Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ambrodoxy75 mg/100 mg Hartkapseln, retardiert

Ambroxolhydrochlorid/Doxycyclin

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS

Eine Hartkapsel, retardiert enthält:

75 mg Ambroxolhydrochlorid und 115,4 mg Doxycyclinhyclat, entsprechend 100 mg Doxycyclin.

Sonstige Bestandteile:

Sucrose 31 mg/Hartkapsel, retardiert

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel, retardiert

Gelb/grüne, mit Pellets gefüllte Hartkapsel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bei akuten Schüben chronischer Bronchitiden mit gleichzeitiger krankhafter Schleimeindickung, sofern sie durch Doxycyclin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Hinweis:

Ambrodoxy ist ausschließlich für die Anwendung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Körpergewichtsbereich von 50-70 kg geeignet.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Ambrodoxy zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von 50 kg bis 70 kgnehmen am ersten Tag 1-mal 2 retardierte Hartkapseln Ambrodoxy, entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxol und an den folgenden Tagen je 1-mal 1 retardierte Hartkapsel Ambrodoxy, entsprechend 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxol, ein.

Für Patienten außerhalb des oben genannten Gewichtsbereichs ist Ambrodoxy nicht geeignet.

Kinder unter 12 Jahren dürfen Ambrodoxy nicht einnehmen.

Art der Anwendung

Ambrodoxy sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder während einer anderen Mahlzeit eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera ist Ambrodoxy unzerkaut, mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch), in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm- Störungen verringern.

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei den zugrunde liegenden Erkrankungen ist zu achten.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und sollte in der Regel 5 Tage nicht überschreiten.

4.3. Gegenanzeigen

Ambrodoxy darf nicht angewendet werden :

- bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Doxycyclin, andere Tetracycline, Ambroxolhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

• bei eingeschränkter Nierenfunktion

• bei schweren Funktionsstörungen der Leber

• von Kindern unter 12 Jahren

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten nicht mit Ambrodoxy behandelt werden, weil die Resistenzsituation bezüglich Doxycyclin ungünstig ist.

Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z. B. bei der Anwendung von Antitussiva oder beim seltenen malignen Ziliensyndrom) sollte Ambrodoxy wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht verwendet werden.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Ambrodoxy sofort abgebrochen werden. Die der Symptomatik und den aktuellen Therapieempfehlungen entsprechenden Notfallmaßnahmen sind durch fachkundige Personen einzuleiten. (siehe auch 4.8. Nebenwirkungen).

Sehr selten ist über das Auftreten von schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom in zeitlichem Zusammenhang mit Ambroxol berichtet worden. Bei Neuauftreten von Haut- und Schleimhautveränderungen sollte daher unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt und die Anwendung von Ambrodoxy beendet werden.

Treten während oder bis zu 10 Wochen nach der Therapie mit Ambrodoxy schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine antibiotika-assoziierte Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Diese durch eine Antibiotika-Behandlung ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein und erfordert eine sofortige und angemessene Behandlung.

Unter UV-Strahlenexposition (Sonne, Solarien, spezifische Arbeitsplätze) kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen. Eine UV-Exposition sollte daher während der Behandlung mit Ambrodoxy vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8.).

Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhyclat enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder einer schweren Lebererkrankung darf Ambrodoxy nur mit besonderer Vorsicht (d. h. in größeren Einnahmeabständen oder in verminderter Dosis) angewendet werden.

Bei schwerer Niereninsuffizienz muss mit einer Kumulation der in der Leber gebildeten Metaboliten von Ambroxol – einem der Wirkstoffe von Ambrodoxy– gerechnet werden.

Die Kombination einer potentiell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit Ambrodoxy kann zum Nierenversagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Ambrodoxy Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose (Zucker). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Ambrodoxy nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption von Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium und Magnesium oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Nahrungs- oder Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mindestens

2 Stunden eingenommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, einige Wirkstoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung von Ambrodoxy keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Ambrodoxy kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten sowie Antikoagulanzien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Ambrodoxy und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Ambrodoxy und Betalaktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Ambrodoxy die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Theophyllin erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt.

Zu Vorsichtsmaßnahmen/Hinweisen einer gleichzeitigen bzw. zeitnahen Anwendung von Ambrodoxy mit Antitussiva, Isotretinoin und Methoxyfluran siehe Abschnitt 4.4.

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Ambrodoxy gestört werden.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Ambrodoxy sollte während der Schwangerschaft - insbesondere während des ersten Drittels - und in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Ambroxol

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ambroxol bei Schwangeren vor. Dies betrifft insbesondere den Zeitraum bis zur 28. Schwangerschaftswoche. In tierexperimentellen Studien zeigte Ambroxol keine teratogenen Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Ambroxol geht beim Tier in die Muttermilch über. Es liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung am Menschen in der Stillzeit vor.

Doxycyclin

Während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetracycline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Schwangerschaftsmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Ablagerung von Orthophosphat-Komplexen Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclin-Einnahme.

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30-40 % der mütterlichen Plasmakonzentration.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Verkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach Anwendung der Kombination Ambroxol/Doxycyclin wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Insbesondere die langfristige oder wiederholte Anwendung von Doxycyclin kann zu Superinfektionen und Kolonisationen mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.

Es kann zu einer Candida-Besiedelung der Haut oder Schleimhäute (insbesondere des Genitaltraktes und der Mund- und Darmschleimhäute) kommen, mit Symptomen wie Glossitis, Stomatitis, Vulvovaginitis sowie Pruritus ani.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:Blutgerinnungsstörung.

Selten:Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Lymphadenopathie, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Allergische Reaktionen:

- Haut und Schleimhaut (siehe dort)

- Gelenke (Ödeme)

- Asthma

- Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fieber, Kopf­schmerzen und Gelenkschmerzen.

Sehr selten:schwere allergische (anaphylaktische) Reaktionen bis hin zum Schock.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten:Unruhe und Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystem

Selten:intracranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri), die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise durch eine Sehstörung aufgrund eines Papillenödems.

Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung, welche nur in einigen Fällen und nur teilweise reversibel waren.

Sehr selten:Krampfanfälle oder Parästhesien.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Sehr selten:Tachykardie, Arrhythmie, Kreislaufversagen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Heiserkeit.

Sehr selten:Dyspnoe.

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig:gastrointestinale Störungen in Form von Sodbrennen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhöen.

Gelegentlich:Stomatitis, Pharyngitis, , Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge.

Selten:Ösophagusulzerationen.

Sehr selten:Antibiotika-assoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr einer Pankratitis.

Leber- und Gallenerkrankungen
Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Reaktionen wie generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Ödeme der Haut, der Schleimhäute, fixes Arzneimittelexanthem an Genitalien und anderen Körper­regionen.

Sehr selten:schwere allergische Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom.

Unter UV-Bestrahlung kann es zu phototoxischen Reaktionen kommen; auch mit Beteiligung der Nägel (siehe Abschnitt 4.4).

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten:Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Tetracycline können Nierenschäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.

Gelegentlich:Hämaturie.

4.9. Überdosierung

Symptome

Doxycyclinist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Schwer wiegende Intoxikationserscheinungen bei Überdosierung von Ambroxolnicht beobachtet worden. Es sind kurzzeitige Unruhe und Diarrhoe berichtet worden. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen könnten bei extremer Überdosierung vermehrte Hypersalivation, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten.

Bei parenteraler Gabe wurde Ambroxol bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag gut vertragen.

Therapie

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Bei einer oralen Überdosis von Ambrodoxy sollten die noch nicht resorbierten Anteile des Doxycyclin durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung sind nicht angezeigt. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert.

Die Serumspiegel von Doxycyclin und Ambroxolhydrochlorid können weder durch Hämo- noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Expektoranzien und Antibiotika (Tetracycline)

ATC-Code: R05GB01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclinberuht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Ambroxol, ein substituiertes Benzylamin, ist ein Metabolit von Bromhexin. Es unterscheidet sich von Bromhexin durch das Fehlen einer Methylgruppe und die Einführung einer Hydroxyl-Gruppe in para-trans-Stellung des Cyclohexylringes. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden jedoch sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden.

Durchschnittlich tritt die Wirkung bei oraler Verabreichung nach 30 Minuten ein und hält je nach Höhe der Einzeldosis 6-12 Stunden an.

In vorklinischen Untersuchungen steigert es den Anteil des serösen Bronchialsekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Ambroxol bewirkt eine Aktivierung des Surfactant-Systems durch direkten Angriff an den Pneumozyten-Typ 2 der Alveolen und den Clarazellen im Bereich der kleinen Atemwege. Es fördert die Bildung und Ausschleusung von oberflächenaktivem Material im Alveolar- und Bronchialbereich der fetalen und adulten Lunge. Diese Effekte sind in der Zellkultur und in vivo an verschiedenen Spezies nachgewiesen.

Weiterhin wurden in verschiedenen präklinischen Untersuchungen antioxidative Effekte von Ambroxol festgestellt. Eine klinische Relevanz konnte daraus bisher nicht abgeleitet werden.

Nach Anwendung von Ambroxol werden die Konzentrationen der Antibiotika Amoxicillin, Cefuroxim, Erythromycin und Doxycyclin im Sputum und im Bronchialsekret gesteigert. Eine klinische Relevanz konnte daraus bisher nicht abgeleitet werden.

Doxycyclin

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit von hängt im wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

• Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

• Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Alle Bakterien einschl. Anaerobier	1 mg/l	> 4 mg/l

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	4 mg/l	16 mg/l
Pseudomonas spp.	4 mg/l	16 mg/l
Acinetobacter spp.	4 mg/l	16 mg/l
Staphylococcus spp.	4 mg/l	16 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	16 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 11.12.07):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii°

Listeria monocytogenes°1

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Tropheryma whippelii°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bartonella henselae°

Borrelia burgdorferi°

Burkholderia mallei°

Burkholderia pseudomallei °

Brucella spp.°

Francisella tularensis°

Haemophilus ducreyi°

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida°

Vibrio cholerae°

Vibrio parahaemolyticus°

Yersinia enterocolitica°

Yersinia pestis°

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Ehrlichia spp.°

Leptospira spp.°

Mycoplasma hominis°

Mycoplasma pneumoniae°

Rickettsia spp.°

Treponema pallidum°∆

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis$+

Enterococcus faecium$

Streptococcus agalactiae+

Streptococcus pneumoniae2

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes$

Enterobacter cloacae$

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii$

Serratia marcescens$

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

∆ Nur bei Penicillinallergie.

1 Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

2 Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Doxycyclin

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil desDünndarms fast vollständig resorbiert (> 90 % einer Dosis).
Bereits nach 30 Min werden relevante Konzentrationen und nach 1-2 Stunden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzen­konzen­trationen in einem Bereich von 3-5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen ( im 24 stündigen Abstand) Einzeldosen von jeweils 100 mg. Dadurch werden steady-state- Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg / 100 mg – Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg - Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg - Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 – 90 %.

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die ent­zündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (<10 % einer Dosis) metabolisiert, so dass die Exkretion im wesentlichen in Form der mikrobiologisch aktiven Substanz über Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und Nieren erfolgt.

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 - 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wieder­gefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonder­heiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

Ambroxol

Ambroxol wird nach oraler Verabreichung praktisch vollständig resorbiert. T_maxnach oraler Gabe beträgt 1-3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-pass-Metabolismus um ca. 1/3 vermindert. Es entstehen dabei nieren­gängige Metaboliten (z. B. Dibromanthranilsäure, Glukuronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85% (80-90%). Die terminale Halbwertszeit im Plasma liegt bei 7-12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metaboliten beträgt ca. 22 Stunden.

Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.

Die Ausscheidung erfolgt zu 90 % renal in Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10% der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen.

Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der langsamen Rückverteilung aus dem Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten.

Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20-40 % verringert. Bei schweren Nieren­funktionsstörungen muss mit einer Kumulation der Metaboliten von Ambroxol gerechnet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Doxycyclin haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9. Überdosierung).

Ambroxol

Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9. Überdosierung).

Chronische Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Doxycyclin an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.

Ambroxol

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ambroxolan zweiTierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Doxycyclin

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Doxycyclin. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte in-vivo-und in-vitro-Tests verliefen negativ.

Ambroxol

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Ambroxol.

Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Doxycyclin

Teratologische Untersuchungen für Doxycyclin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Mißbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.

Ambroxol

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die peri- und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg nicht beobachtet.

Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über.

Phototoxizität

Doxycyclin

Siehe Abschnitte 4.3 und 4.8.

6. PHARMAZEUTISCHE EIGENSCHAFTEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.) ((MW: ca. 150000))Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) ((x:y:z ca. 1:2:0,1; MW: ca. 150000))Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A) ((x:y:z ca. 1:2:0,2; MW: ca. 150000))

Sucrose

Talkum

Triethylcitrat

Kapselhülle:

Gelatine

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Erythrosin (E 127)

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Polypropylen/Aluminium-Blister

mit 10 (N1) und 20 (N2) Hartkapseln, retardiert.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel. (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

7075.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Erteilung der Zulassung: 19.09.1989

Verlängerung der Zulassung: 24.11.2004

10. STAND DER INFORMATIONEN

September 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig