^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

alpha-Vibolex® 300 mg Kapseln, Weichkapseln

alpha-Vibolex® 600 mg HRK Kapseln, Weichkapseln

alpha-Vibolex® Ampulle 600, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln: Wirkstoff: Thioctsäure

alpha-Vibolex® Ampulle 600: Wirkstoff: Thioctsäure, Ethan-1,2-diamin-Salz (1:1)

alpha-Vibolex® 300 mg Kapseln:

1 Weichkapsel enthält 300 mg Thioctsäure.

alpha-Vibolex® 600 mg HRK Kapseln:

1 Weichkapsel enthält 600 mg Thioctsäure.

alpha-Vibolex® Ampulle 600:

1 Ampulle mit 24 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 755 mg Thioctsäure, Ethan-1,2-diamin-Salz (1:1) (entsprechend 600 mg Thioctsäure).

Sonstige Bestandteile:

alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln:

Enthält Amaranth und Sorbitol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln:

Weichkapseln

Längliche, pinkfarbene Weichkapseln

alpha-Vibolex® Ampulle 600:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, grünlich-gelbe Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen:

alpha-Vibolex® 300 mg Kapseln:

Die Tagesdosis beträgt 2 Weichkapseln alpha-Vibolex® 300 mg (entsprechend 600 mg Thioct­säure), die als Einmaldosis etwa 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit eingenom­men werden soll.

alpha-Vibolex® 600 mg HRK Kapseln:

Die Tagesdosis beträgt 1 Weichkapsel alpha-Vibolex® 600 mg HRK (entsprechend 600 mg Thi­octsäure), die als Einmaldosis etwa 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit ein­genommen werden soll.

Bei stark ausgeprägten Missempfindungen kann initial eine Infusionstherapie mit ­Thioctsäure erfolgen.

alpha-Vibolex® Weichkapseln sollen unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung kann die Resorption be­hindern. Daher ist es insbesondere bei Patienten wichtig, die zusätzlich eine verlängerte Magen­entleerungszeit aufweisen, dass die Einnahme eine halbe Stunde vor dem Frühstück erfolgt.

Da es sich bei der diabetischen Polyneuropathie um eine chronische Erkrankung handelt, kann eine Dauertherapie notwendig sein.

Grundlage der diabetischen Polyneuropathie-Therapie ist die optimale Diabetes-Einstellung.

alpha-Vibolex® Ampulle 600:

Bei stark ausgeprägten Missempfindungen einer diabetischen Polyneuropathie wird bei Er­wach­senen die intravenöse Applikation in einer Dosierung von 1 alpha-Vibolex® Ampulle 600 pro Tag (entsprechend 600 mg Thioctsäure/Tag) empfohlen.

Die Infusionslösung wird intravenös appliziert, und zwar über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen in der Anfangsphase der Behandlung.

Die intravenöse Gabe soll, nachdem der Inhalt von alpha-Vibolex® Ampulle 600 mit 250 ml Natri­umchloridlösung 0,9 % gemischt wurde, über mindestens 30 Minuten als Kurzinfusion erfolgen. Wegen der Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffs soll die Kurzinfusion erst kurz vor der Anwendung zubereitet werden. Die Infusionslösung ist mit Alufolie gegen Licht zu schützen. Die lichtge­schützte Infusionslösung ist ca. 6 Stunden haltbar. Es ist sicherzustellen, dass die Mindestinfusi­onsdauer von 30 Minuten eingehalten wird.

Als weiterführende Therapie werden 300 mg bis 600 mg Thioctsäure in Darreichungsformen zur oralen Einnahme angewendet.

Grundlage der diabetischen Polyneuropathie-Therapie ist die optimale Diabetes-Einstellung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

zusätzlich für alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln:

Überempfindlichkeit gegenüber Amaranth.

Hinweis:

Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit alpha-Vibolex® auszunehmen, da keine kli­nischen Erfahrungen vorliegen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln:

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­tose-Intoleranz sollten alpha-Vibolex® 300 mg/
-600 mg HRK Kapseln nicht einnehmen.

alpha-Vibolex® Ampulle 600:

Im Zusammenhang mit der parenteralen Anwendung von Thioctsäure wurden Überempfindlich­keitsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Schockreaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind daher entsprechend zu überwachen. Im Falle des Auftretens von Frühsymptomen (z. B. Juckreiz, Übelkeit, Unwohlsein, etc.) ist die Therapie sofort zu beenden; ggf. sind weitere Therapiemaßnahmen erforderlich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungsverlust von Cisplatin bei gleichzeitiger Thioctsäure-Behandlung.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin bzw. oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Daher ist insbesondere im Anfangsstadium der Thioctsäure-Therapie eine engmaschige Blutzu­ckerkontrolle angezeigt. In Einzelfällen kann es zur Vermeidung von Unterzu­ckerungserscheinun­gen erforderlich werden, die Insulindosis bzw. die Dosis des oralen Antidiabe­tikums zu reduzieren.

Thioctsäure ist ein Metallchelator und sollte daher aus grundsätzlichen Überlegungen nicht gleich­zeitig mit Metallverbindungen (z. B. Eisenpräparate, Magnesiumpräpa­rate, Milchprodukte aufgrund des Calciumgehaltes) gegeben werden. Bei Einnahme der gesamten Tagesdosis von alpha-Vibo­lex® Kapseln 30 Minuten vor dem Frühstück können Eisen- und Mag­nesiumpräparate mittags oder abends eingenommen werden.

Hinweis:

Der regelmäßige Genuss von Alkohol stellt einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung und Progression neuropathischer Krankheitsbilder dar und kann dadurch auch den Erfolg einer Behandlung mit alpha-Vibolex® beeinträchtigen. Daher wird Patienten mit diabetischer Polyneuro­pathie grundsätzlich empfohlen, den Genuss von Alkohol weitestgehend zu vermeiden. Dies gilt auch für therapiefreie Intervalle.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es entspricht den allgemeinen Grundsätzen der Pharmakotherapie, während der Schwanger­schaft und Stillzeit Arzneimittel nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

Schwangere und Stillende sollten sich einer Behandlung mit Thioctsäure nur unter strikter Indika­tionsstellung durch den Arzt unterziehen, wenngleich die reproduktionstoxiko­logischen Untersu­chungen keinerlei Anhaltspunkte ergeben haben, die eine Beeinflussung der Fertilität und der frü­hen Embryonalentwicklung betreffen und sich ferner fruchtschädigende Ei­genschaften nicht fest­stellen ließen.

Über einen möglichen Übertritt von Thioctsäure in die Muttermilch ist nichts bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

alpha-Vibolex® hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be­dienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Darstellung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 1/10

Häufig: 1/100, < 1/10

Gelegentlich: 1/1000, < 1/100

Selten: 1/10000, < 1/1000

Sehr selten, einschließlich Einzelfälle: < 10000

alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln:

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten wurde über gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Magen-, Darm­schmerzen und Diarrhoe berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten können allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria und Juckreiz auftreten.

Störungen des Nervensystems

Sehr selten: Veränderung bzw. Störung des Geschmacksempfindens

Allgemeine Nebenwirkungen

Aufgrund einer verbesserten Glukoseutilisation kann sehr selten der Blutzuckerspiegel absinken. Dabei wurden hypoglykämieartige Beschwerden mit Schwindel, Schwitzen, Kopfschmerzen und Sehstörungen beschrieben.

Amaranth kann allergische Reaktionen hervorrufen.

alpha-Vibolex® Ampulle 600:

Reaktionen am Applikationsort

Sehr selten wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen der Haut mit Urtikaria, Juckreiz, Ekzem und Hautausschlag sowie auch systemisch bis hin zum Schock können auftreten.

Störungen des Nervensystems

Sehr selten: Veränderung bzw. Störung des Geschmacksempfindens

Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von Thioctsäure Krampfanfälle sowie Doppeltsehen beobachtet.

Blut und Blutgefäße

Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von Thioctsäure Purpura und Thrombopathien beo­bachtet.

Allgemeine Nebenwirkungen

Häufig treten nach rascher intravenöser Injektion Kopfdruck und Atembeklemmung auf, die spontan abklingen.

Aufgrund einer verbesserten Glukoseutilisation kann sehr selten der Blutzuckerspiegel absinken. Dabei wurden hypoglykämieartige Beschwerden mit Schwindel, Schwitzen, Kopfschmerzen und Sehstörungen beschrieben.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten.

Nach akzidenteller oder suizidaler Einnahme oraler Dosen zwischen 10 und 40 g ­Thioctsäure in Verbindung mit Alkohol sind schwerwiegende Intoxikationen, teilweise mit letalem Ausgang beo­bachtet worden. Das klinische Vergiftungsbild kann sich zunächst in psy­chomotorischer Unruhe oder Bewusstseinstrübung äußern und geht im weiteren Verlauf typi­scherweise mit generalisier­ten Krampfanfällen und der Ausbildung einer Laktatazidose einher. Des weiteren wurden Hypoglykämie, Schock, Rhabdomyolyse, Hämolyse, disseminierte intra­vaskuläre Gerinnung (DIC), Knochenmarksdepression und Multiorganversagen als Intoxikations­folgen hoher Thioct­säure-Dosen beschrieben.

Therapiemaßnahmen bei Intoxikation:

Bereits bei Verdacht auf eine substantielle Intoxikation mit alpha-Vibolex® (z. B. > 10 Kapseln zu 600 mg bei Erwachsenen und > 50 mg/kg KG bei Kindern) ist eine unverzügliche Klinikeinweisung und die Einleitung von Maßnahmen gemäß den allgemeinen Behandlungs­grundsätzen von Ver­giftungsfällen indiziert (z. B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktiv­kohle etc.). Die Behand­lung generalisierter Krampfanfälle, der Lactatazidose und aller anderen vital bedrohlichen Intoxi­kationsfolgen müssen sich an den Grundsätzen der modernen Intensiv­therapie orientieren und symptomatisch erfolgen. Der Nutzen des Einsatzes von Hämodialyse, Hämoperfusions- oder Filt­rationstechniken in der forcierten Elimination von ­Thioctsäure ist derzeit nicht gesichert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N07XB01

Thioctsäure ist eine vitaminähnliche, aber endogen gebildete Substanz mit Koenzymfunktion bei der oxidativen Decarboxilierung von alpha-Ketosäuren.

Durch die beim Diabetes mellitus verursachte Hyperglykämie kommt es zur Anlagerung der Glu­kose an die Matrixproteine der Blutgefäße und zur Bildung der so genannten "Advanced Glyco­sylation End Products". Dieser Prozess führt zu einer Verminderung des endoneuralen Blut­flusses und zu einer endoneuralen Hypoxie/Ischämie, was mit einer erhöhten Produktion von freien Sau­erstoffradikalen verbunden ist, die den peripheren Nerv schädigen. Auch konnte im peripheren Nerv eine Depletion von Antioxidantien, wie Glutathion, festgestellt werden.

In Untersuchungen an Ratten interagierte Thioctsäure mit diesen, bei durch Streptozotocin-indu­ziertem Diabetes ausgelösten biochemischen Prozessen, durch Verminderung der Bildung von Advanced Glycosylation End Products, Verbesserung des endoneuralen Blutflus­ses, Erhöhung des physiologischen Antioxidantienspiegels von Glutathion sowie als Antioxidans für freie Sauer­stoffradikale im diabetischen Nerv.

Diese in der experimentellen Situation beobachteten Wirkungen sprechen dafür, dass die Funkti­onalität der peripheren Nerven durch Thioctsäure verbessert werden kann. Das betrifft sensori­sche Störungen bei diabetischer Polyneuropathie, die sich durch Dysästhesien, Parästhesien wie z. B. Brennen, Schmerzen, Taubheitsgefühl, Ameisenlaufen, äußern können.

Ergänzend zu den bisherigen klinischen Erkenntnissen in der symptomatischen Behandlung der diabetischen Polyneuropathie mit Thioctsäure wurden in einer 1995 durch­geführten multizentri­schen, placebokontrollierten Studie günstige Wirkungen von ­Thioctsäure auf die untersuchten Symptome Brennen, Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen gefunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Thioctsäure wird nach oraler Gabe beim Menschen rasch resorbiert. Infolge eines ausgeprägten First-pass-Effektes beträgt die absolute Bioverfügbarkeit (Vergleich zu einer i. v. Gabe) von per os eingenommener Thioctsäure ca. 20 %. Aufgrund einer raschen Gewebsverteilung beträgt die Plasmahalbwertszeit von Thioctsäure beim Menschen ca. 25 Minuten. Die relative Bioverfügbar­keit von ­Thioctsäure und Gabe fester Darreichungsformen per os beträgt im Verhältnis zu Trinklö­sungen mehr als 60 %. Maximale Plasmaspiegel von ca. 4 µg/ml werden ca. 0,5 h nach oraler Gabe von 600 mg Thioctsäure gemessen. Die totale Plasma-Clearance be­trägt 10 - 15 ml/min/kg. Am Ende einer 30minütigen Infusion von 600 mg finden sich Plasmaspie­gel von ca. 20 µg/ml.

Durch radioaktive Markierung konnte im Tierexperiment (Ratte, Hund) mit 80 - 90 % ein überwie­gend renaler Ausscheidungsweg gezeigt werden, und zwar in Form von Metaboliten. Auch beim Menschen finden sich nur geringe Mengen intakt ausgeschiedener Substanz im Urin. Die Bio­transformation erfolgt hauptsächlich durch oxidative Seitenkettenverkürzung (beta-Oxidation) und/oder durch S-Methylierung der entsprechenden Thiole.

Thioctsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z. B. mit Cisplatin). Thioctsäure geht mit Zuckermolekülen schwerlösliche Komplexverbindun­gen ein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute und chronische Toxizität

Das Toxizitätsprofil ist charakterisiert durch Symptome, die sowohl das vegetative Nervensystem als auch das zentrale Nervensystem betreffen.

Nach wiederholter Applikation sind weitere Zielorgane toxischer Dosen hauptsächlich die Leber und die Niere.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zum mutagenen Potential ergaben keine Anhaltspunkte für Gen- oder Chromo­somenmutationen. Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Thioctsäure ließen sich aus einer Kanzerogenitätsstudie nach oraler Gabe an Ratten nicht ablei­ten. Eine Studie über einen tumor-promovierenden Effekt von Thioctsäure im Zusammenhang mit dem Kanzerogen N-Nitroso-Diethylamin (NDEA) verlief negativ.

c) Reproduktionstoxizität

Thioctsäure besitzt keinen Einfluss auf die Fertilität und frühe Embryonal­entwicklung bei der Ratte bis zu einer maximal geprüften oralen Dosis von 68,1 mg/kg. Bis in den maternal-toxischen Do­sisbereich finden sich nach intravenöser Injektion am Kaninchen keine Missbildung erzeugende Eigenschaften.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

alpha-Vibolex® 300 mg/ -600 mg HRK Kapseln:

Hartfett, mittelkettige Triglyceride, Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph. Eur.), Glyce­rol 85 %, Gelatine, Titandioxid (E 171), Amaranth (E 123)

alpha-Vibolex® Ampulle 600:

Ethylendiamin, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Stickstoff