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Alvastran Zentiva Comp 80 Mg/12,5 Mg Filmtabletten


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS





1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Valtap Zentiva comp80 mg/12,5 mg filmtabletten

Valtap Zentiva comp160 mg/25 mg filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Valtap Zentiva comp 80 mg/12,5 mg filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valtap Zentiva comp 160 mg/25 mg filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.


Sonstige Bestandteile:

Valtap Zentiva comp 80 mg/12,5 mg filmtabletten

Sorbitol...................... 9,25 mg

Lactose-Monohydrat... 0,17 mg


Valtap Zentiva comp 160 mg/25 mg filmtabletten:

Sorbitol...................... 18,50 mg

Lactose-Monohydrat... 0,94 mg


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.


Valtap Zentiva comp 80 mg/12,5 mg filmtabletten

Rosafarbene, zylindrische, bikonvexe Filmtablette.


Valtap Zentiva comp 160 mg/25 mg filmtabletten

Braune, zylindrische, bikonvexe Filmtablette.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Die fixe Kombination Valtap Zentiva compist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Valsartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung

Die empfohlene Dosis für Valtap Zentiva comp 80 mg/12,5 mg (160 mg/25 mg)ist eine Filmtablette täglich. Es wird empfohlen, die Dosistitration mit den einzelnen Bestandteilen vorzunehmen. In jedem Fall sollte eine Titration zur nächst höheren Dosis mit den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko für eine Hypotonie und andere Nebenwirkungen zu verringern. Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Monotherapie mit Valsartan- oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf diese fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlung zur Dosiserhöhung mit den Einzelsubstanzen befolgt wird.

Die klinische Wirkung von Valtap Zentiva comp ist nach Behandlungsbeginn zu überprüfen. Falls der Blutdruck weiterhin nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch Erhöhung beider Komponenten bis auf eine Maximaldosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid gesteigert werden.

Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein. Bei den meisten Patienten wird die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen beobachtet. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Behandlung über 4 bis 8 Wochen erforderlich sein. Dies muss bei der Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.


Art der Anwendung

Valtap Zentiva compkann mit oder ohne Nahrung eingenommen und sollte mit Wasser geschluckt werden.


Besondere Patientengruppen


Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist Valtap Zentiva compbei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).


Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ohne Cholestase darf die Valsartan-Dosis 80 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Valtap Zentiva compkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Kinder und Jugendliche

Valtap Zentiva compwird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.


4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Änderung der Serumelektrolytkonzentrationen


Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Substanzen, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen. Eine häufige Kontrolle der Kaliumspiegel wird empfohlen.


Hydrochlorothiazid

Während der Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde Hypokaliämie beobachtet. Eine engmaschige Kontrolle der Serum-Kalium-Spiegel wird empfohlen. Die Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann mit Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Kalzium wird durch Thiaziddiuretika reduziert; dies kann zu Hyperkalzämie führen. Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte in angemessenen Abständen empfohlen.


Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten, die Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt geachtet werden.

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z. B. bei hochdosierter Gabe eines Diuretikums) kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Valtap Zentiva compeine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valtap Zentiva comp auszugleichen.


Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Erkrankungen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), war die Behandlung mit ACE‑Hemmern mit einer Oligurie und/oder progressiver Azotämie, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen assoziiert. Zur Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwer chronischer Herzinsuffizienz liegen keine Therapieerfahrungen vor.

Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Valtap Zentiva comp bei diesen Patienten infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen kann. Valtap Zentiva comp sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.


Nierenarterienstenose

Valtap Zentiva comp sollte bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose einseitiger oder Arterienstenose einer Einzelniere nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet werden, weil sich die Blutharnstoff- und Serumkreatinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen können.


Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Valtap Zentiva comp behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.


Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten angezeigt, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder an obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (HOCM) leiden.


Nierenfunktionsstörungen

Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥30 ml/min ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2) Die regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel wird empfohlen, wenn Valtap Zentiva comp bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet wird.


Nierentransplantation

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten vor, die sich vor kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.


Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase ist Valtap Zentiva comp mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).


Systemischer Lupus erythematodes

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.


Andere Stoffwechselstörungen

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glucosetoleranz verändern und einen Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure verursachen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich. Thiazide können die Kalziumausscheidung über den Urin reduzieren und zu einem vorübergehenden leichten Anstieg der Serum-Kalzium-Werte führen, auch wenn keine Störung des Kalzium-Stoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Vor der Durchführung eines Nebenschilddrüsenfunktionstests sind Thiazide abzusetzen.


Photosensitivität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, empfiehlt es sich, exponierte Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.


Schwangerschaft

Eine Therapie mit Angiotensin‑II‑Rezeptor‑Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden Ausgenommen in Fällen, in denen die Fortführung einer AIIRA-Therapie für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative Antihypertensiva umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).


Allgemeines

Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin‑II‑Rezeptor‑Antagonisten Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid treten mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Allergie- und Asthmapatienten auf.


Blue-Box-Informationen nur für Deutschland und Frankreich

Dieses Arzneimittel enthält Hydrochlorothiazid. Valtap Zentiva comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.


Sonstige Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit der hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel (bei einigen Bevölkerungsgruppen von Laponia beobachtet) oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält Hydrochlorothiazid. Valtap Zentiva comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungen mit Valsartan und Hydrochlorothiazid


Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für


Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE‑Hemmern und Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumkonzentrationen und der Toxizität von Lithium berichtet. Da zur gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium keine Therapieerfahrungen vorliegen, wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich die Anwendung dieser Kombination als notwendig erweisen, wird die sorgfältige Überwachung der Serumlithium-Spiegel empfohlen.


Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen


Andere Antihypertensiva

Valtap Zentiva compkann die Wirkung anderer Substanzen mit antihypertensiven Eigenschaften (z. B. ACE‑Hemmer, Betablocker, Kalziumkanalblocker) verstärken.


Sympathomimetika(z. B. Noradrenalin, Adrenalin)

Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika, die jedoch nicht so ausgeprägt ist, um deren Anwendung auszuschließen.


Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), einschließlich selektiver COX‑2‑Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nichtselektiver NSAR

Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAR die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin‑II‑Antagonisten und Hydrochlorothiazid abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Valtap Zentiva comp und NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher werden eine Überwachung der Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn sowie eine ausreichende Hydrierung des Patienten empfohlen.


Wechselwirkungen mit Valsartan


Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für


Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Substanzen, welche die Kaliumspiegel erhöhen können

Sollte die Kombination eines die Kaliumspiegel beeinflussenden Arzneimittels mit Valsartan für notwendig erachtet werden, wird die regelmäßige Kontrolle der Plasma-Kaliumspiegel empfohlen.


Keine Wechselwirkungen

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Valsartan oder einer der folgenden Substanzen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid. Bei Anwendung von Digoxin und Indomethacin kann es zu Wechselwirkungen mit der Hydrochlorothiazid-Komponente von Valtap Zentiva comp kommen (siehe „Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“).


Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid


Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Arzneimittel, die Kaliumverlust und Hypokaliämie verursachen(z. B. kaliuretische Diuretika, Corticosteroide, Laxantien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylate). Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Valsartan-Kombination verschrieben werden sollen, ist eine Überwachung der Plasma-Kaliumspiegel ratsam. Diese Arzneimittel können die Wirkung von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).


Arzneimittel, die Torsades de pointes auslösen können


Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht verabreicht werden, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Torsades de pointes auslösen können.


Digitalisglykoside

Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie bzw. Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.


Kalziumsalze und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Kalzium-Spiegels kommen.


Antidiabetika (orale Wirkstoffe und Insulin) Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung des Antidiabetikums erforderlich. Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund der Möglichkeit einer durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung das Risiko einer Lactatazidose besteht.


Betablocker und Diazoxid

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Betablockern kann das Risiko für eine Hyperglykämie erhöht sein. Der hyperglykämische Effekt von Diazoxid kann durch Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärkt werden.


Gichtmittel (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)Da Hydrochlorothiazid einen Anstieg des Serum-Harnsäurespiegels bewirken kann, ist eventuell eine Dosisanpassung der Urikosurika erforderlich. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol erhöhen.


Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Anticholinergika können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch Verringerung der Magen-Darm-Motilität und Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen.


Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.


Colestyramin und Colestipolharze

Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.


Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.


Nicht-depolarisierende Skelettmuskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von Curare-Derivaten wird durch Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärkt.


Ciclosporin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtähnliche Komplikationen erhöhen.


Alkohol, Anästhetika und Sedativa

Eine orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.


Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.


Carbamazepin

Patienten, die Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Diese Patienten sind daher auf die Möglichkeit von hyponatriämischen Reaktionen hinzuweisen und entsprechend zu überwachen.


Jodhaltige Kontrastmittel

Im Fall einer durch Diuretika ausgelösten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für akutes Nierenversagen, insbesondere bei hoher Dosierung des jodhaltigen Präparats. Ein Volumenmangel ist vor der Anwendung auszugleichen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Valsartan

Die Anwendung von Angiotensin‑II‑Rezeptor‑Antagonisten (AIIRAs) im ersten Schwangerschaftstrimester wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber ACE‑Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig; eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin‑II‑Rezeptor‑Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, könnte auch für diese Arzneimittelklasse ein ähnliches Risiko bestehen. Ausgenommen in Fällen, in denen die Fortführung einer AIIRA‑Therapie für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative Antihypertensiva umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fetus (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe Abschnitt 5.3). Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs erfolgt sein, so wird eine Ultraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).


Hydrochlorothiazid

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid bei Schwangeren, insbesondere während des ersten Trimesters, vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie kommen.


Stillzeit

Zur Anwendung von Valsartan während der Stillzeit sind keine Daten verfügbar. Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird die Anwendung von Valtap Zentiva comp während der Stillzeit nicht empfohlen. Während der Stillzeit sind – insbesondere beim Stillen eines Neu- oder Frühgeborenen – alternative Behandlungen mit einem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil vorzuziehen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Valsartan/Hydrochlorothiazid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.


4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Laborwerte, die unter Valsartan plus Hydrochlorothiazid häufiger als unter Placebo auftraten, sowie Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen durch eine Behandlung mit den Einzelkomponenten verursacht werden, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, können auch unter Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.


Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen werden ihrer Vorkommenshäufigkeit entsprechend wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Tabelle 1. Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Valsartan/Hydrochlorothiazid


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Dehydratation

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten

Schwindelanfälle

Gelegentlich

Parästhesie

Nicht bekannt

Synkopen

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Verschwommensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Husten

Nicht bekannt

Nicht-kardiogenes Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten

Diarrhoe

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Myalgie

Sehr selten

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenfunktionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Erschöpfung

Untersuchungen

Nicht bekannt

Anstieg der Serum-Harnsäure, Anstieg des Serumbilirubins und Serumkreatinins, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs, Neutropenie

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Nebenwirkungen, die für eine der Einzelsubstanzen angegeben wurden, können potentiell auch unter Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung nicht beobachtet wurden.


Tabelle 2. Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Valsartan


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Sonstige Überempfindlichkeits- bzw. allergische Reaktionen, einschließlich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Anstieg des Serumkaliums

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Vertigo

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Vaskulitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt

Erhöhte Leberwerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt

Angioödem, Hautausschlag, Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Niereninsuffizienz

Tabelle 3: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig verschrieben, oft in höheren Dosen als in Valsartan/Hydrochlorothiazid enthalten sind. Folgende Nebenwirkungen traten bei Patienten unter einer Monotherapie mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, auf:


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura

Sehr selten

Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

Überempfindlichkeitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Selten

Depressionen, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Selten

Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig

Posturale Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten

Atemnot, einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Appetitlosigkeit, leichte Übelkeit und Erbrechen

Selten

Obstipation, gastrointestinale Beschwerden

Sehr selten

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten

Intrahepatische Cholestase oder Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Urtikaria und andere Formen eines Hautausschlags

Selten

Photosensitivität

Sehr selten

Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, ähnliche Symptome wie bei kutanem Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Impotenz

4.9 Überdosierung


Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann. Bei einer Überdosierung der Hydrochlorothiazid-Komponente können folgende zusätzliche Anzeichen und Symptome auftreten: Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie sowie Elektrolytstörungen, die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen verbunden sind.


Behandlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schweregrad der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen soll.

Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und rasch Salz- und Plasmaersatzmittel erhalten.

Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse entfernt werden kann.


5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin‑II- Antagonisten und Diuretika, Valsartan und Diuretika; ATC-Code: C09DA03.


Valsartan/Hydrochlorothiazid

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Reduktion um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60%) signifikant höher als unter 12,5 mg (25%) bzw. 25 mg (27%) Hydrochlorothiazid.


In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu 80 mg (3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Reduktion um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51%) signifikant höher als unter 80 mg (36%) bzw. 160 mg (37%) Valsartan.


In einer doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Studie mit faktoriellem Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg Hydrochlorothiazid (7,3/7,2 mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Reduktion um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64%) signifikant höher als unter Placebo (29%) und Hydrochlorothiazid (41%).


In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg (5,6/2,1 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (Blutdruck <140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um ≥20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50%) signifikant höher als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25%).


In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks unter den beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160/25 mg und 160/12,5 mg war ebenfalls statistisch signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) und 160/12,5 mg (62%) signifikant höher als unter 160 mg Valsartan (49%).


In einer doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Studie mit faktoriellem Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, d. h. 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (81%) bzw. 160/12,5 mg (76%) signifikant höher als unter Placebo (29%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (41%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54%) und 160 mg Valsartan (59%).


In kontrollierten klinischen Studien mit Valsartan + Hydrochlorothiazid wurde ein dosisabhängiges Absinken der Serumkaliumspiegel beobachtet. Erniedrigte Serumkaliumspiegel traten häufiger bei Patienten unter 25 mg Hydrochlorothiazid auf als bei Patienten, die 12,5 mg Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten klinischen Studien mit Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von Valsartan abgeschwächt.


Ein positiver Effekt von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass bei einer Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko für die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität gesenkt wird.


Valsartan

Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin‑II‑Rezeptor‑Antagonist. Valsartan hat eine selektive Wirkung auf den AT1‑Rezeptor‑Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die infolge der AT1‑Rezeptorblockade mit Valsartan erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2‑Rezeptor, der die Wirkung des AT1‑Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT1‑Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1‑Rezeptor ist ungefähr 20.000‑mal stärker als zum AT2‑Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.


ACE (= Kininase II), das Enzym, das Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, wird durch Valsartan nicht gehemmt. Da Valsartan keinen Einfluss auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist unter Angiotensin‑II‑Antagonisten nicht mit Husten zu rechnen. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE‑Hemmer war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE‑Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor während der Therapie mit einem ACE‑Hemmer trockener Husten aufgetreten war, trat Husten unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und unter einem ACE‑Hemmer bei 68,5% auf (p <0,05).


Bei Patienten mit Hypertonie senkt Valsartan den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach der Einnahme über 24 Stunden an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdrucks mit jeder Dosierung im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.


Ein plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen klinischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht werden. Bei hypertensiven Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL-Studie (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) untersuchte die Reduktion der Albuminausscheidung im Urin (UAE) unter Valsartan (80‑160 mg einmal täglich) im Vergleich zu Amlodipin (5‑10 mg einmal täglich) bei 332 Typ‑2‑Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 µg/min; Amlodipin: 55,4 µg/min), normalem oder erhöhtem Blutdruck und erhaltener Nierenfunktion (Blutkreatinin <120 µmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p <0,001), und zwar unter Valsartan um 42% (‑24,2 µg/min; 95% KI: ‑40,4 bis ‑19,1) und unter Amlodipin um etwa 3% (‑1,7 µg/min; 95% KI: ‑5,6 bis 14,9) trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen. Die DROP-Studie (Diovan Reduction of Proteinuria) untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Reduktion der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) mit Typ‑2‑Diabetes, Albuminurie (Mittelwert = 102 µg/min; 20‑700 µg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 µmol/l). Die Patienten wurden für eine von 3 Dosen Valsartan (160, 320 bzw. 640 mg einmal täglich) randomisiert und 30 Wochen lang behandelt. Ziel der Studie war die Ermittlung der optimalen Valsartan-Dosis zur Reduktion der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ‑2‑Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE ab Baseline unter Valsartan 160 mg signifikant um 36% (95% KI: 22 bis 47%) und unter Valsartan 320 mg um 44% (95% KI: 31 bis 54%) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan bei hypertensiven Patienten mit Typ‑2‑Diabetes eine klinisch relevante Reduktion der UAE bewirkt.


Hydrochlorothiazid

Der primäre Wirkort der Thiazid-Diuretika ist der Tubulus contortus distalis in der Niere. In der Nierenrinde konnte ein Rezeptor mit hoher Affinität nachgewiesen werden, bei dem es sich um die primäre Bindungsstelle für die Thiazid-Diuretika handelt, wo sie ihre Wirkung entfalten und den NaCl‑Transport in den Tubulus contortus distalis hemmen. Der Wirkmechanismus der Thiazide beruht auf einer Hemmung des Na+Cl‑‑Symporters. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl‑‑Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Natrium- und Chloridausscheidung in ungefähr gleichem Umfang, indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens und dadurch zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität, der Aldosteronsekretion und der Kaliumausscheidung über den Urin sowie zu einer Abnahme des Serumkaliums. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II gesteuert, so dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Valsartan der Abfall des Serumkaliums weniger ausgeprägt ist als unter einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Valsartan/Hydrochlorothiazid

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um etwa 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich beeinflusst. Diese beobachtete Wechselwirkung hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, da in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche antihypertensive Wirkung gezeigt wurde, die größer ist als jene der Einzelsubstanzen oder nach Placebogabe.


Valsartan


Resorption

Nach oraler Gabe von Valsartan alleine werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Valsartan in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23%. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der AUC) um etwa 40% und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um etwa 50% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchtern bzw. mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.


Distribution

Das Distributionsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Verabreichung im Steady State etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan bindet stark an Serumproteine (94‑97%), vor allem an Albumin.


Biotransformation

Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen, da sich nur etwa 20% der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde in niedrigen Konzentrationen (weniger als 10% der AUC von Valsartan) im Plasma identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.


Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 h und t½ß etwa 9 h). Valsartan wird primär mit den Fäzes (etwa 83% der Dosis) und über den Urin (etwa 13% der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden.


Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30% der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.


Hydrochlorothiazid


Resorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe rasch resorbiert (tmax ca. 2 h), wobei die Resorptionscharakteristika für Suspension und Tablette vergleichbar sind. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe beträgt 60‑80%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme wurde im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl ein Anstieg als auch eine Verringerung der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid festgestellt. Die Größenordnung dieser Effekte ist gering und von minimaler klinischer Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional. Bei wiederholter Gabe bleibt die Kinetik von Hydrochlorothiazid unverändert, und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal.


Distribution

Die Distributions- und Eliminationskinetik wurde im Allgemeinen als biexponentielle Zerfallsfunktion beschrieben. Das apparente Distributionsvolumen beträgt 4‑8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid bindet an Serumproteine (40‑70%), überwiegend an Serum-Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert außerdem bis zum ungefähr 1,8‑fachen des Plasmawerts in Erythrozyten.


Elimination

Über 95% der resorbierten Hydrochlorothiazid-Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion im Bereich der Nierentubuli. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6‑15 h.


Besondere Patientengruppen


Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Personen war bei einigen älteren Patienten eine etwas höhere systemische Exposition gegenüber Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies. Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Patienten im Vergleich zu gesunden jungen Probanden reduziert ist.


Nierenfunktionsstörungen

Bei der empfohlenen Dosierung von Valsartan/Hydrochlorothiazid ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30‑70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.


Zur Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei Dialysepatienten liegen keine Daten vor. Da Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse eliminiert werden kann.


Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion im Bereich der Nierentubuli. Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, die fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.3).


Leberfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mäßiger (n = 5) Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Valsartan im Vergleich zu gesunden Probanden um das ca. 2‑fache erhöht. Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die potentielle Toxizität der Kombination Valsartan + Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe wurde an Ratten und Krallenaffen im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu sechs Monaten untersucht. Es ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Menschen ausschließen.


Die in den chronischen Toxizitätsstudien durch die Kombination hervorgerufenen Veränderungen dürften höchstwahrscheinlich durch die Valsartan-Komponente ausgelöst worden sein. Das toxikologische Zielorgan war die Niere, wobei Krallenaffen empfindlicher reagierten als Ratten. Die Kombination verursachte – vermutlich über Veränderungen der renalen Hämodynamik – Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer Basophilie, Anstieg des Plasmaharnstoffs, des Plasmakreatinins und des Serumkaliums, Zunahme der Urinmenge und der Elektrolyte im Urin ab 30 mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid bei Ratten und ab 10 + 3 mg/kg/Tag bei Krallenaffen). Die bei den Ratten angewendeten Dosen entsprechen dem 0,9‑ bzw. 3,5‑fachen der für Valsartan und Hydrochlorothiazid empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf einer mg/m²‑Basis. Bei den Krallenaffen entsprechen die angewendeten Dosen von Valsartan und Hydrochlorothiazid dem 0,3‑ bzw. 1,2‑fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf einer mg/m²‑Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von Valsartan 320 mg/Tag in Kombination mit Hydrochlorothiazid 25 mg/Tag und einem Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg aus.)


Hochdosierte Gaben der Kombination Valsartan + Hydrochlorothiazid verursachten einen Abfall der Erythrozytenindizes (Erythrozytenzahl, Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab 100 + 31 mg/kg/Tag und bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die bei den Ratten angewendeten Dosen entsprechen dem 3,0‑ bzw. 12‑fachen der für Valsartan bzw. Hydrochlorothiazid empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf einer mg/m²‑Basis. Bei den Krallenaffen entsprechen die angewendeten Dosen von Valsartan und Hydrochlorothiazid dem 0,9‑ bzw. 3,5‑fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf einer mg/m² Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von Valsartan 320 mg/Tag in Kombination mit Hydrochlorothiazid 25 mg/Tag und einem Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg aus.).


Bei den Krallenaffen wurden Schädigungen der Magenschleimhaut festgestellt (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die Kombination rief ferner eine Hyperplasie der afferenten Arteriolen in der Niere hervor (bei 600 + 188 mg/kg/Tag bei Ratten und ab 30 + 9 mg/kg/Tag bei Krallenaffen). Bei den Krallenaffen entsprechen die angewendeten Dosen von Valsartan und Hydrochlorothiazid dem 0,9‑ bzw. 3,5‑fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf einer mg/m² Basis. Die bei den Ratten angewendeten Dosen entsprechen dem 18‑ bzw. 73‑fachen der für Valsartan bzw. Hydrochlorothiazid empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf einer mg/m²‑Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von Valsartan 320 mg/Tag in Kombination mit Hydrochlorothiazid 25 mg/Tag und einem Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg aus).


Die oben beschriebenen Effekte scheinen auf die pharmakologische Wirkung von Valsartan in hohen Dosierungen zurückzuführen zu sein (Blockade der Angiotensin‑II‑induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation der reninproduzierenden Zellen) und treten auch bei ACE‑Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen von Valsartan beim Menschen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.


Die Kombination Valsartan + Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen den beiden Substanzen gibt. Valsartan und Hydrochlorothiazid wurden jedoch diesbezüglich einzeln untersucht, wobei sich keine Hinweise auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität ergaben.


Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Valsartan-Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6) Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18‑mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2‑Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). Bei Ratten und Kaninchen zeigten sich mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid ähnliche Ergebnisse. In Untersuchungen zur embryo-fetalen Entwicklung (Segment II) mit Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden; jedoch wurde in Zusammenhang mit der maternalen Toxizität eine entsprechende Fetotoxizität beobachtet.


6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Sorbitol (E420)

Magnesiumcarbonat

Vorverkleisterte Maisstärke

Povidon K‑30

Natriumstearylfumarat

Natriumlaurylsulfat

Crospovidon (Kollidon CL)


Überzug:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Talk

Makrogol 6000

Indigokarmin (E132)Eisenoxid gelb und braun (E172) (nur für die Stärke 160 mg/25 mg)


Eisenoxid rot (E172) (nur für die Stärke 80 mg/12,5 mg)


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Triplex-Blister (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100, 280 (20 x 14 und 10 x 28)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva k. s., Prag, Tschechische Republik


8. ZULASSUNGSNUMMER

<ist national auszufüllen>


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


10. STAND DER INFORMATION