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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 500 mg Amoxicillin entsprechend 574 mg Amoxicillin-Trihydrat und 125 mg Clavulansäure entsprechend 148,9 mg Kaliumclavulanat.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 ml (entsprechend 0,09 g Pulver) gebrauchsfertige Suspension enthält 25 mg Amoxicillin entsprechend 28,7 mg Amoxicillin-Trihydrat und 6,25 mg Clavulansäure entsprechend 7,44 mg Kaliumclavulanat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml gebrauchsfertige Suspension enthält 1,7 mg Aspartam.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 ml (entsprechend 0,125 g Pulver) gebrauchsfertige Suspension enthält 50 mg Amoxicillin entsprechend 57,4 mg Amoxicillin-Trihydrat und 12,5 mg Clavulansäure entsprechend 14,9 mg Kaliumclavulanat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml gebrauchsfertige Suspension enthält 1,7 mg Aspartam.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten Filmtablette

Fast weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette mit beidseitiger Bruchrille.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen Fast weißes Pulver.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Fast weißes Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Amoxi-Clavulan STADA® ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

•    akute bakterielle Sinusitis (nach adäquater Diagnosestellung),

•    akute Otitis media,

•    akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung),

•    ambulant erworbene Pneumonie,

•    Urozystitis,

•    Pyelonephritis,

•    Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Infektionen der unteren Hautschichten, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich lokal ausbreitender Infektion,

•    Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosen werden jeweils als Gehalt an Amoxicillin/Clavulansäure angegeben, sofern nicht die Dosis eines Einzelbestandteils genannt wird.

Die Dosis von Amoxicillin/Clavulansäure, die zur Behandlung einer bestimmten Infektion ausgewählt wird, sollte folgendes berücksichtigen:

•    die erwarteten Erreger und deren voraussichtliche Empfindlichkeit gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4),

•    die Schwere und den Ort der Infektion,

•    das Alter, Gewicht und die Nierenfunktion des Patienten wie unten dargestellt.

Der Gebrauch von alternativen Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierungen (z.B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) sollte gegebenenfalls berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Für Erwachsene und Kinder >40 kg enthält Amoxi-Clavulan STADA® (unabhängig von der Darreichungsform) bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine tägliche Gesamtdosis von 1.500 mg Amoxicillin/375 mg Clavulansäure.

Für Kinder <40 kg enthält Amoxi-Clavulan STADA® Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine tägliche Gesamtdosis von 2.400 mg Amoxicillin/600 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin nötig ist, wird empfohlen, eine andere Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung auszuwählen, um die Gabe unnötig hoher täglicher Dosen von Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Dauer der Behandlung sollte durch das Ansprechen des Patienten bestimmt werden. Einige Infektionen (z.B. Osteomyelitis) benötigen eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich einer längerfristigen Behandlung).

Erwachsene und Kinder >40 kg

Dreimal täglich eine Dosis zu 500 mg/125 mg.

Kinder <40 kg

20 mg/5 mg/kg/Tag bis 60 mg/15 mg/kg/Tag aufgeteilt in drei Tagesdosen.

Kinder können mit Amoxicillin/Clavulansäure-Tabletten oder -Suspensionen behandelt werden. Kinder im Alter von 6 Jahren und jünger sollten vorzugsweise mit Amoxicillin/Clavulansäure-Suspensionen behandelt werden.

Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Clavulansäure-4:1-Formulierungen in Dosen von mehr als 40 mg/10 mg/kg pro Tag bei Kindern unter 2 Jahren verfügbar.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird als nicht erforderlich betrachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisanpassungen basieren auf der maximal empfohlenen Amoxicillinmenge. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwachsene und Kinder >40 kg

KrCl: 10-30 ml/min	500 mg/125 mg zweimal täglich
KrCl: <10 ml /min	500 mg/125 mg einmal täglich
Hämodialyse	500 mg/125 mg alle 24 h, mit 500 mg/125 mg zusätzlich während der Dialyse, mit einer Wiederholung am Ende der Dialyse (da die Serumkonzentrationen sowohl von Amoxicillin als auch von Clavulansäure durch die Dialyse

Kinder <40 kg

KrCl: 10-30 ml/min	15 mg/3,75 mg/kg zweimal täglich (maximal 500 mg/125 mg zweimal täglich)
KrCl: <10 ml/min	15 mg/3,75 mg/kg einmal täglich (maximal 500 mg/125 mg)
Hämodialyse	15 mg/3,75 mg/kg pro Tag einmal täglich Vor der Hämodialyse 15 mg/3,75 mg/kg. Um die Serumkonzentrationen wiederherzustellen, sollte nach der Hämodialyse 15 mg/3,75 mg/kg gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Mit Vorsicht dosieren und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Amoxi-Clavulan STADA® ist zum Einnehmen bestimmt.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg/5 ml/- TS 250/62,5 mg/5 ml Einnahme nur nach Zubereitung einer Suspension (siehe Abschnitt 6.6).

Die Einnahme sollte zu Beginn einer Mahlzeit erfolgen, um eine mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeit so weit wie möglich zu reduzieren und eine optimale Resorption von Amoxicillin/Clavulansäure zu erreichen.

Die Behandlung kann parenteral eingeleitet und mit einer oralen Formulierung fortgesetzt werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

•    schwere allergische Sofortreaktion (z.B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z.B. ein Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsgeschichte,

•    Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Krankheitsgeschichte, die durch Amoxicillin/Clavulansäure hervorgerufen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben. Personen mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopische Personen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Sollte es zu einer allergischen Reaktion kommen, muss die Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.

In Fällen, in denen eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht wird, sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure zu einer Therapie mit Amoxicillin in Erwägung gezogen werden.

Diese Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung ist nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine reduzierte Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird, die empfindlich gegenüber einer Hemmung durch Clavulansäure sind. Dieses Präparat sollte nicht zur Behandlung von Penicillin-resistenten S. pneumoniae verwendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose vermieden werden, da es bei der Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung zu einem masernartigen Hautausschlag kommen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol während einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.

Bei längerfristiger Anwendung kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Erregern kommen.

Das Auftreten eines fieberhaften, generalisierten Erythems, das mit Pustelbildung verbunden ist, zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoxicillin/Clavulansäure und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Patienten, bei denen nachweislich eine Einschränkung der Leberfunktion vorliegt, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen Patienten und bei älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung einhergehen. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben. In allen Populationen treten die Anzeichen und Symptome in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber auch erst mehrere Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel. Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein, in sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Nebenwirkungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei fast allen Antibiotika wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung eines Antibiotikums zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotika-assoziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Clavulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.

Während einer längerfristigen Behandlung sollten die Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber- und hämatopoetische Funktion, regelmäßig kontrolliert werden.

Bei mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von Antikoagulanzien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulanzien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um das Risiko für eine Amoxicillin-Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.9).

Während der Behandlung mit Amoxicillin sollten bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, da nicht-enzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.

Die in Amoxi-Clavulan STADA® enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was ein falsch-positives Ergebnis im Coombs-Test zur Folge haben kann.

Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des BioRad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten haben und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion hatten. Von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-AspergillusSpezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde berichtet. Daher sollten positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert werden und durch weitere diagnostische Methoden bestätigt werden.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg /Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg

Enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien

Orale Antikoagulanzien und Penicillin-Antibiotika finden breite Anwendung in der Praxis, und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen vor. Allerdings wurden in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten beschrieben, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sollten zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulanzien notwendig werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methotrexat

Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat verringern und damit eine mögliche Erhöhung der Toxizität verursachen.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, zur Folge haben.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten beim Menschen zur Verwendung von Amoxicillin/Clavulansäure während der

Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin.

In einer einzigen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging. Die Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für unverzichtbar.

Stillzeit

Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Amoxicillin/Clavulansäure sollte während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt verabreicht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z.B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Mukokutane Candidose	Häufig
Übermäßiges Wachstum von unempfindlichen Organismen	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Reversible Leukopenie (einschließlich	Selten

Neutropenie)
Thrombozytopenie	Selten
Reversible Agranulozytose	Nicht bekannt
Hämolytische Anämie	Nicht bekannt
Verlängerung der Blutungszeit und der Prothrombinzeit1	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems10
Angioneurotisches Ödem	Nicht bekannt
Anaphylaxie	Nicht bekannt
Überempfindlichkeit wie bei Serumkrankheit	Nicht bekannt
Allergische Vaskulitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel	Gelegentlich
Kopfschmerzen	Gelegentlich
Reversible Hyperaktivität	Nicht bekannt
Krampfanfälle2	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Durchfall (bei Erwachsenen)	Sehr häufig
Durchfall (bei Kindern)	Häufig
Übelkeit3	Häufig
Erbrechen	Häufig
Magenverstimmung	Gelegentlich
Antibiotika-assoziierte Kolitis4	Nicht bekannt
Schwarze Haarzunge	Nicht bekannt
zusätzlich für Amoxi-Clavulan STADA® TS Verfärbungen der Zähne11	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Anstieg von AST und/oder ALT5	Gelegentlich
Hepatitis6	Nicht bekannt
Cholestatischer Ikterus6	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes7
Hautausschlag	Gelegentlich
Pruritus	Gelegentlich
Urtikaria	Gelegentlich
Erythema multiforme	Selten
Stevens-Johnson-Syndrom	Nicht bekannt
Toxische epidermale Nekrolyse	Nicht bekannt
Bullöse exfoliative Dermatitis	Nicht bekannt
Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)9	Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harn wege
Interstitielle Nephritis	Nicht bekannt
Kristallurie8	Nicht bekannt
1    Siehe Abschnitt 4.4 2    Siehe Abschnitt 4.4 3 Übelkeit tritt häufiger in Verbindung mit höheren oralen Dosen auf. Das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen kann verringert werden, wenn Amoxicillin/Clavulansäure zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen wird. 4    Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) 5    Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, war ein moderater Anstieg von AST und/oder ALT zu beobachten, dessen Bedeutung allerdings unklar ist. 6    Diese Ereignisse wurden bei anderen Penicillinen und Cephalosporinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4) 7    Wenn eine entzündliche Überempfindlichkeitsreaktion der Haut auftritt, sollte die

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen einer Überdosierung

Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeitsund Elektrolythaushalts kommen. Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Intoxikation

Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden.

Amoxicillin/Clavulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl.

Betalaktamase-Inhibitoren

ATC-Code: J01CR02

Wirkungsweise

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillin-bindende Proteine genannt, pBp) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt. Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmechanismen

Die zwei wichtigsten Resistenzmechanismen gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure sind:

•    Inaktivierung durch solche bakteriellen Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure inhibiert werden, einschließlich Klasse B, C und D.

•    Veränderung der PBPs, welche die Affinität des antibakteriellen Wirkstoffs zur Zielstruktur reduzieren.

Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.

Grenzwerte

Die MHK-Grenzwerte für Amoxicillin/Clavulansäure sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)".

Die Prävalenz von Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken, und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von Oktober 2009. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Amoxicillin/Clavulansäure in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.

oraler Verabreichung bei etwa 70%. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.

Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Clavulansäure (500 mg/125 mg Tabletten dreimal täglich) erhielten.

Mittelwerte (±Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter
Verabreichte(r)	Dosis	Cmax	Tmax*	AUC(0-24h)	T*
Wirkstoff(e)	(mg)	(|jg/ml)	(h)	(jg x h/ml)	(h)
Amoxicillin
AMX/CA	500	7,19	1,50	53,5	1,15
500 mg/125 mg		± 2,26	(1,0 - 2,5)	± 8,87	± 0,20
Clavulansäure
AMX/CA	125	2,40	1,5	15,72	0,98
500 mg/125 mg		± 0,83	(1,0 - 2,0)	± 3,86	± 0,12
AMX - Amoxicillin, CA	- Clavulansäure
* Median (Spanne)

Die durch Amoxicillin/Clavulansäure erzielten Amoxicillin- und ClavulansäureSerumkonzentrationen sind mit denen vergleichbar, die durch orale Verabreichung äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.

Verteilung

Etwa 25% der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18% des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 - 0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.

Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssigkeit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinalflüssigkeit.

Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25% der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.

Elimination

Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.

Amoxicillin/Clavulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70% des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner 250 mg/125 mg oder 500 mg/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure-Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50 - 85% des Amoxicillins und 27 - 60% der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die AmoxicillinExkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).

Alter

Die Eliminationshalbwertszeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborene) sollte der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine zweimal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.

Geschlecht

Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Clavulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Clavulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige

Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht dosiert werden, und die Leberfunktion sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxi-Clavulan STADA® oder seinen Komponenten durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Ethylcellulose, Hexadecan-1 -ol, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, Povidon K25, Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E 171).

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg /- TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Aspartam, wasserfreie Citronensäure (Ph. Eur.), Guargalactomannan, Natriumcitrat, gefälltes Siliciumdioxid, Talkum, Aromastoffe (Citrone, PfirsichAprikose, Orange).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten 3 Jahre.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg /- TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 3 Jahre.

Die zubereiteten Suspensionen sind im Kühlschrank aufzubewahren (+2°C bis +8°C) und innerhalb von 7 Tagen zu verbrauchen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über +25°C lagern.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg /- TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Nicht über +25°C lagern.

Die gebrauchsfertigen Suspensionen sind im Kühlschrank zu lagern (+2°C bis +8°C) und innerhalb von 7 Tagen zu verbrauchen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten Folienstreifen aus Aluminiumfolie mit Polyethylenbeschichtung. Originalpackung mit 10, 15 und 20 Filmtabletten.

Anstaltspackung mit 100 Filmtabletten

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen

Die Primärpackmittel bestehen aus

•    Braunglasflasche 100 ml mit Ringmarke

•    Schraubverschluss mit Dichtungsmembran

•    Messlöffel (5 ml) aus Polypropylen.

Originalpackung: 1 Flasche mit 9 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen

Die Primärpackmittel bestehen aus

•    Braunglasflasche 100 ml mit Ringmarke

•    Schraubverschluss mit Dichtungsmembran

•    Messlöffel (5 ml) aus Polypropylen.

Originalpackung: 1 Flasche mit 12,5 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg /- TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Zubereitung der Suspension

Nach dem Öffnen der Flasche die Membran vorsichtig und vollständig entfernen und vor Zubereitung der Suspension entsorgen.

Die Flasche mit Trinkwasser bis knapp unter die Ringmarke füllen und sofort kräftig schütteln. Danach Wasser exakt bis zur Ringmarke nachfüllen und nochmals kräftig schütteln. Flasche vor jeder Entnahme gut schütteln!

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Für die Zubereitung von 100 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen werden 95 ml Wasser benötigt.

Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Für die Zubereitung von 100 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen werden 90 ml Wasser benötigt.

Nach der Zubereitung ist die gebrauchsfertige Suspension zum Einnehmen gebrochen weiß gefärbt.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon: 06101 603-0 Telefax: 06101 603-259 Internet: www.stada.de

Nur für Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg und 250/62,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Mitvertrieb

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Amoxi-Clavulan STADA® 500/125 mg Filmtabletten 39315.00.00

Amoxi-Clavulan STADA® TS 125/31,25 mg Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen

39315.00.01

Amoxi-Clavulan STADA® TS 250/62,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen

39315.01.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

24.02.1997 / 27.11.2005

10. Stand der Information

März 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Anaerobe Mikroorganismen_

Bacteroides fragilis °_

Fusobacterium nucleatum °_

Prevotella spp. °_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der

Anwendung darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Enterococcus faecium $

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Escherichia coli $ ^N &

Klebsiella oxytoca $ ^N Klebsiella pneumoniae $ ^N

Proteus vulgaris $ ^N    ~

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Acinetobacter spp._

Citrobacter freundii_

Enterobacter spp._

Legionella pneumophila_

Morganella morganii_

Providencia spp._

Pseudomonas spp._

Serratia spp._

Stenotrophomonas maltophilia_

Andere Mikroorganismen_

Chlamydophila pneumoniae_

Chlamydophila psittaci_

Coxiella burnetti_

Mycoplasma pneumoniae_

Ureaplasma urealyticum_

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

^N Das Nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee für Deutschland (NAK) hat für Enterobakterien ohne Resistenzmechanismen (Wildtyp) einen Grenzwert für den intermediären Bereich festgelegt:

I : > 0,5 < 8 mg/L.

D.h., dass eine Therapie von systemischen Infektionen durch Enterobakterien mit Amoxicillin/Clavulansäure einer höheren Dosis (z.B. 3 x 2,2 g parenteral bei Patienten ohne modifizierende Faktoren) bedarf. Bei der Dosierung sollte beachtet werden, dass die tägliche Dosis von Clavulansäure maximal 600 mg beträgt.

^£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent.

&

Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate < 10%

¹ Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

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