Document: 13.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 28.08.2012   Fachinformation (deutsch)
• 13.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Amlodipin-Actavis 5 mg Tabletten

Amlodipin-Actavis 10 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Amlodipin-Actavis 5 mg Tabletten

Amlodipin-Actavis 10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Amlodipin-Actavis 5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinmesilat 1 H₂O).

Amlodipin-Actavis 10 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinmesilat 1 H₂O).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Amlodipin-Actavis 5 mg Tabletten:

Die Tabletten sind weiß bis gebrochen weiß, rund, bikonvex mit der Prägung „5“ auf einer Seite.

Amlodipin-Actavis 10 mg Tabletten:

Die Tabletten sind weiß bis gebrochen weiß, rund, bikonvex mit einer Bruchkerbe auf einer und der Prägung „10“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris.

Vasospastische (Prinzmetal-) Angina.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Sowohl für Hypertonie als auch für Angina beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg einmal täglich. Diese Dosis kann je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten auf maximal 10 mg erhöht werden.

Bei Patienten mit Hypertonie wurde Amlodipin-Actavis zusammen mit einem Thiaziddiuretikum, Alphablocker, Betablocker oder einem ACE-Hemmer angewendet. Bei Angina kann Amlodipin-Actavis als Monotherapie gegeben werden oder aber auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Angina bei den Patienten, deren Angina auf Nitrate und/oder eine angemessene Betablocker-Dosis nicht angesprochen hatte.

Bei Begleittherapie mit Thiazid-Diuretika, Betablocker oder ACE-Hemmern ist keine Dosisanpassung von Amlodipin-Actavis nötig.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ähnliche Amlodipin-Acatvis-Dosen werden von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen. Bei älteren Patienten wird das normale Dosierungsschema empfohlen, jedoch sollte eine Erhöhung der Dosierung vorsichtig vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation, sodass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen wurde kein Dosierungsschema festgelegt, daher sollte Amlodipin mit Vorsicht angewendet werden und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen sollte mit der niedrigsten Amlodipin-Dosis begonnen und langsam titriert werden.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche mit Hypertonie im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die empfohlene antihypertensive, orale Dosis bei Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren beträgt 2,5 mg einmal täglich als Startdosis, die bis 5 mg einmal täglich gesteigert werden kann, sollte das Blutdruckziel nach vier Wochen nicht erreicht sein. Dosierungen von mehr als 5 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eine Dosierung von 2,5 mg Amlodipin ist mit diesem Produkt nicht möglich.

Kinder unter 6 Jahren

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Tablette zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Amlodipin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegenüber Dihydropyridinen, Amlodipin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• schwerer Hypotonie

• Schock (einschließlich kardiogenem Schock)

• Verschluss des Ausflusstraktes des linken Ventrikels (z. B. hochgradige Aortenstenose)

• hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. In einer Langzeitstudie mit Patienten, die an schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III. und IV. Grades) leiden, wurde das Auftreten von Lungenödemen bei der Gruppe, die mit Amlodipin behandelt wurde, häufiger beobachtet als bei der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1).

Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit verminderter Leberfunktion verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen wurden nicht festgelegt. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Amlodipin kann bei derartigen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Erhöhung der Dosierung mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren:Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren:Über die Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin sind keine Daten verfügbar. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Hypericum perforatum,) kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Amlodipin sollte zusammen mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem

Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.

In klinischen Interaktionsstudien hat Amlodipin die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin nicht beeinflusst.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77% Erhöhung der Exposition mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Die Dosis von Simvastatin, bei Patienten unter Amlodipin-Therapie, sollte auf 20 mg täglich begrenzt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch übergeht.

Bei der Entscheidung, entweder weiterzustillen/abzustillen oder die Behandlung mit Amlodipin fortzusetzen/abzusetzen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Amlodipin für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei Patienten, die unter Schwindelanfällen, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit herabgesetzt sein. Vorsicht ist angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Amlodipin mit diesen Häufigkeiten beobachtet und berichtet:

Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: > 1/1000 bis < 1/100

Selten: > 1/10.000 bis < 1/1000

Sehr selten: < 1/10.000

In jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukozytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie

Störungen des Nervensystems:

Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen (vor allem zu Behandlungsbeginn)

Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien

Sehr selten: Erhöhter Muskeltonus, Periphere Neuropathie

Funktionsstörungen der Augen

Gelegentlich: Sehstörungen (einschließlich Diplopie)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Psychische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Depression

Selten: Verwirrtheit

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen

Sehr selten: Mykardinfarkt, Arrhytmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hautrötung mit Wärmegefühl

Gelegentlich: Hypotonie

Sehr selten: Vaskulitis

Funktionsstörungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis

Sehr selten: Husten

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, veränderte Darmentleerungsgewohnheiten (einschließlich Durchfall und Verstopfung), Mundtrockenheit

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis, Ikterus, Anstieg hepatischer Enzyme (meistens in Zusammenhang mit Cholestase)

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbungen, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Ausschlag, Exanthem

Sehr selten: Angioödem, Erythema exsudativum multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtempfindlichkeit

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Häufig: Knöchelschwellungen

Gelegentlich: Arthralgien , Myalgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, vermehrter Harndrang

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz, Gynäktomastie

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Ödeme, Müdigkeit

Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Schwächegefühl, Schmerzen, Unwohlsein

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme oder -abnahme

In Ausnahmefällen wurde ein extrapyramidales Syndrom berichtet.

4.9 Überdosierung

Beim Menschen sind die Erfahrungen mit absichtlicher Überdosierung begrenzt.

Symptome:

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter Erweiterung der peripheren Blutgefäße und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Behandlung:

Klinisch signifikante Hypotonie aufgrund von Amlodipin-Überdosierung erfordert aktive kardiovaskuläre Unterstützung einschließlich ständiger Überwachung der Herz- und Atemfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinausscheidung.

Ein Vasokonstriktor kann bei der Wiederherstellung von Gefäßtonus und Blutdruck hilfreich sein, vorausgesetzt dass eine Anwendung nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanal-Blockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in manchen Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass die Einnahme von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Anwendung von Amlodipin 10 mg die Resorptionsrate von Amlodipin senkt.

Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumkanalblocker, selektiver Calciumkanalblocker, überwiegend vasoaktiv

ATC-Code: C08CA01

Amlodipin ist ein Calcium-Antagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Calcium-Ionen in Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle; Calciumkanalblocker). Der blutdrucksenkende Mechanismus beruht auf einem direkten erschlaffenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur. Der genaue Mechanismus, aufgrund dessen Amlodipin antianginös wirkt, wurde nicht völlig geklärt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

2. Der Wirkmechanismus umfasst wahrscheinlich auch die Erweiterung der Hauptkoronararterien und Koronararteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Erweiterung wird die Sauerstoffzufuhr des Herzmuskels bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Patienten mit Hypertonie führt eine einmal tägliche Gabe zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks (sowohl in liegender als auch in stehender Position) über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina erhöht die einmal tägliche Verabreichung von Amlodipin die Gesamtbelastungsdauer, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronorarer Herzkrankheit

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Multizenterstudie mit 1997 Patienten (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis – CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über zwei Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Plazebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika oder Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisierungsmaßnahmen kommt.

Tabelle 1: Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse in CAMELOT

Kardiovaskuläre Ereignisse Anzahl (%) Amlodipin vs. Plazebo
Ergebnisse		Amlopidin		Plazebo	Enalapril			Hazard Ratio 95-%-KI	p-Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse		110 (16,6)		151 (23,1)	136 (20,2)			0,69 (0,54 bis 0,88)	0,003
Einzelne Ereignisse
Revaskularisation der Koronararterien	78 (11,8)		103 (15,7)			95 (14,1)	0,73 (0,54 bis 0,98)			0,03
Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris	51 (7,7)		84 (12,8)			86 (12,8)	0,58 (0,41 bis 0,82)			0,002
Nicht tödlicher Myokardinfarkt	14 (2,1)		19 (2,9)			11 (1,6)	0,73 (0,37 bis 1,46)			0,37
Apoplex oder transiente ischämische Attacke	6 (0,9)		12 (1,8)			8 (1,2)	0,50 (0,19 bis 1,32)			0,15
Kardiovaskulärer Tod	5 (0,8)		2 (0,3)			5 (0,7)	2,46 (0,48 bis 12,7)			0,27
Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz	3 (0,5)		5 (0,8)			4 (0,6)	0,59 (0,14 bis 2,47)			0,46
Herzstillstand mit Wiederbelebung	0		4 (0,6)			1 (0,1)	n. a.			0,04
Neu aufgetretene periphere Gefäßkrankheit	5 (0,8)		2 (0,3)			8 (1,2)	2,6 (0,50 bis 13,4)			0,24

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffienz

Hämodynamische Untersuchungen und belastungsbezogene klinische Studien an Patienten mit NYHA Klasse II-IV Herzinsuffizienz haben durch Messung der Belastbarkeitstoleranz, der linksventrikulären Ejektionsfraktion und der klinischen Symptomatik gezeigt, dass Amlodipin nicht zu einer klinischen Verschlechterung führt.

Eine Placebo kontrollierte Studie (PRAISE), die auf Patienten mit NYHA Klasse III-IV Herzinsuffizienz, die Digoxin, Diuretika und ACE-Inhibitoren erhielten, ausgelegt war, hat gezeigt, dass Amlodipin-Actavis nicht zu einer Erhöhung des Mortalitäts- oder des kombinierten Mortalitäts- und Morbiditäts-Risikos durch Herzinsuffizienz führt.

Eine Folgestudie (PRAISE 2) zeigte, dass Amlodipin-Actavis keinen Einfluss auf die totale oder kardiovaskuläre Mortalität von Patienten mit Klasse III-IV-Herzinsuffizienz nicht ischämischen Ursprungs hatte. In dieser Studie war die Behandlung mit Amlodipin-Actavis mit einer Zunahme von Lungenödemen verbunden.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack-Studie (ALLHAT)

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calciumkanalblocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) täglich als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauferkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %) HDL-C <35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab

sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95%-KI 0,90 bis 1,07; p=0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95%-KI 1,25 bis 1,52; p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96; 95%-KI 0,89 bis 1,02; p=0,20).

Anwendung bei Kindern (6 Jahre und älter)

In einer Studie, die 268 Kinder im Alter von 6 – 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5 mg-Dosis und einer 5,0 mg-Dosis Amlodipin mit Plazebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Plazebo. Die Differenz zwischen den beiden Dosierungen war nicht statistisch signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die generelle Entwicklung wurde nicht untersucht. Die Langzeitwirkung von Amlodipin bei einer Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption, Verteilung, Plasmaeiweißbindung

Nach oraler Anwendung therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 64 – 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Amlodipin bis zu 97,5 % an Plasmaproteine gebunden ist.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Metabolismus/Elimination

Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 35 – 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird extensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Etwa 60 % der verabreichten Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden, davon etwa 10 % als unverändertes Amlodipin.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Die Clearance ist eher verringert, daraus resultieren erhöhte "Area under the curve" (AUC)-Werte und terminale Eliminations-Halbwertszeiten. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Anwendung bei Kindern

Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 mg und 20 mg entweder einmal oder zweimal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und bei den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen Personen und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Personen. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Die berichteten Daten bei Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m² ) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blister: 3 Jahre

Tablettenbehältnis: 2 Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackung.

HDPE-Tablettenbehältnis.

Packungsgrößen:

Blisterpackung: 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

Tablettenbehältnis: 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Elisabeth-Selbert-Str. 1
40764 Langenfeld
Telefon: 02173/1674 – 0
Telefax: 02173/1674 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Amlodipin-Actavis 5 mg Tabletten

58281.00.00

Amlodipin-Actavis 10 mg Tabletten

58281.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Zulassung: 26. Februar 2004

Datum der Verlängerung: 28. Mai 2009

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig