Document: 20.01.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 29.05.2007   Fachinformation (deutsch)
• 20.01.2005   Fachinformation (deutsch)

---

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 56562.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Amoclan 500 mg/125 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält:

500 mg Amoxicillin (als Trihydrat)

125 mg Clavulansäure (als Kaliumclavulanat)

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Große weiße ovale Filmtabletten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Amoclan ist ein Antibiotikum mit einem besonders breiten Wirkspektrum gegen die häufig in Arztpraxen und Krankenhäusern vorkommenden Bakterien. Die die Betalaktamase hemmende Wirkung des Clavulanats erweitert das Spektrum von Amoxicillin auf eine große Anzahl Gram-negativer und Gram-positiver Mikroorganismen, einschließlich vieler Krankheitserreger, die gegen Betalaktam-Antibiotika resistent sind.

Amoclan ist für die kurzfristige Behandlung von bakteriellen Infektionen mit den untenstehenden Lokalisationen indiziert, wenn gegen Amoxicillin resistente, Betalaktamase bildende Stämme als Erreger vermutet werden. Andernfalls sollte Amoxicillin allein zur Behandlung eingesetzt werden.

- Infektionen der oberen Atemwege(einschließlich HNO), z.B. akute Sinusitis, akute Otitis media.

Infektionen der oberen Atemwege werden häufig verursacht durch Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* und Streptococcus pyogenes.

- Infektionen der unteren Atemwege, z.B. akute Exazerbationen bei chronischer Bronchitis (vor allem bei schweren Formen), Bronchopneumonie und nosokomiale Pneumonie.

Diese Infektionen werden häufig verursacht durch Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, und Moraxella catarrhalis*.

Bei schweren Infektionen der unteren Atemwege mit fraglichem Ausgang für den Patienten ist die parenterale Gabe der Kombination Amoxicillin/Clavulansäure indiziert.

- Infektionen des Urogenitaltrakts, z.B. Zystitis (vor allem bei Rezidiven oder Komplikationen - ausgenommen Prostatitis) und Pyelonephritis.

Diese Infektionen werden häufig verursacht durch Enterobacteriacea*(vor allem Escherichia coli*), Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus species*.

- Haut- und Weichteilinfektionen, z.B. nach Tierbissen.

Diese Infektionen werden häufig verursacht durch Staphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes.

Eine umfassende Liste der empfindlichen Mikroorganismen befindet sich im Abschnitt über die pharmakologischen Eigenschaften. Vor dem Verschreiben von Amoclan sind die öffentlich zugänglichen Informationen über die Prävention von lokalen Resistenzen und die Richtlinien über den Einsatz von Antibiotika zu beachten.

* Einige Stämme dieser Bakterienspezies bilden Betalaktamase und sind daher gegen Amoxicillin allein unempfindlich.

Mischinfektionen, die durch gegen Amoxicillin empfindliche Mikroorganismen und gegen Clavulanat empfindliche, Betalaktamase bildende Mikroorganismen verursacht wurden, können mit Amoclan behandelt werden. Die Gabe eines weiteren Betalaktam-Antibiotikums sollte bei diesen Infektionen nicht erforderlich sein.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei schweren Infektionen empfiehlt sich die intravenöse Gabe der Kombination Amoxicillin/Clavulansäure.

Erwachsene und Jugendliche über 40 kg Körpergewicht (Alter 12 Jahre oder älter)

Bei mittelschweren bis schweren Infektionen, eine 500 mg/125 mg-Tablette dreimal täglich. Die einzelnen Dosen sollten in gleichmäßigen Intervallen über den Tag verteilt eingenommen werden, idealerweise jeweils im Abstand von 8 Stunden.

Bei schweren, chronischen und rezidivierenden Infektionen kann die Dosis verdoppelt werden.

Auf Grund der Stärke ist Amoclan 500 mg/125 mg für Kinder unter 40 kg Körpergewicht (Alter 12 Jahre oder jünger) nicht geeignet.

Für diese Patientengruppe stehen andere Stärken der Kombination Amoxicillin/Clavulansäure zur Verfügung.

Ältere Patienten

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kommt es zu einer verzögerten Ausscheidung von Clavulansäure und Amoxicillin über die Nieren. In Abhängigkeit von dem Schweregrad der Niereninsuffizienz sollte die tägliche Gesamtdosis von Amoclan (ausgedrückt in der Dosis von Amoxicillin) die in der folgenden Tabelle angegebenen Dosen nicht überschreiten.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten stützen sich auf theoretische Erwägungen und pharmakokinetische Daten.

Dosierung bei Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sollten die Dosen dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden.

Dosierung bei Leberinsuffizienz:

Bei der Dosierung ist Vorsicht geboten; die Leberfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Es stehen derzeit keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung zur Verfügung.

Dauer der Behandlung:

Die Dauer der Behandlung hängt von der Indikation und dem Schweregrad der Infektion ab. Im Allgemeinen wird Amoclan nach Besserung der klinischen Symptome noch 3 bis 4 Tage weiter eingenommen. Eine Behandlung von mindestens 10 Tagen ist bei Infektionen durch Streptococcus pyogenes indiziert, um Spätfolgen zu vermeiden (z.B. rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis). Allerdings sollte Amoclan nicht länger als 14 Tage ohne erneute Beurteilung des Gesundheitszustands und der Leberfunktion eingenommen werden.

Art der Anwendung:

Um einer möglichen gastrointestinalen Unverträglichkeit vorzubeugen, ist Amoclan zu Beginn einer Mahlzeit einzunehmen. Die Dauer der Behandlung hängt von der Indikation ab und sollte nicht mehr als 14 Tage ohne erneute Beurteilung betragen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Amoxicillin, Clavulansäure oder einen der sonstigen Bestandteile. Mögliche Kreuzreaktionen in Folge von Überempfindlichkeit gegen andere Betalaktam-Antibiotika, z.B. Cephalosporine sind in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten mit vorausgegangener Gelbsucht oder Leberfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Kombination Amoxicillin/Clavulansäure oder Penicillin ist Amoclan kontraindiziert.

Bei Patienten mit infektiöser Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber) und Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie besteht ein erhöhtes Risiko für Exantheme. Dementsprechend darf Amoclan bei diesen Erkrankungen nicht zur Behandlung von konkomitierenden bakteriellen Infektionen angewendet werden.

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unter Amoclan wurden Veränderungen der Leberfunktionsparameter beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Abweichungen ist nicht geklärt, jedoch sollte Amoclan bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen, oder bei älteren Patienten (60 Jahre oder älter, siehe Abschnitt 4.8), mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Leberfunktion muss bei diesen Patienten regelmäßig überwacht und die Behandlung bei Verschlechterung dieser Parameter abgesetzt werden.

Vor Beginn der Behandlung müssen die Patienten systematisch nach früheren allergischen Reaktionen auf Penicillin oder Amoxicillin/Clavulansäure befragt werden. Eine Kreuzreaktion in Folge einer Allergie gegen Cephalosporine wird oft beobachtet (10-15%).

Dieses Arzneimittel enthält 0,63 mmol (24,5 mg) Kalium pro Tablette. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie Patienten unter Kalium kontrollierter Diät.

Während einer Langzeitbehandlung sind Nieren- und Leberfunktion sowie hämatologische Parameter regelmäßig zu kontrollieren.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Dosis je nach Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von <30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerem und anhaltendem Durchfall muss das Vorliegen einer pseudomembranösen Kolitis in Betracht gezogen werden; kann dies nicht ausgeschlossen werden, muss die Behandlung abgebrochen und entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Diese Gegenmaßnahmen sind ebenfalls bei hämorrhagischer Kolitis erforderlich. Die Anwendung von Antiperistaltika ist in diesen Fällen kontraindiziert.

In seltenen Fällen wurde eine Verlängerung der Thromboplastinzeit beobachtet. Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Patienten unter Antikoagulanzientherapie mit Vorsicht eingesetzt werden.

Hohe Konzentrationen von Amoxicillin/Clavulansäure im Urin können zu einer Ausfällung des Präparats in den Harnwegen führen. Ein Blasenkatheter sollte daher in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

In seltenen Fällen wurde ein choleastischer Ikterus beobachtet, der schwer sein kann, aber normalerweise reversibel ist. Die Symptome treten möglicherweise erst Wochen nach Ende der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten unter Behandlung mit Penicillin wurden schwere und in einigen Fällen letale Überempfindlichkeitsreaktionen (vom Typ eines anaphylaktischen Schocks) beobachtet. Solche Reaktionen sind am ehesten bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Penicillin zu erwarten. Eine mögliche Kreuzreaktion in Folge von Überempfindlichkeit gegen andere Betalaktam-Antibiotika, z.B. Cephalosporine sollte in Betracht gezogen werden. Amoclan ist bei Patienten mit bekannten schweren Allergien oder Asthma mit Vorsicht zu verwenden, da allergische Reaktionen bei diesen Patienten wahrscheinlicher sind.

Patienten mit schweren gastrointestinalen Störungen, die mit Erbrechen und Durchfall einhergehen, sollten nicht mit Tabletten behandelt werden, da die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist. In diesen Fällen empfiehlt sich eine parenterale Therapie.

Erythematöse Hautveränderungen bei Patienten mit einer Amoxicillintherapie können auf eine infektiöse Mononukleose hinweisen.

Ein langfristiger Einsatz kann in einigen Fällen zum Wachstum von unempfindlichen Mirkoorganismen führen, besonders bei Patienten mit chronischen Infektionen oder Immundefekten.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sonstige Antibiotika oder Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Bakteriostatika-Therapie (mit z.B. Tetracyclinen, Makroliden oder Choramphenicol) und Amoclan ist nicht angezeigt.

Tubuläre Ausscheidung von Amoxicillin

Eine Reihe von Arzneimitteln hemmen die tubuläre Ausscheidung von Amoxicillin (Probenecid, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon und in geringerem Maße Acetylsalicylsäure, Indomethacin und Sulfinpyrazon), wodurch die Plasmahalbwertzeit von Amoxicillin verlängert und die Plasmakonzentration erhöht wird.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid führt zu einem Anstieg der Konzentrationen und einer längeren Verweildauer von Amoxicillin in Serum und Galle, da die Ausscheidung über die Nieren gehemmt wird. Die Ausscheidung von Clavulansäure ist davon jedoch nicht betroffen.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid ist nicht empfehlenswert.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Amoxicillin erhöht die Inzidenz von Hautrötungen.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amoxicillin und Digoxin wurden erhöhte Serumkonzentrationen von Digoxin beobachtet.

Disulfiram

Amoxicillin sollte nicht zusammen mit Disulfiram angewendet werden.

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Antikoagulanzientherapie ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich, da selten eine Verlängerung der Thromboplastinzeit beobachtet wurde.

Methotrexat

Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat kann zu einer erhöhten Toxizität von Methotrexat führen (z.B. Myelosuppression und Mukositis). Serumkonzentrationen von Methotrexat sollten bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Amoxicillin sorgfältig überwacht werden. Amoxicillin mindert die Nieren-Clearance von Methotrexat, was möglicherweise auf die den beiden Substanzen gemeinsame tubuläre Ausscheidung zurückzuführen ist.

Hormonale Kontrazeptiva

Wie andere Breitspektrumantibiotika kann auch Amoclan die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva selten beeinträchtigen und wurde mit dem Auftreten von Zwischenblutungen in Zusammenhang gebracht.

Patientinnen sind entsprechend aufzuklären. Es sollten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Nicht enzymatische Methoden zur Glukosebestimmung im Harn können falsch positive Resultate ergeben.

Ebenso kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein.

Eine Verlängerung von Blutungszeit und Thromboplastinzeit wurde bei einigen Patienten unter Amoclan beobachtet.

Aminoglycoside

Die gleichzeitige Anwendung von Aminoglycosiden ist möglich (Synergiewirkung).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Nach Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure an schwangeren Frauen wurden keine nachteiligen Wirkungen auf den Fetus oder das Neugeborene beobachtet.

Lediglich in einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde berichtet, dass die prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure mit einem höheren Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis beim Neugeborenen in Zusammenhang gebracht werden kann.

Aus Gründen der Vorsicht sollte Amoclan in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt angewendet werden. Im ersten Schwangerschaftsdrittel sollte Amoclan vermieden werden.

Stillzeit:

Beide Substanzen erreichen den Embryo/Fetus über die Plazenta und werden in die Muttermilch abgegeben. (Über die Wirkungen der Clavulansäure auf den gestillten Säugling ist nichts bekannt). Beim gestillten Säugling können deshalb Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten, so dass unter Umständen abgestillt werden muss. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Amoclan hat vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Es wurden einzelne Fälle von Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8, z.B. anaphylaktischer Schock, Schwindelanfälle), die die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder gänzlich aufheben.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Über Diarrhöe und weiche Stühle, gastrointestinale Symptome wie Indigestion, Nausea, Vomiting, mukokutane Candidiasis wurden berichtet. Nausea tritt nur gelegentlich und dann eher in Verbindung mit höheren oralen Dosen auf. Diese Symptome sind meistens leicht und klingen oft noch während der Behandlung oder kurz nach Absetzen der Behandlung wieder ab. Durch Einnahme von Amoclan zu Beginn einer Mahlzeit kann die Verträglichkeit verbessert werden.

Treten während oder in den ersten Wochen nach der Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile) (siehe "Sonstige Nebenwirkungen").

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Dyspesie

Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

Intestinale Candidiasis, hämorrhagische Kolitis und oberflächliche Verfärbungen der Zähne wurden selten beobachtet, vor allem bei Einnahme einer Suspension, diese verschwinden normalerweise durch Bürsten wieder.

Wie bei anderen Antibiotika, kann die Inzidenz von gastrointestinalen Reaktionen bei Kindern unter 2 Jahren erhöht sein. Im Rahmen von klinischen Studien wurde die Behandlung aber nur bei 4% der Kinder unter 2 Jahren abgebrochen.

In einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde die prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure mit einem höheren Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis bei Neugeborenen in Zusammenhang gebracht.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Vaginaler Juckreiz, Vaginitis und Ausfluss können auftreten.

Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

Interstitielle Nephiritis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Mäßiger und assymptomatischer Anstieg von AST (GOT) und/oder ALT (GPT) und alkaliner Phosphatase.

Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

Selten wurden Hepatitis und ein choleastischer Ikterus beobachtet. Diese Leberreaktionen wurden bei Amoxicillin häufiger beobachtet als bei anderen Penicillinen.

Leberreaktionen nach Anwendung von Amoxicillin wurden häufiger bei Männern und bei älteren Patienten, vor allem bei solchen über 65 Jahren, beobachtet. Das Risiko steigt, wenn die Behandlungsdauer 14 Tage überschreitet. Bei Kindern wurden diese Reaktionen nur sehr selten (< 1/10 000) beobachtet.

Die Symptome treten normalerweise während oder kurz nach Ende der Behandlung auf, in einigen Fällen aber jedoch erst einige Wochen nach Beendigung der Behandlung. Leberreaktionen sind normalerweise reversibel, können aber schwer sein. Sehr selten (< 1/10 000) wurde über letale Verläufe berichtet, die aber fast immer mit schweren Primärerkrankungen oder gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel in Zusammenhang standen.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Überempfindlichkeitsreaktionen leichterer Art - bis zum anaphylaktischen Schock - sind auch nach oraler Gabe von Penicillinen beobachtet worden. Schwere anaphylaktische Reaktionen, die wesentlich seltener auftreten als nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe, erfordern in entsprechenden Fällen angemessene Notfallmaßnahmen (siehe Abschnitt "Sonstige Nebenwirkungen").

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Hautreaktionen sind möglich, die sich in Form von Exanthemen und Pruritus manifestieren. Das typische Masern-artige Exanthem tritt einige (5 bis 11) Tage nach Behandlungsbeginn auf.

Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine Penicillinallergie hin; die Amoxicillin/Clavulansäure-Therapie muss unverzüglich eingestellt und angemessene ärztliche Maßnahmen ergriffen werden (Abbruch der Amoxicillin/Clavulansäure Behandlung und keine weitere Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika). Im Hinblick auf eine zukünftige Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika sollte ärztlicher Rat eingeholt werden.

Die Inzidenz von Exanthemen ist bei Patienten mit infektiöser Mononukleose und bei Patienten mit lymphatischer Leukämie höher. Ferner kann es zu Enantheme besonders im Bereich des Mundes kommen. Mundtrockenheit und Geschmacksstörungen sind möglich.

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1000)

In seltenen Fällen wurden bullöse oder exfoliative Hautreaktionen (z.B. Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) und anaphylaktischer Schock beobachtet.

Schwere allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung gegen die

6-Amino-Penicillansäuregruppe wurden beobachtet, z.B. in Form von Arzneimittelfieber, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem), Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis oder interstitieller Nephritis.

Zwischen Pilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Manchmal treten Urticaria und erythematöse Hautrötungen auf. Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und bullöse exfoliative Dermatitis, Symptome ähnlich der Serumkrankheit und allergische Vaskulitis wurden berichtet. Tritt eine dieser Reaktionen auf, muss die Behandlung abgebrochen werden. Wie bei anderen Betalaktam-Antibiotika wurden angioneurotisches Ödem und anaphylaktischer Schock beobachtet.

Sehr selten ( < 1/10 000)

Entwicklung einer schwarzen Haarzunge

Erkrankungen des Blutes:

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Thrombozytose, hämolytische Anämie

Sehr selten ( < 1/10 000)

Vorübergehende Blutbildveränderungen in Form von Leukopenie, Granulozytopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie und Anämie oder Myelosuppression wurden beobachtet. Außerdem wurde eine Verlängerung der Blutungszeit und der Prothrombinzeit beobachtet.

Erkrankungen des zentralen Nervensystems:

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Schwindel, Kopfschmerzen und Krampfanfälle. Krampfanfälle können bei Niereninsuffizienz oder bei sehr hohen Dosen auftreten.

Sehr selten (< 1/10 000)

Hyperaktivität, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit und Aggression.

Sonstige Nebenwirkungen :

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Bei langfristiger oder wiederholter Anwendung des Arzneimittels können Superinfektionen und Besiedelung mit resistenten Mikroorganismen einschließlich Pilzen auftreten.

Sehr selten (< 1/10000)

Die folgenden Nebenwirkungen, die äußerst selten sind (ausführliche Informationen über diese Nebenwirkungen siehe oben), können in einigen Fällen eine lebensbedrohliche Form annehmen. Beim überraschenden Auftreten dieser Nebenwirkungen oder bei deren unerwartet schweren Verlauf muss daher unverzüglich der Arzt aufgesucht werden.

Pseudomembranöse Kolitis:

Je nach Indikation muss der Arzt den Abbruch der Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure in Betracht ziehen und, falls erforderlich, unverzüglich mit einer angemessenen Therapie beginnen (z.B. orales Vancomycin). Antiperistaltika sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock):

Die Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure muss unverzüglich abgebrochen und die üblichen angemessenen Notfallmaßnahmen ergriffen werden.

Auftreten von (epileptiformen) Krampfanfälle:

Die üblichen angemessenen Notfallmaßnahmen müssen ergriffen werden (z.B. Offenhalten der Luftwege, Antikonvulsiva wie Diazepam oder Barbiturate).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen im Wesentlichen dem Nebenwirkungsprofil (siehe Abschnitt 4.8). Gastrointestinale Symptome und Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts sind möglich.

Therapie der Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung. Die Behandlung besteht aus symptomatischen Maßnahmen mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr. Die Gabe von medizinischer Kohle und eine Magenspülung sind nur bei sehr hoher Überdosierung (>250 mg/kg) sinnvoll. Bei schwerer Niereninsuffizienz kann Amoxicillin/Clavulansäure mittels Hämodialyse ausgeschwemmt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antibiotika/Chemotherapeutika (Penicillin mit Breitspektrumaktivität, einschließlich einem Betalaktamaseninhibitor)

ATC Code :J01CR02

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Aminobenzyl-Penicillin

(p-Hydroxyampenicllin) mit bakterizider Wirkung aus der Gruppe der Breitspektrum-Antibiotika. Durch Bindung an Transpeptidase hemmt es die Kreuzbindung von Strukturen der Zellwand. Die daraus resultierende Instabilität führt zum Zelltod durch Lyse.

Die die Betalaktamase hemmende Wirkung von Clavulansäure erweitert das Spektrum von Amoxicillin auf eine größere Anzahl von Mikroorganismen, einschließlich vieler gegen andere Betalaktam-Antibiotika resistente Krankheitserreger.

Clavulansäure wird natürlicherweise von Streptomyces clavuligerusgebildet, und seine Struktur ähnelt der des Penicillinrings. Es besitzt eine antibakterielle Wirkung, hemmt aber irreversibel Chromosomen-codierte Betalaktamasen der Richmond-Klassen II, IV und VI sowie Plasmid-codierte Betalaktamasen der Richmond-Klassen III und V (TEM, OXA). Clavulansäure ist ein Betalaktam-

Antibiotikum, dessen Struktur mit der von Amoxicillin und anderen Penicillinen verwandt ist, wobei die Amidbindung der Betalaktamgruppe der Ausgangsverbindung erhalten bleibt.

Die wesentliche Eigenschaft von Clavulansäure ist ihre Enzym hemmende Wirkung, wodurch sie Amoxicillin vor dem Abbau durch die am häufigsten vertretenen Betalaktamasen von Staphylococciund Gram-negativen Bakterien schützt. Diese Betalaktamasen kommen u.a. bei Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus mirabilisund Haemophilus influenzaevor. Die chromosomalen Betalaktamasen der Klasse I, die u.a. bei Enterobacteriaceae, indol-positive Proteus species, Serratia species und Pseudomonas aeruginosavorkommen, sind normalerweise unempfindlich gegenüber Clavulansäure. Eine Ausnahme bildet die gegenüber Clavulansäure empfindliche Betalaktamase von Bacteroides fragilis, die auch in diese Klasse gehört.

Die MHK-Breakpoints (laut NCCLS) von einer Reihe wichtiger Krankheitserreger für Amoxicillin/Clavulansäure werden in ”allgemein empfindliche Spezies” (S), "Spezies mit möglichen Problemen durch erworbene Resistenz” (I) und ”Inherent resistente Mikroorganismen” (R) unterteilt und lauten wie folgt:

- Enterobacteriaceae:

S ≤ 8/4 mg/l; I =16/8 mg/l; R ≥ 32/16 mg/l

- Staphylococcus Species:

S ≤ 4/2 mg/l; R ≥ 8/4 mg/l

- Haemophilus Species:

S ≤ 4/2 mg/l; R ≥ 8/4 mg/l

- Streptococcus pneumonia:

S ≤ 2/1 µ/ml; I =4/2 µg/ml; R ≥ 8/4 µg/ml

Amoclan hat eine bakterizide Wirkung gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen:

Allgemein empfindliche Spezies	erworbene Resistenz1
Gram-positive
Enterococcus faecalis5	< 1%
Lysteria. Monocytogenes
Staphylococcus aureus (Methicillin-S)1 (MSSA)
Streptococcus pneumoniae1,4	0 % - 23,4 %
Streptococcus pyogenes1
Gram-negative
Bordetella pertussis
Brucella species
Haemophilus influenzae4	< 1%
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis1,4	0%
Neisseria gonorrhoeae4
Neisseria meningitidis4
Proteus mirabilis4	2,7 - 3,6%2
Salmonella spp4	15%

Anaerobe
Bacteroides fragilis4
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Clostridium species
Peptostreptococcus spp
Spezies für die die erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann
Gram-positive
Staphylococcus aureus (Methicillin-R)4 (MRSA)	bis zu 79%
Gram-negative
Escherichia coli1	0 - 16,7%
Klebsiella pneumoniae1,4	0 - 9,1%
Proteus vulgaris4
Shigella spp4	bis zu 21%3
Natürlicherweise resistente Mikroorganismen
Gram-negative
Enterobacter aerogenes4
Enterobacter cloacae4	82%
Morganella morganii4	94,30%
Pseudomonas aeruginosa4
Serratia spp4
Proteus rettgeri4
Sonstige
Chlamydia spp
Mycoplasma spp
Rickettsia spp

¹⁾Die klinische Wirksamkeit bei empfindlichen Arten konnte bei den zugelassenen klinischen Anwendungsgebieten für empfindliche Isolate nachgewiesen werden.

²⁾Auf der Grundlage von französischen Daten.

³⁾Auf der Grundlage von spanischen Daten.

⁴⁾Arten mit Betalaktamase bildenden Stämmen.

⁵⁾Es wurden vereinzelt Betalaktamase bildende Stämme gefunden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Amoxicillin:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ist abhängig von der Dosis und beträgt zwischen ca. 72 und 94%. Im Dosierungsbereich zwischen 250 mg und 750 mg verhält sich die Bioverfügbarkeit (AUC-Wert und/oder Nachweis im Urin) linear proportional zur Dosis. Bei höheren Dosen sinkt die Resorptionsrate. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Höchstwerte der Plasmakonzentrationen werden ca. 1 bis 2 Stunden nach der Gabe von Amoxicillin gemessen. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 500 mg/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure erreichten die durchschnittlichen tiefsten Plasmakonzentrationen (nach 8 Std.) von Amoxicillin 0,3 mg/l. Das Distributionsvolumen liegt bei ca. 0,3 bis 0,4 l/kg und die Bindung

an Serumproteine entspricht ca. 17-20%. Amoxicillin diffundiert durch die Plazentaschranke, und ein kleiner Anteil wird in die Muttermilch abgegeben.

Amoxicillin wird weitestgehend über die Nieren ausgeschieden (52 + 15% einer Dosis in nicht metabolisierter Form innerhalb von 7 Stunden) und ein geringer Anteil wird über die Galle ausgeschieden. Die Gesamtclearance liegt zwischen ca. 250 und 370 ml/min. Die Serumhalbwertzeit beträgt bei Patienten mit intakter Nierenfunktion ca. 1 Stunde (0,9-1,2 Std.), bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min ca. 6 Stunden und bei Anurie 10 bis 15 Stunden. Die Substanz ist hämodialysierbar.

Clavulansäure :

Die absolute Bioverfügbarkeit von Clavulansäure von ca. 60% unterliegt von Patient zu Patient deutlichen Schwankungen. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Höchstwerte der Plasmakonzentrationen von Clavulansäure werden nach ca. 1 bis 2 Stunden gemessen. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 500 mg/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure erreichten die durchschnittlichen tiefsten Plasmakonzentrationen (nach 8 Std.) von Clavulansäure 0,08 mg/l. Das Distributionsvolumen liegt bei ca. 0,2 l/kg und die Bindung an Serumproteine entspricht ca. 22%. Clavulansäure diffundiert durch die Plazentaschranke. Zur Abgabe in die Muttermilch liegen derzeit keine Daten vor.

Clavulansäure wird teilweise metabolisiert (ca. 50-70%) und ca. 40% werden über die Nieren ausgeschieden (18-38% einer Dosis in nicht metabolisierter Form). Die Gesamtclearance liegt bei ca. 260 ml/min. Die Gesamtclearance liegt zwischen ca. 250 und 370 ml/min. Die Serumhalbwertzeit beträgt bei Patienten mit intakter Nierenfunktion ca. 1 Stunde, bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 70 ml/min ca. 2,6 Stunden und bei Anurie 3 bis 4 Stunden. Die Substanz ist hämodialysierbar.

Pharmakologisch relevante Wechselwirkungen zwischen Amoxicillin und Clavulansäure wurden bis jetzt nicht beobachtet.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sowohl beim erwachsenen als auch beim neugeborenen Tier ist die Toxizität sehr gering. Ausschlaggebend für die LD₅₀von Clavulansäure ist der Kaliumgehalt. Bei gleichzeitiger Gabe von Clavulansäure und Amoxicillin wurde keine unerwartete oder synergistische Toxizität beobachtet.

Chronische Toxizität :

Bei hohen Dosen (entsprechend dem 20- bis 50-fachem der Höchstdosis beim Menschen) wurden leichte Veränderungen bei Hämolyse und Blutchemie beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung vollständig reversibel waren.

Mutagenität und Kanzerogenität :

In vitro und in vivo Tests ergaben keine Hinweise auf eine Mutagenität der Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure.

Reproduktionstoxizität:

Bei Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag weder Auswirkungen auf die Trächtigkeit oder letale Wirkungen auf den Embryo noch Anomalien beobachtet. Nach Gabe von 200 oder 500 mg/kg/Tag über das Futter während des Fetalstadiums und der Stillzeit, war das Geburtsgewicht bei den exponierten Ratten deutlich geringer als in der Kontrollgruppe. Missbildungen oder sonstige Anomalien wurden nicht beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Kern:

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug :

Hypromellose (E464)

Stearinsäure

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Titandioxid (E171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Flasche aus HDPE mit einem gesicherten Schraubverschluss aus Polypropylen und einer Kapsel mit Trocknungsmittel; er enthält 21 Tabletten.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Hikma Farmaceutica Lda.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8 A e 8 B

Fervença 2705-906 Terrugem - SNT

Portugal

F5 8. Zulassungsnummer

56562.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig