden. Oxipurinol wird nach tubulärer Rück­resorption unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Oxi­purinol ist individuell sehr verschieden. Sie beträgt bei gesunden Personen 18-43 Stunden, in Einzelfällen, während einer purinfreien Ernährung, bis zu 70 Stunden. Nierenfunktionseinschrän­kungen führen zu einer Verlängerung der Oxipurinol-Eliminationshalbwertszeit.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-20 ml/min wurden nach Gabe von 300 mg Allopurinol/Tag über einen längeren Zeitraum Oxipurinol-Plasmakonzentrationen von 30 mg/l ge­messen. Das ist in etwa die Konzen­tration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht wird. Bei Verab­reichung von Allopurinol an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind deshalb die entsprechenden Dosierungs­empfehlungen (s. Abschnitt “4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) zu beachten.

Diese substanzeigene Langzeitwirkung ermöglicht die Einmal-am-Tag-Einnahme von Allopurinol.

Harnsäure kann in der Form von Mikrokristallen oder Kolloiden die Aus­kristallisation von Calciumoxalat aus über­sättigten Lösungen begünstigen (hetero­gene Keimbildung). Kristallisations­hemmer, die die Bildung von Calcium­oxalat­steinen hemmen und überwiegend aus sauren Mukopolysacchariden bestehen, werden infolge ihrer Interferenz mit Harn­säure (schon in Konzentrationen von 3 mmol/l) blockiert. Die Senkung der Harnsäureausscheidung durch Allopurinol verhindert in diesen Fällen die Bildung von Calciumoxalatsteinen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von 100 mg und 300 mg Allopurinol beträgt zwischen 67% und 90%.

Bei Langzeitanwendung von Allopurinol in Tierversuchen kam es bei hohen Dosierungen zur Ausfällung von Xanthin- Präzipitaten, die zu Veränderungen in den harnableitenden Organen führten.

Die bisher durchgeführten in vitro- und in vivo-Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potential.

In Tierversuchen traten bei einer von 3 untersuchten Tierarten (Maus) bei Dosen ab 50 mg/kg Körpergewicht am 10. Träch­tigkeitstag teratogene Effekte auf.

Allopurinol AL 100

Hochdisperses Siliciumdioxid, gefälltes Siliciumdioxid, Copovidon, Lactose-Mono­hydrat, Hypromellose, Crospovidon, Mag­nesiumstearat (Ph. Eur.), Talkum, mikro­kristalline Cellulose, Maisstärke, vorver­kleisterte Stärke (Mais).

Allopurinol AL 300

Mikro­kristalline Cellulose, Maisstärke, Talkum, Croscarmellose-Natrium, Povidon K25, hochdisperses Silicium­dioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr ange­wendet werden.

Allopurinol AL 100

Nicht über 30°C lagern.

Allopurinol AL 300

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Aluminium-Blister

Allopurinol AL 100

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

Allopurinol AL 300

OP mit 20 Tabletten (N1)

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

Keine speziellen Hinweise.

ALIUD PHARMA GmbH & Co. KG
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Allopurinol AL 100

40025.00.00

Allopurinol AL 300

7426.00.00

Allopurinol AL 100

25.06.1997/04.11.2003

Allopurinol AL 300

28.02.1986/10.11.2003

Mai 2006

Verschreibungspflichtig