Document: 23.09.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 06.09.2010   Fachinformation (deutsch)
• 23.09.2005   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Amoclav® 500 Plus

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 574 mg Amoxicillin-Trihydrat, entsprechend 500 mg Amoxicillin und 149 mg Kaliumclavulanat entsprechend 125 mg Clavulansäure

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen unterschiedlicher Lokalisation und Intensität, die einer oralen Therapie zugänglich sind. Als Erreger kommen Grampositive und Gramnegative Mikroorganismen in Betracht, deren Resistenz auf Betalaktamase beruht, die aber empfindlich gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure sind.

Wenn ein begründeter Verdacht besteht, dass oben genannte Krankheitserreger als Verursacher einer bestimmten Infektion in Frage kommen, kann die Therapie mit dieser Kombination bereits vor dem Ergebnis des Antibiogramms begonnen werden.

Amoxicillin/Clavulansäure ist geeignet zur Therapie der folgenden Indikationsbereiche:

• Akute Sinusitis

• Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis

• Pneumonie

• Infektionen des Urogenitaltraktes

• Infektionen der Haut- und Weichteile

National und international anerkannte Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung zu berücksichtigen.

Die Dosierung von Amoxicillin/Clavulansäureist abhängig von Alter, Körpergewicht, Nierenfunktion des Patienten, vom Schweregrad und Ort der Infektion sowie von den vermuteten oder nachgewiesenen Erregern.

Für die Dosierung ist grundsätzlich das Körpergewicht des Patienten maßgebend, auch wenn dieses im Einzelfall nicht mit dem angegebenen Lebensalter übereinstimmt.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 40 kg Körpergewicht (ab ca. 12 Jahren)

erhalten bei oraler Anwendung 1500/375 mg Amoxicillin/Clavulansäure pro Tag in 3 Einzeldosen.

Kinder mit einem Körpergewicht von 20 bis 40 kg (ca. 6 - 12 Jahre)

erhalten bei oraler Anwendung 30/7,5 mg - 60/15 mg Amoxicillin/Clavulansäure pro kg Körpergewicht pro Tag in 3 Einzeldosen.

Kinder mit einem Körpergewicht bis 20 kg (unter 6 Jahren)

Feste Arzneizubereitungen, die unzerkaut geschluckt werden müssen, wie z. B. Tabletten, sind für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet. Hierfür sind andere geeignetere Darreichungsformen anzuwenden./

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und bei Patienten, bei denen unter einer früheren Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure Leberfunktionsstörungen aufgetreten sind, sollte Amoxicillin/Clavulansäurenicht angewendet werden. Ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eine Anwendung notwendig, ist eine gleichzeitige Überwachung der Leberfunktion erforderlich (s. Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis dem Schweregrad der Funktionsstörung entsprechend zu vermindern und dem Körpergewicht des Patienten anzupassen (siehe Tabelle).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg (ab ca. 12 Jahren):

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion, bezogen auf einen 70 kg schweren Patienten:

GFR (ml/min)	Plasma- Kreatinin (mg/100 ml)	Einzeldosis Amoxicillin/ Clavulansäure	Dosierungs- intervall in Stunden
30 – 10	2,5 - 5,5	500/125 mg	12
< 10	> 5,5	250/62,5 mg oder 500/125 mg	12 24

(modifiziert nach Höffler)

Umrechnungsformel, bezogen auf das tatsächliche Körpergewicht (nach Höffler):

Y_ist= Y₇₀x IST/70

Y_ist = errechnete Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Y₇₀= Dosis für einen 70 kg schweren niereninsuffizienten Patienten (s. Tabelle)

IST = Patientengewicht in kg

Kinder mit einem Körpergewicht von 12 - 40 kg (zwischen 2 und 12 Jahren):

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf theoretischen Überlegungen und pharmakokinetischen Daten. Dosisfindungsstudien wurden mit diesen Patienten nicht durchgeführt. Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer GFR < 30 ml/min) beträgt die maximale Einzeldosis 15/3,75 mg Amoxicillin/Clavulansäure pro kg Körpergewicht.

Das Dosierungsintervall beträgt 12 Stunden bei einem GFR-Wert von 30-10 ml/min und 24 Stunden bei einem GFR-Wert von weniger als 10 ml/min.

Dosierung bei Hämodialyse-Patienten:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg (ab ca. 12 Jahren):

erhalten 500/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure alle 24 Stunden. Zusätzlich erhalten sie diese Dosis während und am Ende der Hämodialyse.

Kinder mit einem Körpergewicht von 12 - 40 kg (zwischen 2 und 12 Jahren):

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf theoretischen Überlegungen und pharmakokinetischen Daten. Dosisfindungsstudien wurden mit diesen Patienten nicht durchgeführt. Kinder erhalten alle 24 Stunden 15/3,75 mg Amoxicillin/Clavulansäure pro kg Körpergewicht. Zusätzlich erhalten sie die gleiche Dosis während und am Ende der Hämodialyse.

Art der Anwendung:

Die Einzelgaben sind möglichst gleichmäßig über den Tag zu verteilen; bei dreimal täglicher Einnahme alle 8 Stunden.

Die Filmtablette soll unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Einnahme sollte während oder zu Beginn einer Mahlzeit erfolgen. Dies beeinträchtigt die Wirksamkeit von Amoxicillin/Clavulansäure nicht, kann aber mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeiten minimieren./

Hinweis:

Amoclav® 500 Plus besitzt einen wirkstoffspezifischen Eigengeruch, der unterschiedlich stark in Erscheinung treten kann und keinen Einfluss auf die Wirksamkeit hat.

Amoclav® 500 Plus entwickelt einen produktspezifischen Eigengeschmack, der unterschiedlich in Erscheinung treten kann und keinen Einfluss auf die Wirksamkeit hat.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Amoxicillin/Clavulansäure soll in der Regel 7–10 Tage lang eingenommen werden, mindestens bis 2–3 Tage nach Abklingen der Krankheitserscheinungen. Die Dauer der Behandlung sollte vom Arzt individuell festgelegt werden und sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten.

Bei Überempfindlichkeit gegen Amoxicillin oder Clavulansäure oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels darf Amoclav® 500 Plus nicht angewendet werden.

Amoxicillin/Clavulansäure darf bei Überempfindlichkeit gegen Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks nicht eingenommen werden. Vor Therapiebeginn sollte deshalb eine sorgfältige Anamneseerhebung hinsichtlich allergischer Reaktionen erfolgen (z. B. nach früheren Penicillin- oder Cephalosporingaben).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Möglichkeit einer Kreuzallergie mit anderen Antibiotika wie z. B. Cephalosporine sollte in Betracht gezogen werden.

Unter der Behandlung mit Amoclav® 500 Plus können akut lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, die ein vorzeitiges Abbrechen der Behandlung erforderlich machen

z. B.:

- Pseudomembranöse Kolitis

- Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock)

- Auftreten von (epilepsieähnlichen) Krampfanfällen

(s. a. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“)

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bakteriostatische Antibiotika bzw. Chemotherapeutika

Amoxicillin/Clavulansäuresollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika/Antibiotika (wie z.B. Tetracycline, Makrolide, Sulfonamide oder Chloramphenicol) kombiniert werden, da in vitroein antagonistischer Effekt beobachtet wurde.

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid hemmt die tubuläre Sekretion von Amoxicillin und führt zu höheren und länger anhaltenden Amoxicillinspiegeln. Die Ausscheidung der Clavulansäure wird hierdurch nicht gehemmt.

Allopurinol

Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol während der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäurekann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen begünstigen.

Diuretika

Diuretika beschleunigen die Ausscheidung von Amoxicillin/Clavulansäure. Dies führt zu einem Absinken der Wirkstoffkonzentration dieses Antibiotikums im Blut.

Digoxin

Während einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure ist eine Resorptionserhöhung von gleichzeitig verabreichtem Digoxin möglich.

Disulfiram

Amoxicillin/Clavulansäuresollte nicht zusammen mit Disulfiram angewendet werden.

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien vom Cumarin-Typ (z. B. Warfarin), kann die Blutungsneigung verstärkt werden.

Methotrexat

Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat kann zu einer erhöhten Toxizität von Methotrexat führen (z. B. Knochenmarksdepression und Mukositis).

Venlafaxin

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin kann das Risiko eines Aserotoninsyndroms erhöhen.

Hormonale Kontrazeptiva

Unter der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure kann vorübergehend der Plasmaspiegel von Östrogenen und Progesteron gesenkt und dadurch die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigt werden. Es sollten deshalb zusätzlich - nichthormonale - empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Nichtenzymatische Methoden zur Glukosebestimmung können ein falsch-positives Resultat ergeben.

Ebenso kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein.

Bei Schwangeren, die mit Ampicillin therapiert wurden, wurden vorübergehend erniedrigte Werte von Estradiol und seinen Konjungaten diagnostiziert. Dieser Effekt ist ggf. auch bei Amoxicillin/Clavulansäure möglich.

Bei mit Piperacillin/Tazobactam behandelten Patienten wurde bei Anwendung des Platelia^®Aspergillus EIA Tests der Bio-Rad Laboratories GmbH über falsch-positive Testergebnisse berichtet. Weiterführende Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Patienten keine Aspergillus-Infektion hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen von Nicht-AspergillusPolysacchariden und Polyfuranosen mit dem Platelia^®AspergillusEIA Test der Bio-Rad Laboratories GmbH berichtet. Hinweise für falsch-positive Ergebnisse mit diesem Test gab es bereits früher bei der Anwendung anderer Penicilline.

Daher sollten positive Testergebnisse bei Patienten, die Penicilline erhalten, vorsichtig interpretiert und durch andere diagnostische Maßnahmen abgesichert werden.

Weitere Interaktionen

Diarrhöe und Vomitus kann zu verminderter Resorption sowohl von Amoxicillin/Clavulansäure als auch von anderen Arzneimitteln führen und dadurch deren Wirksamkeit negativ beeinträchtigen.

Schwangerschaft

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Amoxicillin und Clavulansäure erreichen den Embryo bzw. Fetus über die Plazenta. Nach Anwendung an schwangeren Frauen sind bisher keine nachteiligen Wirkungen von Amoxicillin und Clavulansäure auf den Embryo/Fetus oder das Neugeborene beobachtet worden.

Lediglich in einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde berichtet, dass die prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin und Clavulansäure mit einem höheren Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis bei Neugeborenen in Zusammenhang gebracht werden kann.

In tierexperimentellen Studien zeigte Amoxicillin keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5. 3).

Stillzeit

Amoxicillin und Clavulansäure gehen in die Muttermilch über. Beim gestillten Säugling können deshalb Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten, so dass unter Umständen abgestillt werden muss. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.

Über die Wirkungen der Clavulansäure auf den gestillten Säugling ist nichts bekannt.

Amoxicillin/Clavulansäure darf jedoch nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung während der Stillzeit angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Amoxicillin/Clavulansäure einen leichten oder mäßig starken Einfluss auf die Verkehrsfähigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Amoxicillin/Clavulansäure kann manchmal mit Nebenwirkungen verbunden sein wie z. B. Schwindel oder Krämpfe, die die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen und/oder sicherem Arbeiten beeinträchtigen können. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol (s. a. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen").

4.8 Nebenwirkungen

Nach Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Infektionen

Häufig (≥1 % - < 10 %)

Langfristige oder wiederholte Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure kann zu einer Superinfektion und Besiedlung mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.

Sehr selten (< 0,01 %)

Aseptische Meningitis

Hämatologie

Selten (≥1 % - < 10 %)

Thrombozytose

Sehr selten (< 0,01 %)

Blutbildveränderungen in Form von Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Anämie oder Myelosuppression sowie Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit. Diese Erscheinungen sind nach Beendigung der Therapie reversibel.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Sehr selten (< 0,01 %)

Hyperaktivität, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Aggressionen, Kopfschmerzen und Krampfanfälle

Gastrointestinaltrakt

Häufig (≥1 % - < 10 %)

Gastrointestinale Störungen wie Magenschmerzen, Übelkeit (vermehrt bei höherer Dosierung), Erbrechen, Meteorismus, weiche Stühle oder Diarrhöe, die meist leichter Natur sind und in der Regel während oder nach Absetzen der Behandlung abklingen. Durch Einnahme von Amoxicillin/ Clavulansäure mit den Mahlzeiten kann die Verträglichkeit verbessert werden.

Gelegentlich (≥0,1 % - < 1 %)

Dyspepsie

Selten (≥0,01 % - < 0,1 %)

Intestinale Candidiasis

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Diese durch eine Antibiotika-Behandlung ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s. a. „Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).

In einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde berichtet, dass die prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure mit einem höheren Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis bei Neugeborenen in Zusammenhang gebracht werden kann.

Leber

Häufig (≥1 % - < 10 %)

Mäßiger Anstieg der Leberenzymwerte

Selten (≥0,01 % - < 0,1 %)

Vorübergehende Hepatitis und cholestatischer Ikterus. Zeichen einer Leberfunktionsstörung können während oder kurz nach der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure, in einigen Fällen jedoch erst mehrere Wochen nach Beendigung einer Therapie auftreten. Diese Leberfunktionsstörungen treten vorwiegend bei männlichen oder älteren Patienten (60 Jahre und älter) auf und können schwerwiegend sein.

Sehr selten (< 0,01 %)

Leberfunktionsstörungen wurden sehr selten auch bei Kindern beobachtet. Das Risiko von Leberfunktionsstörungen steigt, wenn die Therapiedauer 14 Tage überschreitet. Im allgemeinen sind sie reversibel. In extrem seltenen Fällen ist jedoch über letale Verläufe berichtet worden. Diese standen fast immer im Zusammenhang mit schweren Grunderkrankungen oder Begleitmedikation.

Haut und Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufig (≥1 % - < 10 %)

Exantheme und Pruritus. Das typische morbilliforme Exanthem tritt 5-11 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Bei Patienten mit infektiöser Mononukleose und Patienten mit lymphatischer Leukämie ist die Exanthemneigung größer. Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine echte Penicillinallergie hin und zwingt zum Therapieabbruch.

Ferner kann es zu Enanthemen, besonders im Bereich des Mundes kommen. Mundtrockenheit und Geschmacksstörungen sind möglich.

Selten (≥0,01 % - < 0,1 %)

Bullöse oder exfoliative Hautreaktionen (z.B. Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) .

Schwere allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-Amino-Penicillansäuregruppe, z. B. in Form von Arzneimittelfieber, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem), Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis oder Nephritis.

Zwischen Pilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Sehr selten (< 0,01 %)

Schwarze Haarzunge

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade - bis zum anaphylaktischen Schock - sind auch nach oraler Gabe von Penicillinen beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen - die nach oraler Gabe von Penicillinen wesentlich seltener auftreten als nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe - erfordern unter Umständen entsprechende Notfallmaßnahmen (s. a. Abschnitt 4.8 „Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).

Sonstige Nebenwirkungen

Selten (≥0,01 % - < 0,1 %)

Interstitielle Nephritis, Vaskulitis

Sehr selten (< 0,01 %)

Wie bei der Einnahme anderer Antibiotika wurden sehr selten Zahnverfärbungen beobachtet. Ursächlich diskutiert wird hierfür eine veränderte Mundflora mit dem Überwiegen von Mikroorganismen, die eisenhaltige Substanzen ausscheiden. Diese sollen sich als Eisensulfid auf den Zähnen niederschlagen. Bei etwa der Hälfte der Betroffenen, zumeist Kinder unter 10 Jahren, blieb die Verfärbung trotz intensivem Zähneputzen bestehen.

Gegenmaßnahmen beim Auftreten von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen:

Anaphylaxie) und Auftreten von (epilepsieähnlichen) Krampfanfällen:

Hier besteht eine Notfallsituation, in der die Behandlung mit Amoclav® 500 Plus sofort abgebrochen werden muss und die erforderlichen Notfallmaßnahmen durch einen Arzt oder Notarzt eingeleitet werden müssen.

Hier ist eine sofortige Beendigung der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure in Abhängigkeit von der Indikation in der Regel erforderlich und ggf. sofort eine angemessene Behandlung durch einen Arzt einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/ Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen sind kontraindiziert.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Die Symptome bei Überdosierung entsprechen im wesentlichen dem Nebenwirkungsprofil (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“). Gastrointestinale Symptome und Störungen der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz können auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung besteht aus symptomatischen Maßnahmen unter besonderer Beachtung des Wasser- und Elektrolytgleichgewichtes. Die Verabreichung von Aktivkohle sowie eine Magenspülung sind nur bei extrem hoher Überdosierung (> 250 mg/kg Körpergewicht) indiziert. Bei schwerer Niereninsuffizienz kann Amoxicillin/Clavulansäuredurch eine Hämodialyse eliminiert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

ATC-Code J01 CR02

Systemisches Antibiotikum; Kombination aus Penicillin und Betalaktamase-Hemmer

Amoxicillin

Amoxicillin ist ein halbsynthetisch gewonnenes, säurestabiles Aminopenicillin (p-Hydroxyampicillin). Analog zu den anderen Penicillinen sowie den Cephalosporinen wirkt Amoxicillin durch Hemmung des Aufbaus der Bakterienzellwand in der Wachstumsphase der Bakterien bakterizid. Das Wirkspektrum von Amoxicillin umfasst Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Es ist jedoch gegenüber Betalaktamasen empfindlich und somit unwirksam bei Mikroorganismen, die Betalaktamasen bilden können.

Clavulansäure

Die Betalaktamase-hemmende Wirkung von Clavulansäure erweitert das Spektrum von Amoxicillin und schließt einen breiteren Bereich von Mikroorganismen ein, von denen viele gegenüber anderen Betalaktam-Antibiotika resistent sind.

Clavulansäure selbst besitzt nur eine schwache antibakterielle Wirkung. Clavulansäure ist eine in ihrer Struktur dem Amoxicillin und anderen Penicillinen verwandte Betalaktam-Verbindung, die die Amid-Bindung der Betalaktam-Gruppe der Mutterverbindung beibehält.

Das Hauptcharakteristikum der Clavulansäure ist ihre enzymhemmende Wirkung, welche Amoxicillin vor dem Abbau durch die meisten Betalaktamasen der Staphylokokken und gramnegativen Bakterien und durch die plasmidkodierten Betalaktamasen (TEM, OXA) und chromosomalkodierten Betalaktamasen der Richmond-Klassen II und IV schützt. Diese Betalaktamasen kommen z.B. bei E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis und H. influenzae vor.

Clavulansäure kann jedoch nicht die AmpC-Betalaktamasen (Klasse I), die von bestimmten gramnegativen Bakterien gebildet werden können, oder die Metall-Betalaktamasen hemmen. Daher wären normalerweise Amoxicillin-empfindliche Organismen, die jedoch die Fähigkeit erworben haben, eines dieser Enzyme in zur Inaktivierung von Amoxicillin führenden ausreichenden Mengen zu bilden, nicht Amoxicillin/Clavulansäure-empfindlich.

Wirkspektrum von Amoxicillin/Clavulansäure und Resistenzsituation bezogen auf die unter Anwendungsgebiete genannten Indikationen:

Mit den folgenden MHK-Grenzwerten werden empfindliche (sens.) von intermediär empfindlichen (interm.) Erregern und intermediär empfindliche von resistenten (res.) Erregern abgegrenzt.

Tabelle 1: MHK-Breakpoints für Amoxicillin-Clavulansäure (AMC) in den deutschen (DIN) und amerikanischen (NCCLS) Standards.

Als AMC-MHK gilt stets die Amoxicillin-Konzentration in der Kombination.

Wenn nicht separat aufgeführt gelten die MHK-Breakpoints von Ampicillin (AMP) bzw. Amoxicillin (AMX).

NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards (2002)

DIN: Deutsches Institut für Normung (DIN 58940-4)

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Empfindlichkeit der Erreger gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure in Deutschland

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (MSSA)* Staphylococcus epidermidis (MSSE)* Streptococcus pneumoniae+ Streptococcus pyogenes Gram-negative Aerobier Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobier Bacteroides fragilis

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen könnnen

Gram-negative Aerobier Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus mirabilis

Von Natur aus resistente Spezies

Gram-positive Aerobier Staphylococcus aureus (MRSA)* Staphylococcus epidermidis (MRSE)* Enterococcus faecium Gram-negative Aerobier Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter baumannii Andere Chlamydia species Chlamydophila species Mycoplasma species Rickettsia species

MSSA: Methicillin sensible Staphyolcoccus aureus

MSSE: Methicillin sensible Staphyolcoccus epidermidis

MRSA: Methicillin resistente Staphyolcoccus aureus

MRSE: Methicillin resistente Staphyolcoccus epidermidis

⁺: Die Resistenzraten sind in einigen Ländern Europas (z.B. Spanien) deutlich über 10 %

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Amoxicillin

Die absolute Bioverfügbarkeit von Amoxicillin liegt dosisabhängig bei ca. 72 - 94 %. Im Dosisbereich von 250 - 750 mg ist die Bioverfügbarkeit (Parameter AUC und/oder Wiederfindung im Urin) linear proportional zur Dosis. Bei höheren Dosen nimmt die relative Resorption ab. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 1-2 Stunden nach oraler Gabe von Amoxicillin erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 - 0,4 l/kg und die Bindung an Serumproteine ca. 17-20 %. Amoxicillin passiert die Plazentaschranke und wird zu einem geringen Prozentsatz in die Muttermilch ausgeschieden.

Amoxicillin wird zum überwiegenden Teil über die Niere ausgeschieden (52 ± 15 % einer Dosis in unveränderter Form innerhalb von 7 Stunden), zu einem kleineren Teil biliär. Die totale Clearance beträgt etwa 250-370 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Nierengesunden ca. 1 Stunde (0,9-1,2 Stunde), bei einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min ca. 6 Stunden und bei Anurie 10-15 Stunden. Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure betrugen die mittleren minimalen Plasmakonzentrationen (nach 8 Stunden) von Amoxicillin 0,3 mg/l. Amoxicillin kann mittels Hämodialyse eliminiert werden.

Clavulansäure

Die absolute Bioverfügbarkeit der Clavulansäure liegt mit starken interindividuellen Schwankungen bei ca. 60 %. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Clavulansäure-Konzentration erreicht den Maximalwert ca. 1 - 2 Stunden nach oraler Applikation. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,2 l/kg und die Bindung an Serumproteine ca. 22 %. Clavulansäure passiert die Plazentaschranke. Zur Ausscheidung von Clavulansäure in die Muttermilch liegen bisher keine Daten vor.

Clavulansäure wird teilweise metabolisiert (ca. 50-70 %). Etwa 40 % der Substanz werden renal eliminiert (18-38 % einer Dosis in unveränderter Form). Die totale Clearance beträgt etwa 260 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Nierengesunden ca. 1 Stunde, bei einer Kreatinin-Clearance von 20-70 ml/min ca. 2,6 Stunden und bei Anurie 3-4 Stunden. Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure betrugen die mittleren minimalen Plasmakonzentrationen (nach 8 Stunden.) von Clavulansäure 0,08 mg/l. Clavulansäure kann mittels Hämodialyse eliminiert werden.

Pharmakokinetisch relevante Interaktionen zwischen Amoxicillin und Clavulansäure wurden bisher nicht beobachtet.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1996 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 36 gesunden männlichen Probanden (18 - 44 Jahre) ergab nach Einmalgabe von einer 500/125 mg Filmtablette im Vergleich zum Referenzpräparat:

Amoxicillin

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[µg/ml]

maximale Plasma- 6,3 ± 1,89 5,51 ± 1,36

konzentration

t_max[h] 1,99 ± 0,61 2,05 ± 0,89

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasmakon-

zentration

AUC _0-t[µg/ml*h] 20,4 ± 4,3 18,8 ± 3,6

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC _0-[µg/ml*h] 20,6 ± 4,36 19,0 ± 3,65

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Amoxicillin im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Clavulansäure

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[mg/ml] 1,99 ± 0,968 2,1 ± 0,844

maximale Plasma-

konzentration

t_max [h] 1,78 ± 0,87 1,58 ± 0,68

Zeitpunkt der maxi-

malen

Plasmakon-

zentration

AUC_0-t [mg/ml*h] 4,86 ± 1,87 5,2 ± 1,76

Fläche unter der Konzen-

trations-Zeit-Kurve

AUC_0-[mg/ml*h] 5,02 ± 1,88 5,35 ± 1,77

Fläche unter der Kon-

zentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Clavulansäure im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure ist relativ gut verträglich. Lediglich bei sehr hoher Dosierung (20-50-fachen Maximaldosierung beim Menschen) traten reversible hämatologische und blutchemische Veränderungen auf.

In vitro und in vivo Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Bei Ratten zeigte die Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure keine teratogenen Effekte. Für Amoxicillin alleine wurden an Ratten und Mäusen keine Einflüsse auf die Trächtigkeit, embryotoxischen Effekte oder Fehlbildungen festgestellt. In einer Prä‑/Postnatalstudie mit Amoxicillin an der Ratte lag das Geburtsgewicht exponierter Ratten deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Missbildungen und Anomalien wurden jedoch nicht beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose

Cetylalkohol (Ph.Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Ethylcellulose

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Povidon K 25

Talkum

Triethylcitrat

Farbstoff Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 C und in der Originalverpackung lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Packungen mit 10 (N1), 15 (N2) und 20 (N2) Filmtabletten

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummer

43974.00.01

9. Datum der Zulassung

05. april 2004

10. Stand der Information

September 2005

Verschreibungspflichtig