FA Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. Amilorid comp. Heumann, Tabletten

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FC F a c h i n f o r m a t i o n

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Amilorid comp. Heumann

Tabletten mit 5 mg Amiloridhydrochlorid und 50 mg Hydrochlorothiazid

FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels

FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Pyrazinkarbonylguanidin-Thiazid-Kombination.
Kaliumbewahrendes Antihypertonikum und Diuretikum.

FJ 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Tablette enthält:

Amiloridhydrochlorid 2 H₂O 5,67 mg
(entsprechend Amiloridhydrochlorid 5 mg),
Hydrochlorothiazid 50 mg.

FK 3.3 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (pflanzlich), hochdisperses Siliciumdioxid.

FM 4. Anwendungsgebiete

• arterielle Hypertonie,

• kardiale und hepatische Ödeme.

Das Kombinationspräparat Amilorid comp. Heumann wird nur bei Patienten empfohlen, bei denen eine Verminderung von Kaliumverlusten angezeigt ist.

FN 5. Gegenanzeigen

Amilorid comp. Heumann darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Amiloridhydrochlorid, Hydrochlorothiazid sowie andere Thiazide oder einen der sonstigen Bestandteile,

• Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (Kreuzreaktion),

• schweren Nierenfunktionsstörungen (akutes Nierenversagen oder Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml),

• akuter Glomerulonephritis,

• Coma und Praecoma hepaticum,

• Hyperkaliämie,

• Hypokaliämie,

• Hyponatriämie,

• Hypovolämie,

• Hyperkalziämie,

• Gicht.

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

• Hypotonie,

• zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen,

• koronarer Herzkrankheit,

• Patienten mit manifestem oder latentem Diabetes mellitus,

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min und/oder Serum-Kreatinin zwischen 1,8 - 1,5 mg/100 ml),

• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion,

• Prädisposition für eine respiratorische oder metabolische Azidose.

Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Amilorid comp. Heumann unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. Spironolacton, Triamteren) oder Kaliumsalzen sollte wegen erhöhter Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie vermieden werden.

Über die Sicherheit der Anwendung von Amilorid comp. Heumann bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Amilorid comp. Heumann auszuschließen.

Hinweise:
Die Therapie sollte abgebrochen werden, sobald eine der oben genannten Gegenanzeigen bzw. eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:

• Überempfindlichkeitsreaktionen,

• therapieresistente Stoffwechselentgleisung,

• ausgeprägte orthostatische Regulationsstörungen,

• ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden,

• ausgeprägte zentralnervöse Störungen,

• Pankreatitis,

• akute Cholezystitis,

• Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie),

• Auftreten einer Vaskulitis,

• Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Hydrochlorothiazid darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wegen des Verdachts der Auslösung einer Thrombozytopenie beim Neugeborenen. Eine Anwendung während der Schwangerschaft ist daher kontraindiziert.

Amilorid comp. Heumann darf in der Stillzeit nicht angewendet werden, da für Amilorid keine Untersuchungen zur Milchgängigkeit vorliegen und Hydrochlorothiazid die Milchproduktion hemmen kann (s. a. Ziffern 13. und 14.).

FO 6. Nebenwirkungen

Bei langfristiger, kontinuierlicher Anwendung von Amilorid comp. Heumann kann es zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hyperkaliämie und Hyponatriämie, ferner zu Hypochlorämie und Hypomagnesiämie sowie in seltenen Fällen zu einer Hypokaliämie kommen. Störungen im Säure-Basen-Haushalt sind möglich.

Bei hoher Dosierung können übermäßige, auf die verstärkte Diurese zurückzuführende Flüssigkeits- und Natriumverluste auftreten, die sich als Mundtrockenheit und Durst, Schwäche- und Schwindel­gefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfe (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Nervosität, Herzklopfen, Hypotonie, orthostatische Regulationsstörungen und Synkopen äußern können. Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen, sowie als Folge der Hämokonzentration insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen oder bei älteren Patienten zu Thrombosen und Embolien kommen.

Als Begleiterscheinungen einer Hyperkaliämie können Müdigkeit, Schwächegefühl, Verwirrtheits­zustände, Parästhesien und schlaffe Paralysen sowie eine Bradykardie oder andere Herzrhythmus­störungen auftreten.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Schläfrigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus und Herzrhythmus­störungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zu einem paralytischen Ileus und zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma führen.

EKG-Veränderungen und gesteigerte Glykosidempfindlichkeit können auftreten. Hypermagnesiurien sind häufig und äußern sich nur gelegentlich als Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird.

Häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Häufig treten unter Amilorid comp. Heumann Hyperglykämie und Glukosurie bei Stoffwechsel­gesunden, bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Patienten mit Kaliummangel auf. Dies kann bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich bemerkbar machen.

Gelegentlich kann ein reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Serum beobachtet werden. Häufig kommt es zur Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyzeride).

Gelegentlich wurden Appetitlosigkeit und Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum) beobachtet.

Unter der Behandlung mit Amilorid comp. Heumann können in seltenen Fällen allergische Hautreaktionen (z. B. Erythem, photoallergisches Exanthem, Urtikaria, Juckreiz), eine akute interstitielle Nephritis, ein cholestatischer Ikterus, eine Vaskulitis, eine Leukopenie, häufiger Thrombozytopenien und in Einzelfällen ein kutaner Lupus erythematodes oder eine aplastische Anämie auftreten.

Ebenfalls selten kann es zu Potenzstörungen, geringgradigen Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Xanthopsie) sowie zu einer Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit kommen. Eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlimmern.

Des Weiteren wurden pectanginöse Beschwerden, Tachykardien, Dysurie, Nykturie, Polyurie, Pollakisurie, Depressionen, vermehrtes Schwitzen, Geschmacksstörungen und ein Anstieg der Leberwerte (GOT, GPT) sowie bei einem Patienten mit partiellem Herzblock die Entwicklung eines kompletten Blocks beobachtet.

Unter Amiloridhydrochlorid wurde die Aktivierung eines wahrscheinlich vorbestehenden peptischen Ulkus berichtet.

Durch den Anteil an Hydrochlorothiazid kann es zu einer Hyperkalziämie, zu Anaphylaxie, Arzneimittelfieber, Purpura sowie zu einer Agranulozytose kommen. Hyperamylasämien und Pankreatiden sind gelegentlich aufgetreten, bei vorbestehender Cholelithiasis kann eine akute Cholezystitis auftreten.

Infolge Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa wurde eine immunhämolytische Anämie beobachtet.

Unter Hydrochlorothiazid wurde in seltenen Fällen das Auftreten einer akuten interstitiellen Pneumonie berichtet. In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amilorid comp. Heumann kann durch andere Diuretika, blutdrucksenkende Arzneimittel, Beta-Rezeptorenblocker, Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholgenuss verstärkt werden.

Unter Behandlung mit Amilorid comp. Heumann besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls, sowie einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Eine Diuretikabehandlung sollte daher 2 - 3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Salicylate und andere nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin) können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Amilorid comp. Heumann vermindern. Bei hoch dosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die unter Amilorid comp. Heumann-Therapie eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Bei zusätzlicher Gabe von Indometacin, ACE-Hemmern, anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. Triamteren, Spironolacton) oder Kaliumsalzen erhöht sich die Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie.

Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika, harnsäuresenkenden Arzneimitteln sowie Noradrenalin und Adrenalin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Amilorid comp. Heumann abgeschwächt werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Amilorid comp. Heumann und Beta-Rezeptorenblockern.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter Amilorid comp. Heumann-Therapie entwickelten Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Herzmuskels gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist, und die Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden. Durch den Wirkstoff Amiloridhydrochlorid kann die Wirkung von herzwirksamen Glykosiden jedoch auch herabgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amilorid comp. Heumann und kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxanzien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Die gleichzeitige Gabe von Amilorid comp. Heumann und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums.

Die Wirkung von curareartigen Muskelrelaxanzien kann durch Amilorid comp. Heumann verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Amilorid comp. Heumann vor der Anwendung peripherer Muskel­relaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Amilorid comp. Heumann informiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol vermindert die Resorption des Hydro­chlorothiazid-Anteils von Amilorid comp. Heumann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen den Hydrochlorothiazid-Anteil von Amilorid comp. Heumann beschrieben worden.

FQ 8. Warnhinweise

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Anstiegs des Renins mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, mit Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Amilorid comp. Heumann nicht einnehmen.

FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Dosierung sollte individuell vor allem nach dem Behandlungserfolg festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

Arterielle Hypertonie:
Zu Behandlungsbeginn 1 x ½ Tablette Amilorid comp. Heumann (entsprechend 2,5 mg Amiloridhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 1 x ¼ Tablette Amilorid comp. Heumann (entsprechend 1,25 mg Amiloridhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Kardiale und hepatische Ödeme:
Zu Behandlungsbeginn 1 x ½ - 1 Tablette Amilorid comp. Heumann (entsprechend 2,5 - 5 mg Amilorid­hydrochlorid und 25 - 50 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Falls erforderlich, kann die Dosis auf maximal 2 Tabletten Amilorid comp. Heumann (entsprechend 10 mg Amiloridhydrochlorid und 100 mg Hydrochlorothiazid) täglich erhöht werden.

Bei Nierenfunktionsstörungen sollte Amilorid comp. Heumann der Einschränkung entsprechend dosiert werden.

Bei schwer kardial dekompensierten Patienten (Patienten mit ausgeprägter Wassereinlagerung infolge Herzmuskelschwäche) kann die Resorption von Amilorid comp. Heumann deutlich eingeschränkt sein.

FT 11. Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) nach den Mahlzeiten einzunehmen. Die Einnahme erfolgt bei Einmalgabe morgens. Bei höheren Dosierungen kann die Einnahme auch in Einzeldosen über den Tag verteilt erfolgen.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung.

Nach Langzeitbehandlung sollte Amilorid comp. Heumann ausschleichend abgesetzt werden.

FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Volumenverlustes und der Elektrolytstörungen (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatriämie) abhängig.

Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation können Hämokonzentrationen, Konvulsionen, Kreislaufkollaps, Verwirrtheitszustände, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma oder Nierenversagen auftreten.

Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, allgemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kardiovaskuläre (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall) und neurologische Symptome (Parästhesien, schlaffe Paralysen, Apathie, Verwirrtheitszustände) in Erscheinung treten.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus und zu Bewusstseinsstörungen führen.

Durch den Amiloridhydrochlorid-Anteil kann sich eine metabolische Azidose ausbilden.

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Amilorid comp. Heumann umgehend abgesetzt werden. Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medi­zinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Amilorid comp. Heumann zu vermindern.

In schweren Fällen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht, sowie wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushaltes, wie auch des Säure-Basen-Haushaltes durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden. Gegebenenfalls sind auch Kontrollen des Blutzuckers sowie der harnpflichtigen Substanzen angezeigt.

Therapeutische Maßnahmen:

• bei Hypovolämie: Volumensubstitution,

• bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie,

• bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azidose Substitution mit Kaliumhydrogencarbonat,

• bei Hyperkaliämie: weitere Kaliumzufuhr unterbinden,

• Ionenaustauscher oral oder rektal (z. B. Resonium A, Sorbisterit),

• Hämo- oder Peritonealdialyse bei Patienten mit Niereninsuffizienz,

• bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden,

• bei Azidose: Hydrogencarbonat-Infusion.

FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt, und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Thiazid-Diuretika hemmen vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumrückresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung. Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeit­therapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a., dass die gefäßtonus­mindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natrium-Konzentration in der Gefäßwand mit der Folge einer verringerten Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Bei Patienten mit renalem oder ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid anti­diuretisch.

Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10 - 12 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer bis zu 24 Stunden.

Amiloridhydrochlorid

Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Amiloridhydrochlorid reduziert am distalen Teil des Nephrons den Austausch von Natrium- gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert. Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azidose.

Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimination wirkt Amiloridhydrochlorid schwach antiödematös.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amiloridhydrochlorid beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellularvolumens, und später auf einer Senkung der Natriumkonzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erregung ist vermindert.

Das Wirkungsmaximum ist nach ca. 6 Stunden erreicht, die Wirkungsdauer beträgt bis zu 24 Stunden.

FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität
Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydrochlorothiazid und Amilorid im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. Ziffer 12.).

Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier mit Amilorid ergaben keine Hinweise auf toxische Effekte.

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität am Tier mit Hydrochlorothiazid zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Die vorliegende Mutagenitätsprüfung zu Amilorid ist negativ, reicht aber aufgrund ihres geringen Umfangs für eine abschließende Bewertung nicht aus.

In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben weder für Amilorid noch für Hydro­chlorothiazid Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

Reproduktionstoxizität
Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies mit Amilorid ergaben keine Hinweise auf embryonale Missbildungen.

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7.500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolyt-Haushaltes der Schwangeren auf den Feten sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

FY 13.3 Pharmakokinetik

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 70 %. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen. Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 6 - 8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion, und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden. Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 1 - 2 Stunden ein.

Amiloridhydrochlorid

Amiloridhydrochlorid wird nach oraler Applikation zu etwa 50 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, die systemische Verfügbarkeit beträgt ebenfalls 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 3 - 4 Stunden gemessen. Die Plasmaproteinbindung von Amiloridhydrochlorid ist gering; das relative Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.

Amiloridhydrochlorid wird in der Leber nicht metabolisiert, die Ausscheidung der unveränderten Substanz erfolgt über die Nieren. Oral appliziert wird Amiloridhydrochlorid zu etwa gleichen Teilen mit dem Urin und den Faeces ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion zwischen 6 und 9 Stunden. Sie ist bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verlängert (z. B. bei einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min auf ca. 70 Std.; siehe auch Gegenanzeigen). Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 2 Stunden ein.

FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1989 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Amilorid comp. Heumann		Referenzpräparat
	Amilorid	HCT		Amilorid	HCT
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-): ng·h/ml	220,7 ± 82,2	2085,5 ± 672,6		239,3 ± 74,1	2246,9 ± 588,1
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	9,59 ± 3,96	284 ± 98		10,48 ± 3,39	300 ± 80
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	3,46 ± 0,55	1,8 ± 0,7		3,21 ± 0,62	1,9 ± 0,8

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Amilorid-Plasmaspiegelverläufe von Amilorid comp. Heumann und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Mittlere Hydrochlorothiazid-Plasmaspiegelverläufe von Amilorid comp. Heumann und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

F1 14. Sonstige Hinweise

Während einer Langzeittherapie mit Amilorid comp. Heumann sollten die Serumelektrolyte (Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium), die harnpflichtigen Substanzen (Serumkreatinin und Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyzeride) sowie der Blutzucker, ggf. auch die Serumharnsäure und die Transaminasen regelmäßig kontrolliert werden.

Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombozyten, sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.

Amilorid comp. Heumann muss vor einer Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion, und mindestens drei Tage vor Durchführung eines Glukosetoleranztests abgesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Anwendung von Diuretika während der Schwangerschaft ist außer bei speziellen Indikationen (Herzkrankheit, Herzversagen) nicht zu einer Reduzierung des Blutdrucks geeignet, da dadurch der für den Zustand normalen Volumenexpansion entgegengewirkt wird.

F2 15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden!

F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25 °C, vor Licht geschützt im Umkarton aufbewahren.

16.a Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Dieses Arzneimittel soll daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten
Klinikpackung (gebündelt) mit 500 (5 x 100) Tabletten

F5 18. Stand der Information

August 2005

F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
Internet: www.heumann.de