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Amlodipin Accord 10 Mg Tabletten

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amlodipin Accord 10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Amlodipin Accord 10 mg Tabletten

1 Tablette enthält 10 mg Amlodipin als Amlodipinbesilat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde bikonvexe Tabletten, circa 8,5 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina).

Vasospastische (oder Prinzmetal-) Angina.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis bei Hypertonie wie auch bei Angina pectoris beträgt einmal täglich 5 mg Amlodipin, sie kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten auf maximal 10 mg erhöht werden.Amlodipin wurde bei Patienten mit Bluthochdruck in Kombination mit weiteren Arzneimitteln angewendet: Thiaziddiuretika,Alpha-Blocker, Beta-BlockeroderACE‑Inhibitoren (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer).BeiAngina pectoris kann Amlodipin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antianginösen Arzneimitteln verabreicht werden, und zwar bei Patienten, deren Angina pectoris nicht genügend auf Nitrate und/oder adäquate Dosen von Beta-Blockern anspricht.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Thiaziddiuretika,Beta-BlockernundACE‑Inhibitoren muss die Dosis von Amlodipin Accord Tabletten nicht angepasst werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten können mit den üblichen Amlodipin-Dosen behandelt werden und diese werden gleich gut vertragen. Bei älteren Patienten werden normale Dosierungen empfohlen, eine Dosissteigerung muss allerdings mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Dosisempfehlungen für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis ermittelt. Folglich sollte die Dosis mit Vorsicht ausgewählt und im unteren Bereich des Dosierungsspektrums angesiedelt werden (sieheAbschnitte4.4und5.2).Die Pharmakokinetik von Amlodipinbei schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde nicht untersucht, und bei diesen Patienten sollte die Amlodipin-Behandlung bei der niedrigsten Dosis eingeleitet und langsam gesteigert werden..

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Veränderungen derPlasmakonzentrationen von Amlodipinstehen in keinem korrelativen Zusammenhang mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion, so dass die übliche Dosierung empfohlen wird. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Hypertensive Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren

Die empfohlene antihypertensive orale Dosis bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren beträgt 2,5 mg einmal täglich als Startdosis, die bis 5 mg einmal täglich gesteigert werden kann, falls das Blutdruckziel nach vier Wochen nicht erreicht wurde. Dosierungen von mehr als 5 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die 2,5-mg-Dosis kann mit diesem Arzneimittel nicht erreicht werden.

Kinder unter 6 Jahren

Es stehen keine Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Tabletten zur oralen Einnahme.

4.3 Gegenanzeigen

Amlodipin Accord Tabletten dürfen nicht angewendet werden bei:

bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dihydropyridin-Derivaten, Amlodipin oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;
schwerer Hypotonie;
Schock (einschließlich Herz-Kreislauf-Schock);
Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose);
hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten nicht bestätigt werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeit-Studie gab es bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1).

Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sind bei Patienten mit Stauungsinsuffiziernz mit Vorsicht einzusetzen, nachdem diese Substanzen das Risiko für künftige kardiovaskuläre Ereignisse und Sterblichkeit heraufsetzen könnten.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC‑Werte liegen höher. Dosisempfehlungen bestehen nicht. Eine Amlodipin-Therapie sollte daher bei diesen Patienten im unteren Dosierungsbereich eingeleitet und mit Vorsicht verabreicht werden – sowohl bei der Initialbehandlung und bei Dosissteigerungen. Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Leberfunktion kann eine langsame Anpassung der Dosis und eine engmaschige Überwachung erforderlich sein.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Dosierung nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Amlodipin kann bei diesen Patienten in normalen Dosierungen verabreicht werden. Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlopidin mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (Proteasehemmer, Azol-Antimykotika,Makrolide wie Erythromycin oderClarithromycin,Verapamiloder Diltiazem)kann es zu einer signifikanten Erhöhung der Aussetzung zu Amlodipin kommen. Die klinische Manifestation dieser pharmakokinetischen Variationen kann bei älteren Patienten stärker ausgeprägt sein.Folglich können eine klinische Überwachung und Dosisanpassung erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren:

Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.

Die Gabe von Amlodipin zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, nachdem bei einigen Patienten die Bioverfügbarkeit erhöht sein kann und in einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung resultiert.

Dantrolen (Infusion): Nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen werden im Tierversuch tödliche ventrikuläre Fibrillation und kardiovaskulärer Kollaps beobachtet, zusammen mit Hyperkaliämie. Angesichts des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, die gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Amlodipin zum Management einer malignen Hyperthermie und bei Patienten zu vermeiden, die für eine maligne Hyperthermie anfällig sind.

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verläuft additiv zu derjenigen anderer Arzneimittel mit antihypertensiven Eigenschaften.

In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.

Simvastatin: Die gleichzeitige Gabe von Mehrfachdosen von 10 mg Amlodipine mit 80 mg Simvastatin führte zu einer Zunahme der Exposition zu Simvastatin von 77 % im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie. Bei Patienten unter Amlodipin-ist die Simvastatin auf 20 mg/Tag zu begrenzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher nicht bestätigt werden.

In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität bei hohen Dosierungen (siehe Abschnitt 5.3) beobachtet.

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen bestehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus darstellt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch übertritt.

Es muss die Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen fortgesetzt/abgesetzt oder die Anwendung von Amlodipin fortgesetzt/abgesetzt werden soll. Hierbei sind die Vorteile des Stillens für den Säugling und der Nutzen der Behandlung mit Amlodipin für die Mutter zu erwägen.

Fertilität

Bei einigen Patienten unter Calciumkanalblockern wurde über reversible biochemische Veränderungen im Spermienkopf berichtet. Die klinischen Daten reichen nicht aus, um Aussagen zum potentiellen Effekt von Amlodipin auf die Fertilität zu machen. In einer Studie an Ratten fanden sich nachteilige Wirkungen auf die männliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Amlodipin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ausüben.

Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin unter Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Besonders zu Therapiebeginn ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter der Behandlung wurden am häufigsten die folgenden Nebenwirkungen mitgeteilt: Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Palpitationen, Flushing, Leibschmerzen, Übelkeit, Anschwellen der Knöchel, Ödem und Fatigue.

Die nachstehenden Nebenwirkungen wurde während der Amlodipin-Therapie mit den folgenden Häufigkeiten registriert: Sehr häufig: (1/10); häufig: (1/100 bis <1/10); gelegentlich: (1/1.000 bis < 1/100); selten: (1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten: (<1/10,000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukozytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Depression

Selten: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung)

Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien

Sehr selten: Hypertonie, periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen (einschließlich Diplopie)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen

Sehr selten: Myokardinfarkt, Arrhythmien (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Flushing

Gelegentlich: Hypotonie

Sehr selten: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis

Sehr selten: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen; Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, Völlegefühl, veränderte Darmentleerungsgewohnheiten (einschließlich Durchfall und Verstopfung), Mundtrockenheit

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:Hepatitis, Ikterus, Anstieg hepatischer Enzyme*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Ausschlag, Exanthem

Sehr selten:Angioödem (Quincke-Ödem), Erythema exsudativum multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeit

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Knöchelschwellungen

Gelegentlich: Myalgien, Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem, Müdigkeit

Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Schwächegefühl, Schmerzen, Unwohlsein

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, *meistens mit Cholestasekonsistent

Es wurden Ausnahmefälle eines extrapyramidalen Syndroms registriert.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Symptome:

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Es wurde über deutliche und wahrscheinlich verlängerte systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang berichtet.

Maßnahmen:

Eine durch Amlodipin-Überdosierung verursachte klinisch relevante Hypotonie erfordert aktive herz- und kreislaufstützende Maßnahmen sowie eine engmaschige Überwachung der kardialen und respiratorischen Funktionen, Hochlagerung der Arme und Beine und die Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern keine Kontraindikation für die Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumglukonat kann zur Aufhebung der Effekte der Calcium-Kanal-Blockade von Nutzen sein.

In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin reduzierte.

Da Amlodipin sehr stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumkanal-Blocker,selektiveCalciumkanal-Blockermit vordinglich vaskulären Wirkungen.

ATC-Code: C08CA01.

Amlodipin ist ein Calciumantagonist aus der dihydropyridin-Gruppe (langsame Kanalblocker oder Calciumionen-Antagonist), der den transmembranösen Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt.

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin beruht auf dem direkten erschlaffenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig abgeklärt, die gesamte ischämische Belastung wird durch Amlodipin anhand der folgenden zwei Mechanismen reduziert:

1. Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und senkt dadurch den peripheren Widerstand (Afterload), gegen den das Herz anarbeitet. Da die Herzfrequenz unverändert bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.

2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schließt wahrscheinlich auch eine Dilatation der großen Koronargefäße und der Koronararteriolen ein – in gesunden wie auch in ischämischen Regionen. Dies führt zu einer verbesserten Sauerstoffversorgung des Herzens, insbesondere bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina).

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin über 24 Stunden hinweg zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen. Angesichts des langsamen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie kein Merkmal der Gabe von Amlodipin.

Bei Angina pectoris-Patienten erhöht die einmal tägliche Gabe von Amlodipin die Belastbarkeit insgesamt, verlängert den Zeitraum bis zum Auftreten eines Angina-pectoris-Anfalls sowie einer ST‑Streckensenkung von 1 mm. Zudem reduziert Amlodipin die Anfallshäufigkeit und den Verbrauch von Nitroglyzerin-Tabletten

Amlodipin ging nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen bei den Plasmalipiden einher und eignet sich zur Anwendung bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD)

Die Wirksamkeit von Amlodipin beim Verhindern klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK oder CAD) wurde in einer unabhängigen, multizentrischen, Placebo-kontrollierten randomisierten Doppelblindstudie mit 1997 Patienten bewertet; „Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)“. Von diesem Studienkollektiv wurden übr 2 Jahre hinweg 663 Patienten mit 5‑10 mg Amlodipin, 673 Patienten mit 10‑20 mg Enalapril und 655 Patienten mit Placebo behandelt – und zwar zusätzlich zum Standard der Versorgung mit Statinen, beta-Blockern, Diuretika und Aspirin. Die wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit werden in Tabelle 1 widergegeben. Die Resultate verweisen darauf, dass die Behandlung mit Amlodipin bei CAD-Patienten mit weniger stationären Einweisungen wegen Angina prectoris und Verfahren zur Revaskularisierung einherging.

Tabelle 1. Inzidenz signifikanter klinischer Outcomes bei CAMELOT
Raten kardiovaskulärer Ereignisse, Anz. (%)					Amlopidin versus. Placebo
Outcomes	Amlopi-din	Placebo	Enalapril	Hazard Ratio (95 % CI)		p-Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)		,003
Individuelle Komponenten
Koronare Revaskularisation	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)		,03
Stationäre Aufnahme wegen Angina pectoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)		,002
Nicht-fataler MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)		,37
Schlaganfall oder TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)		,15
Kardiovaskuläre Todesfälle	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)		,27
Stationäre Aufnahme wegen kongestiven Herzversagens (CHF)	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)		,46
Reanimation nach Herzstillstand	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NZ		,04
Neu aufgetretene periphere Gefässerkrankung	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)		,24
Abkürzungen: CHF, kongestives Herzversagen; CI, Konfidenzintervall; MI, Myokardinfarkt; NZ, nicht zutreffend; TIA, transitorische ischämische Attacke.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz Grad II bis IV (NYHA) zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Prüfungen unter körperlicher Belastung keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Nach einer placebokontrollierten Studie (PRAISE), zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III – IV konzipiert, die mit Digoxin, Diuretika und Angiotensin-converting-enzyme (ACE)-Hemmern behandelt wurden, führte Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

In einer anschließenden langfristigen und placebokontrollierten Studie (PRAISE-2) zu Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die Gesamt- oder die kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Klinische Prüfung zur Prävention eines Herzinfarktes (ALLHAT)

Eine randomisierte, doppelblinde klinische Prüfung zur Morbidität/Mortalität mit der Bezeichnung „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)“ diente dem Vergleich neuerer medikamentöser Therapien: Amlodipin 2,5‑10 mg/Tag (Calciumkanal-Blocker) oder Lisinopril 10-40 mg/Tag (ACE-Hemmer) als First-line-Therapien mit der Einnahme des Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon, 12,5‑25 mg/Tag bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 Hypertoniker/innen ab 55 Jahren wurden randomisiert und für durchschnittlich 4,9 Jahre nachbobachtet. Patienten wiesen zumindest einen zusätzlichen Risikofaktor für CHD auf, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall (>6 Monate vor Rekruterung in die Studie) oder Nachweis einer sonstigen atherosklerotischen CVD (insgesamt 51,5 %), Diabetes Typ 2 (36,1 %), HDL-C <35 mg/dl (11,6 %), elektro- oder echokardiographisch diagnostizierte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %) gegenwärtiger Zigarettenkonsum (21,9 %).

Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus fataler CHD oder nicht-tödlichem Myokardinfarkt. Es bestand keine signifikante Differenz hinsichtlich des rimären Endpunkts zwischen der Behandlung auf Grundlage von Amlodipin und Chlorthalidon: RR 0,98; 9 5% CI (0,90-1,07); p=0,65. Von den sekundären Endpunkten lag die Inzidenz eines Herzversagens (Bestandteil eines zusammengesetzten kombinierten Endpunktes) in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher als in der Gruppe unter Chlorthalidon (10,2 % versus7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25-1,52] p<0,001). Allerding bestand kein signifikantrer Unterschied in der allgemeinen Sterblichkeit zwischen der mit Amlodipin und der mit Chlorthalidon behandelten Gruppe: RR 0,96; 9 5% CI [0,89-1,02]; p=0,20.

Anwendung bei Kindern (im Alter von 6 Jahren und älter)

In einer Studie, die 268 Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5-mg-Dosis und einer 5-mg-Dosis Amlodipin mit Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Die Differenz zwischen den beiden Dosierungen war nicht statistisch signifikant.

Die langfristigen Auswirkungen von Amlodipin auf Wachstum, Pubertät und generelle Entwicklung wurden nicht untersucht. Auch die Langzeitwirksamkeit von Amlodipin für eine Behandlung in der

Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht durch Studien belegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption/ Verteilung, Plasmaproteinbindung: Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und 6‑12 Stunden nach Einnahme werden maximalen Plasmakonzentrationen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt schätzungsweise zwischen 64 und 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt circa 21 l/kg. In vitrokonnte gezeigt werden, dass circa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Resorption erfolgt nahrungsunabhängig.

Biotransformation/Elimination

Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt zwischen circa 35 und 50 Stunden und ist mit der einmal täglichen Einnahme konsistent. Amlodipin wird in der Leber extensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, wobei etwa 10 % als unverändertes Amlodipin und 60 % der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Zur Einnahme von Amlodipin durch Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nur begrenzt Daten vor. Bei diesen Patienten ist die Amlodipin-Clearance verringert, was zu einer längeren Halbwertzeit und einer Zunahme der AUC von circa 40‑60 % führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Prüfungsteilnehmern ähnlich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Zunahme von AUC und Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren) durchgeführt, die zwischen 1,25 mg und 20 mg Amlodipin entweder einmal oder zweimal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und bei den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Personen. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen einzelnen Personen beobachtet. Bei Kindern unter 6 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxikologie

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratte und Maus unter Dosierungen von annähernd dem 50‑Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis (auf Grundlage von mg/kg KG) wurden ein verzögerter Geburtstermin, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten hatte die Gabe von Amlodipin (Männchen über 64 Tage und Weibchen 14 Tage vor Begattung) bei Dosen von bis zu 10 mg/kg KG/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen humanen Maximaldosis von 10 mg auf Grundlage von mg/m²). In einer weiteren Studie wurde Ratten 30 Tage lang Amlodipinbesilat bei einer Dosis verabreicht, die auf Grundlage von mg/kg der Humandosis vergleichbar war. Es wurden verringerte Spiegel des follikelstimulierenden Hormons und von Testosteron nachgewiesen, ebenso wie Rückgänge bei der Spermiendichte und der Anzahl reifer Spermatide und Sertoli-Zellen.

Karzinogenität, Mutagenität

Keine Nachweise für Karzinogenität ergaben sich bei Ratten und Mäusen, die zwei Jahre lang mit ihrer Nahrung Amlodipin aufnahmen, das Berechnungen zufolge täglichen Dosen von 0,5; 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag entsprach. Die höchste Dosierung (bei Mäusen annähernd ähnlich und bei Ratten zweimal* so hoch wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg auf Grundlage von mg/m²) lag für Mäuse – nicht aber für Ratten – nahe an der maximal vertragenen Dosis.

Studien zur Mutagenität erbrachten keine Arzneimittel-bedingten Wirkungen auf Gen- oder Chromosom-Ebene.

*Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearate (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Dinatriumhydrogencitrat 1.5 H₂O

Crospovidon (Typ A) (Ph. Eur.)

Croscarmellose-Natrium

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Bedingungen für die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-/Aluminium-Blisterpackungen.

10,14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100

Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex HA1 4 HF

Vereinigtes Königreich

8. Zulassungsnummer

85111.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

17.09.2012

10. Stand der Information

Oktober 2012

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig