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Amoclav 400+57 Mg/5 Ml Trockensaft

Document: 26.04.2010   Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation



Bezeichnung des Arzneimittels


Amoclav 400 + 57 mg/5 ml Trockensaft Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.


Amoxicillin und Clavulansäure


Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 ml der zubereiteten Suspension enthält:

91,82 mg Amoxicillin-Trihydrat, entsprechend 80 mg Amoxicillin und

13,58 mg Kaliumclavulanat, entsprechend 11,4 mg Clavulansäure.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1


Darreichungsform


Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.



Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Amoclav 400 + 57 mg/5 ml ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung)

ambulant erworbene Pneumonie


Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Dosen werden jeweils als Gehalt an Amoxicillin/Clavulansäure angegeben, sofern nicht die Dosis eines Einzelbestandteils genannt wird.


Die Dosis von Amoclav 400 + 57 mg/5 ml, die zur Behandlung einer bestimmten Infektion ausgewählt wird, sollte folgendes berücksichtigen:


die erwarteten Erreger und deren voraussichtliche Empfindlichkeit gegenüber

antibakteriellen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4)

Der Gebrauch von alternativen Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierungen (z. B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) sollte gegebenenfalls berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).


Für Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg enthält diese Amoclav-Formulierung bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine tägliche Gesamtdosis von 1750 mg Amoxicillin/250 mg Clavulansäure bei zweimal täglicher Gabe und 2.625 mg Amoxicillin/375 mg Clavulansäure bei dreimal täglicher Gabe.


Für Kinder < 40 kgenthält diese Amoclav-Formulierung bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine maximale tägliche Dosis von 1.000 - 2.800 mg Amoxicillin/143 - 400 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin nötig ist, wird

empfohlen, eine andere Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung auszuwählen, um die Gabe unnötig hoher täglicher Dosen von Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).


Die Dauer der Behandlungsollte durch das Ansprechen des Patienten bestimmt werden. Einige Infektionen (z.B. Osteomyelitis) benötigen eine längere Behandlungsdauer. Die

Behandlung sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich einer längerfristigen Behandlung).


Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg

Empfohlene Dosen:


Kinder < 40 kg

Kinder können mit Amoclav Filmtabletten oder Suspensionen behandelt werden.


Empfohlene Dosen:


Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Clavulansäure-7:1-Formulierungen in Dosen von mehr als 45 mg/6,4 mg je kg pro Tag bei Kindern unter 2 Jahren verfügbar.


Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Clavulansäure-7:1-Formulierungen bei Patienten unter 2 Monaten verfügbar. Daher können für diese Altersgruppe keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.


Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird als nicht erforderlich betrachtet.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 30 ml/min wird die Anwendung von

Amoxicillin/Clavulansäure-Präparaten mit einem Verhältnis von 7:1 nicht empfohlen, da keine Empfehlungen für eine Dosisanpassung verfügbar sind.


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Mit Vorsicht dosieren und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Art der Anwendung

Amoclav 400 + 57 mg/5 ml ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Einnahme sollte zu Beginn einer Mahlzeit erfolgen, um eine mögliche Magen-Darm-

Unverträglichkeit so weit wie möglich zu reduzieren und eine optimale Resorption von

Amoxicillin/Clavulansäure zu erreichen.


Die Behandlung kann gemäß der Fachinformation einer intravenösen Formulierung parenteral eingeleitet und mit einer oralen Formulierung fortgesetzt werden.


Zubereitung der Suspension siehe Abschnitt 6.6


Entnahme der zubereiteten Suspension

Vor jedem Gebrauch muss die Flasche erneut geschüttelt werden.


Die verordnete Menge an Suspension wird mit der beiliegenden Dosierspritze entnommen.


Einnahme der zubereiteten Suspension

Die zubereitete Suspension kann entweder direkt aus der Dosierspritze eingenommen oder zunächst auf einen Löffel gegeben werden.

Nach jedem Gebrauch ist die Flasche gut zu verschließen und die Dosierspritze durch mehrmaliges Füllen und Entleeren mit klarem Wasser zu reinigen.


Vor jedem Gebrauch ist die Flasche kräftig zu schütteln und etwas stehen zu lassen bis sich der auftretende Schaum abgesetzt hat.


4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Penicilline, Schwefeldioxid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsgeschichte.
Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Krankheitsgeschichte, die durch Amoxicillin/Clavulansäure hervorgerufen wurde (siehe Abschnitt 4.8).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).


Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.


Personen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopische Personen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Sollte es zu einer

allergischen Reaktion kommen, muss die Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.


In Fällen, in denen eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht wird, sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure zu einer Therapie mit Amoxicillin in Erwägung gezogen werden.


Diese Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung ist nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird. Dieses Präparat sollte nicht zur Behandlung von Penicillinresistenten S. pneumoniaeverwendet werden.


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).


Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose vermieden werden, da es bei der Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung zu einem masernartigen Hautausschlag kommen kann.


Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol während einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.


Bei längerfristiger Anwendung kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von

unempfindlichen Erregern kommen.


Das Auftreten eines fieberhaften, generalisierten Erythems, das mit Pustelbildung verbunden ist, zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoclav 400 + 57 mg/5 ml und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.


Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Patienten, bei denen nachweislich eine Einschränkung der Leberfunktion vorliegt, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und4.8).


Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen Patienten und bei älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung einhergehen. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben. In allen Populationen treten die Anzeichen und Symptome in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber auch erst mehrere Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel.


Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein, in sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Nebenwirkungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).


Bei fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung eines Antibiotikums zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotika-assoziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Clavulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.


Während einer längerfristigen Behandlung sollten die Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber und hämatopoetische Funktion, regelmäßig kontrolliert werden.


Bei mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von

Antikoagulanzien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulanzien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis dem Schweregrad der

Nierenfunktionsstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).


Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um das Risiko für eine Amoxicillin-Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.9).


Während der Behandlung mit Amoxicillin sollten bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, da nicht-enzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.


Die in Amoclav 400 + 57 mg/5 ml enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was ein falsch-positives Ergebnis im Coombs-Test zur Folge haben kann.


Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten haben und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion hatten. Von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-Aspergillus-Spezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde berichtet. Daher sollten positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert werden und durch weitere

diagnostische Methoden bestätigt werden.


Amoclav 400 + 57 mg/5 ml enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Amoclav 400 + 57 mg/5 ml nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen


Orale Antikoagulanzien

Orale Antikoagulanzien und Penicillin-Antibiotika finden breite Anwendung in der Praxis, und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen vor. Allerdings wurden in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten beschrieben, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sollten zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert sorgfältig überwacht werden.

Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulanzien notwendig werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).


Methotrexat

Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat verringern und damit eine mögliche Erhöhung der Toxizität verursachen.


Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, zur Folge haben.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten beim Menschen zur Verwendung von Amoxicillin/Clavulansäure während der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. In einer einzigen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin-Clavulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging. Die Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für

unverzichtbar.


Stillzeit

Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von

Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Amoxicillin/Clavulansäure sollte während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt verabreicht werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z. B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).


4.8 Nebenwirkungen


Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Mukokutane Candidose

Häufig

Übermäßiges Wachstum von unempfindlichen Organismen

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Reversible Leukopenie (einschließlich Neutropenie)

Selten

Thrombozytopenie

Selten

Reversible Agranulozytose

Nicht bekannt

Hämolytische Anämie

Nicht bekannt

Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit 1

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems10, 12

Angioneurotisches Ödem

Nicht bekannt

Anaphylaxie

Nicht bekannt

Überempfindlichkeit wie bei Serumkrankheit

Nicht bekannt

Allergische Vaskulitis

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Reversible Hyperaktivität

Nicht bekannt

Krampfanfälle2


Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Durchfall

Häufig

Übelkeit3

Häufig

Erbrechen

Häufig

Magenverstimmung

Gelegentlich

Antibiotika-assoziierte Kolitis4

Nicht bekannt

Schwarze Haarzunge

Nicht bekannt

Verfärbung der Zähne11

Nicht bekannt

Leber-und Gallenerkrankungen

Anstieg von AST und/oder ALT5

Gelegentlich

Hepatitis6

Nicht bekannt

Cholestatischer Ikterus6


Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes7

Hautausschlag

Gelegentlich

Pruritus

Gelegentlich

Urtikaria

Gelegentlich

Erythema multiforme

Selten

Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt

Toxische epidermale Nekrolyse

Nicht bekannt

Bullöse exfoliative Dermatitis

Nicht bekannt

Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)9

Nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Interstitielle Nephritis

Nicht bekannt

Kristallurie8

Nicht bekannt

1 Siehe Abschnitt 4.4

2 Siehe Abschnitt 4.4

3 Übelkeit tritt häufiger in Verbindung mit höheren oralen Dosen auf. Das Auftreten von

gastrointestinalen Nebenwirkungen kann verringert werden, wenn Amoclav 400 + 57 mg/5 ml zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen wird.

4 Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt

4.4)

5 Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, wurde ein moderater

Anstieg von AST und/oder ALT beschrieben, dessen Bedeutung allerdings unklar ist.

6 Diese Ereignisse wurden bei anderen Penicillinen und Cephalosporinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

7 Wenn eine entzündliche Überempfindlichkeitsreaktion der Haut auftritt, sollte die

Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

8 Siehe Abschnitt 4.9

9 Siehe Abschnitt 4.4

10 Siehe Abschnitte 4.4

In sehr seltenen Fällen wurde bei Kindern über oberflächliche Zahnverfärbungen berichtet. Eine gute Mundhygiene kann Zahnverfärbungen verhindern, da sich diese in der Regel beim Zähneputzen entfernen lassen.

12 Schwefeldioxid (siehe Abschnitte 4.3 und 6.1) kann selten Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

4.9 Überdosierung


Symptome und Anzeichen einer Überdosierung

Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kommen. Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.


Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).


Behandlung einer Intoxikation

Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden.


Amoxicillin/Clavulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen.


PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Kombination von Penicillinen, inkl. Betalaktmase-Inhibitoren;


ATC-Code:J01CR02


Wirkungsweise

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglykans notwendigen Enzyme (häufig Penicillin-bindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglykan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben des Bakteriums führt.

Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmechanismen

Die zwei wichtigsten Resistenzmechanismen gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure sind:

Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.

Durch Effluxpumpen kann Amoxicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.


Grenzwerte

Die MHK-Grenzwerte sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)“.


Erreger

Sensibel

Intermediär

Resistent

Haemophilus influenzae 1

1 mg/l

-

> 1 mg/l

Moraxella catarrhalis

1 mg/l

-

> 1 mg/l

Staphylococcus aureus 2

2 mg/l

-

> 2 mg/l

Koagulase-negative Staphylokokken 2

0,25 mg/l

-

> 0,25 mg/l

Enterococcus 1

4 mg/l

8

> 8 mg/l

Streptococcus A, B, C, G 5

0,25 mg/l

-

> 0,25 mg/l

Streptococcus pneumoniae 3

0,5 mg/l

1-2

> 2 mg/l

Enterobacteriaceae 1,4

-

> 8 mg/l

Gram-negative Anaerobier 1

4 mg/l

> 8 mg/l

Gram-positive Anaerobier 1

4 mg/l

> 8 mg/l

Nicht-Spezies bezogene Grenzwerte 1

2 mg/l

> 8 mg/l

1Die angegebenen Grenzwerte gelten für die Amoxicillin-Konzentration. Zum Zwecke von Empfindlichkeitstests wurde die Clavulansäure-Konzentration auf 2 mg/l festgelegt.

2Die angegebenen sind Oxacillin-Konzentrationen.

3Die Grenzwerte in der Tabelle basieren auf den Ampicillin-Grenzwerten.

4Der Resistenz-Grenzwert von R>8 mg/l gewährleistet, dass alle Isolate mit Resistenzmechanismen als resistent angegeben werden.

5Die Grenzwerte in der Tabelle basieren auf den Benzylpencillin-Grenzwerten.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz von Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken, und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2009):


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) £

Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich)£

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae 1

Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken

Streptococcus-viridans-Gruppe

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae 2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen

können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium $

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Morganella morganii

Legionella pneumophila

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

$ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmechanismen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent.

1Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

2In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10% berichtet


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung schnell und gut resorbiert. Die Resorption von Amoxicillin/Clavulansäure wird bei Einnahme zu Beginn einer Mahlzeit verbessert.


Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.


Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Clavulansäure (875 mg/125 mg Tabletten zweimal täglich) erhielten.


Mittelwerte (± Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter

Verabreichte Wirkstoffe

Dosis

(mg)

Cmax (µg/ml)

T max* (h)

AUC (0-24)

(h x µg/ml)

T ½

(h)

Amoxicillin

AMX/CA

875 mg/125 mg

875

11,64

2,78

1,5

(1,0 – 2,5)

53,52

12,31

1,19

0,21

Clavulansäure

AMX/CA

875 mg/125 mg

125

2,18

± 0,99

1,25

(1,0 – 2,0)

10,16

± 3.04

0,96

± 0,12

AMX – Amoxicillin, CA – Clavulansäure

* Median (Spanne)

Die durch Amoxicillin/Clavulansäure erzielten Amoxicillin- und Clavulansäure-

Serumkonzentrationen sind mit denen vergleichbar, die durch orale Verabreichung äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.


Verteilung

Etwa 25 % der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3–0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.


Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssigkeit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinalflüssigkeit. Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren(siehe Abschnitt 4.6).


Biotransformation

Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.


Elimination

Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.


Amoxicillin/Clavulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner Amoxicillin/Clavulansäure- 250 mg/125 mg oder /-500 mg/125 mg-Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50–85 % des Amoxicillins und 27–60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.


Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).


Alter

Die Eliminationshalbwertszeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborene) sollte der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine zweimal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet

ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.


Geschlecht

Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Clavulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Clavulansäure nimmt proportional mit der

Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).


Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht dosiert werden, und die

Leberfunktion sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.


In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von

Amoxicillin/Clavulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.


Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin/Clavulansäure oder seinen Komponenten durchgeführt.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Aspartam

Zitronensäure

Guargalactomannan

Natriumcitrat

Talkum

gefälltes Siliciumdioxid

Zitronen-Aroma (enthält Schwefeldioxid E220, Glucose, Sorbitol E420)

Pfirsich-Aprikose-Aroma (enthältSchwefeldioxid E220, Sorbitol E420)

Orange-Aroma


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Nicht über 25 °C lagern.


Die gebrauchsfertige Suspension ist im Kühlschrank aufzubewahren (2 - 8 °C) und innerhalb von 7 Tagen zu verbrauchen. Danach sind nicht verwendete Reste zu vernichten.


6.5 Art und Inhalt der Behältnisse


Packungen mit 1 Flasche zu 11,2 g Pulver zur Herstellung von 70 ml Suspension zum Einnehmen.

Packungen mit 1 Flasche zu 22,4 g Pulver zur Herstellung von 140 ml Suspension zum Einnehmen.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Amoclav 400 + 57 mg/5 ml

Zubereitung der Suspension zum Einnehmen:

- Pulver in der geschlossenen Flasche kurz aufschütteln

- kindersicheren Verschluss durch Niederdrücken und gleichzeitiges Linksdrehen öffnen, Membran vorsichtig und vollständig entfernen und entsorgen

- kaltes Leitungswasser bis ungefähr 1 cm unter die Linie auf dem Etikett (siehe Pfeil) einfüllen

- Flasche verschließen und kräftig schütteln

erneut mit Wasser bis zur Linie auf dem Etikett auffüllen und nochmals schütteln


Der beiliegende gelochte Stopfen (Adapter) wird als Verbindungsstück zwischen Flasche und Dosierspritze in den Flaschenhals gedrückt und verbleibt dort.


Hinweis für den Apotheker

Für die Zubereitung von 70 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen werden

62,5 ml Wasser benötigt.

Für die Zubereitung von 140 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen werden

125 ml Wasser benötigt.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. Inhaber der zulassung


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com


ZULASSUNGSNUMMER


58918.00.00


DATUM DER eRTEILUNG DER ZULASSUNG


10.01.2006


STAND DER INFORMATION


März 2010


vERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig

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