Document: 20.06.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 20.06.2013   Fachinformation (deutsch)
• 16.09.2010   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Ampicillin 1000 mg + Sulbactam 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Ampicillin 2000 mg + Sulbactam 1000 mg Pulver zur Herstellung einer InfusionslösungWirkstoffe: Ampicillin/Sulbactam

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg,Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder InfusionslösungEine 10 ml (bzw. 50 ml)- Durchstechflasche mit 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält 1064 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 1000 mg Ampicillin) und 547 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 500 mg Sulbactam).

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine 100 ml-Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2128 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 2000 mg Ampicillin) und 1094 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 1000 mg Sulbactam).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Die Arzneimittel enthalten Natrium (siehe Abschnitt 4.4)

3. Darreichungsform

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes, frei fließendes Pulver.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes bis cremefarbenes, frei fließendes Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ampicillin HEXAL comp ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4.und 5.1):

• schwere Infektionen von Hals, Nase und Ohr (wie Mastoiditis, Peritonsillarinfektionen, Epiglottitis und Sinusitis mit einhergehenden systemischen Anzeichen und Symptomen)

• akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung)

• ambulant erworbene Pneumonie

• Urozystitis

• Pyelonephritis

• Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Zellulitis, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich ausbreitender Zellulitis

• Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis

• intraabdomielle Infektionen

• Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane.

Prophylaxe von Infektionen im Zusammenhang mit größeren operativen Eingriffen bei Erwachsenen, wie solche:

• am Magen- und Darmtrakt

• in der Bauchhöhle

• an Kopf und Hals

• am Gallentrakt.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Zur Behandlung der in Abschnitt 4.1 genannten Indikationen

1,5 g Ampicillin/Sulbactam (1 g Ampicillin + 0,5 g Sulbactam) bis 3 g Ampicillin/Sulbactam (2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam) alle 6 bis 8 Stunden.

Tageshöchstdosis: 12 g (8 g Ampicillin + 4g Sulbactam).

Die Dosis ist abhängig von der Schwere der zu behandelnden Infektion.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Schwere der Infektion und dem Verlauf der Erkrankung und beträgt in der Regel 5 bis 14 Tage. In schweren Fällen ist eine längere Therapie möglich. Die Behandlung sollte bis 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers und sonstigen Symptomen der Infektion fortgesetzt werden.

Zur Prophylaxe nach den im Abschnitt 4.1 genannten chirugischen Eingriffen

1,5 g (1 g Ampicillin + 0,5 g Sulbactam) bis 3 g (2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam) zum Beginn der Narkose. Diese Dosis kann nach 6-8 Stunden wiederholt werden. In der Regel wird die Prophylaxe spätestens 24 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs beendet.

Kinder und Neugeborene

Zur Behandlung der in Abschnitt 4.1 genannten Indikationen erhalten Kinder und Neugeborene eine Tagesdosis von 150 mg Ampicillin/Sulbactam (100 mg Ampicillin + 50 mg Sulbactam) pro kg Körpergewicht. Diese Tagesdosis wird in drei bis vier Einzeldosen verabreicht.Bei Neugeborenen ist die Tagesdosis auf zwei Einzeldosen zu verteilen. Die Dauer der Behandlung entspricht der Dauer bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosisanpassungen basieren auf der empfohlenen Höchstkonzentration von Amoxicillin.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von weniger als 30 ml/min erfolgt die Dosisanpassung durch Streckung des Dosierintervalls. Durch die herabgesetzte Dosierfrequenz verringert sich die Tagesdosis entsprechend:

Tabelle 1:Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierungsintervall
>30	6 bis 8 Stunden
15 bis 30	12 Stunden
5 bis 14	24 Stunden
<5 Hämodialyse	48 Stunden 48 Stunden (Ampicillin und Sulbactam werden gleichermaßen durch die Hämodialyse aus dem Blutstrom entfernt. Deshalb wird die Dosis unmittelbar nach der Dialyse verabreicht und dann alle 48 Stunden bis zur nächsten Dialyse)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Ampicillin HEXAL comp ist für die intramuskuläre und intravenöse Anwendung bestimmt.

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg kann entweder intramuskulär injiziert oder über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert oder aber als intravenöse Kurzinfusion über 15 bis 30 Minuten infundiert werden.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg kann als intravenöse Kurzinfusion über 15 bis 30 Minuten infundiert werden.

Hinweise zu Inkompatibilitäten, Dauer der Anwendung und zur Rekonstitution der Arzneimittel vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.2, 6.3und 6.6.

Kinder unter 3 Monaten sollten Ampicillin HEXAL comp ausschließlich als Infusion erhalten.

Die Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam kann durch Anwendung einer intravenösen Formulierung eingeleitet und durch eine geeignete orale Formulierung, welche für den individuellen Patienten als geeignet erachtet wird, abgeschlossen werden

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Ampicillin, Sulbactam, gegen Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsgeschichte.

Zusätzlich für die intramuskuläre Anwendung

Im Falle einer intramuskulären Injektion mit Lidocain-Lösung sollten die Gegenanzeigen von Lidocain beachtet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) wurden bei mit Beta-Laktam-Antibiotika behandelten Patienten beobachtet.

Personen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopische Personen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen.

Es gibt Berichte über schwerwiegende Reaktionen bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit, die mit Cephalosporinen behandelt wurden. Vor Beginn einer Behandlung mit Penicillin soll daher geklärt werden, ob eine Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen oder anderen Allergenen besteht.

Sollte es zu einer allergischen Reaktion kommen, muss die Therapie mit Ampicillin HEXAL comp beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.

Schwere anaphylaktische Reaktionen erfordern eine sofortige Notbehandlung mit Adrenalin. Bei Bedarf sind Sauerstoff und intravenöse Steroide zu verwenden, sowie Freihalten der Atemwege, eventuell mittels Intubation.

Bei längerfristiger Anwendung muss auf die Zeichen einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Keimen (einschließlich Pilzen) geachtet werden. Bei Patienten, die eine Infusion erhalten, sollte der Ort der Verabreichung alle 48 Stunden gewechselt werden. Sobald eine Infektion mit diesen Organismen auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) wird bei nahezu allen Antibiotika, einschließlich Ampicillin/Sulbactam, berichtet und deren Schweregrad kann von einer leichten Diarrhoe bis zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora und kann zu einer Überwucherung mit C. difficile führen. C. difficileproduziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Antibiotika-Therapie an Diarrhoe leiden, in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da über das Auftreten von CDAD bis zu 2 Monate nach der Verabreichung von Antibiotika berichtet wurde. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.

Bei Patienten mit Pfeifferschem Drüsenfieber, Cytomegalie-Virusinfektionen oder lymphatischer Leukämie sollten gleich­zeitig bestehende bakterielle Infektionen nicht mit Ampicillin HEXAL comp behandelt werden, da diese Patienten häufiger zu masern­ähnli­chen Hautreaktionen neigen

Während einer längerfristigen Behandlung sollte die Organfunktion, einschließlich Nieren-, Leber und hämatopoetische Funktion, regelmäßig kontrolliert werden.

Die Ausscheidung von Ampicillin ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verzögert, so dass es ja nach Grad der Einschränkung erforderlich sein kann, die Tagesgesamtdosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Hinweise zu sonstigen Bestandteilen

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Eine Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg enthält ca. 5 mmol (111 mg) Natrium.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Eine Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg enthält ca. 10 mmol (222 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

AllopurinolBei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol und Ampicillin erhöht sich die Inzidenz von Hautausschlägen erheblich im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Ampicillin.

AntikoagulantienPenicilline können Veränderungen bei der Thrombozytenaggregation und bei Gerinnungstests bewirken. Diese Wirkungen können mit Antikoagulantien additiv sein.

Bakteriostatisch wirkende Arzneimittel (Chloramphenicol, Erythromycin, Sulfonamide oderTetracycline)

Bakteriostatisch wirkende Arzneimittel können die bakterizide Wirkung von Penicillinen beeinträchtigen; eine gleichzeitige Therapie sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden.

Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva

Bei Patientinnen unter einer Behandlung mit Ampicillin wurde über eine verminderte Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva berichtet, die zu einer ungeplanten Schwangerschaft führte. Obwohl es nur schwache Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang gibt, sollten die Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Therapie mit Ampicillin eine andere oder zusätzliche Form der Empfängnisverhütung zu verwenden.

MethotrexatBei gleichzeitiger Anwendung von Penicillinen und Methotrexat war die Clearance von Methotrexat verringert und die Methotrexat-Toxizität entsprechend erhöht. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Calciumfolinat muss unter Umständen in höheren Dosen und über längere Zeiträume verabreicht werden.

Nicht-steroidale Antirheumatika (Acetylsalicylsäure, Indometacin und Phenylbutazon): Acetylsalicylsäure, Indometacin und Phenylbutazon können die Ausscheidung von Penicillinen aufgrund einer Verlängerung der Halbwertszeit verzögern.

ProbenecidDie renale Ausscheidung von Ampicillin und Sulbactam wird durch Probenecid vermindert; bei gleichzeitiger Anwendung führt dies zu einer Erhöhung und Verlängerung der Serumkonzentrationen, einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einem erhöhten Risiko von toxischen Reaktionen.

Atenolol

Ampicillin kann die Harnausscheidung von Atenolol reduzieren.

Impfstoffe

Die Wirkung von oralem Typhusimpfstoff kann reduziert werden, wenn gleichzeitig Ampicillin verabreicht wird.

Beeinflussung von Labortests

Nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen.Der Urobilinogen-Nachweis kann gestört sein.

Nach der Gabe von Ampicillin an schwangere Frauen wurden vorübergehende Senkungen der Plasmaspiegel von konjugierten Estriolen, Estriol-Glukuronid, konjugiertem Estron und Estradiol beobachtet.

Schwangerschaft

Ampicillin und Sulbactam sind plazentagängig. Aus bisherigen, unzureichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ampicillin/Sulbactam bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben. Es liegen allerdings keine Erfahrungen für die Verwendung von Ampicillin/Sulbactam im 1.Trimenon der Schwangerschaft vor. In tierexperimentellen Studien mit Ampicillin und Sulbactam wurden keine reproduktionstoxikologischen Effekte gesehen.

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Ampicillin HEXAL comp in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Stillzeit

Ampicillin geht in die Muttermilch über. Beim gestillten Säugling können deshalb Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden. Wenn eine Behandlung der Mutter mit Ampicillin HEXAL comp für dringend notwendig erachtet wird, sollte die Patientin ihr Kind während der Behandlung vorsichtshalber nicht stillen.

Anwendungsinformation zur intramuskulären Anwendung

Die Anwendung von Ampicillin und Sulbactam mit Lidocain sollte während der Schwangerschaft vermieden werden. Es sind keine Daten über schwangere Frauen und kontrollierte klinische Studien verfügbar. Daten aus Tierversuchen zeigen keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktion. Im Tierversuch zeigte die Behandlung mit Lidocain neurologische Verhaltensänderungen, aber es wurden keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte beobachtet.

Lidocain wird in kleinen Mengen in die Muttermilch aufgenommen. Ampicillin/Sulbactam mit Lidocain sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von MaschinenAmpicillin HEXAL comp hat im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, siehe auch Abschnitt 4.8) kann jedoch gegebenenfalls das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklassen	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Superinfektionen und Besiedlung mit resistenten Erregern oder Hefen nach längerer und wiederholter Anwendung	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Veränderungen des Blutbildes wie Thrombozytopenie, Agranulozytose, Leukopenie, Eosinophilie. Anämie, Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit. Diese Nebenwirkungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaktoide Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Schock, Angioödem	Sehr selten
	Arzneimittelinduziertes Fieber, toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom, Larynxödem, Serumkrankheit, allergische Vaskulitis	Selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Somnolenz	Gelegentlich
	Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschließlich Krampfanfall und Schwindel. Krampfanfälle können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter hoher Dosierung auftreten.	Selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö. Eine Normalisierung der Darmflora ergibt sich etwa 3-5 Tage nach Beendigung der Behandlung. Bei schweren und anhalten­den Durchfällen ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (siehe Kap. 4.4). Glossitis	Gelegentlich
	Antibiotika-assoziierte Kolitis	Selten
	Stomatitis, Glossitis	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen	Hyperbilirubinämie	Gelegentlich
	Hepatitis, cholestatischer Ikterus	Selten
	Anstieg von Aspartataminotransferase ,Anstieg von Alaninaminotransferase,	Nicht bekannt
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie	Sehr selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Interstitielle Nephritis	Sehr Selten
	Kristallurie (bei hohen Dosen)	Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	lokale Venenentzündung nach intrav. Anwendung Fatigue Schmerzen nach intramuskulärer Injektion	Selten Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Schleimhautentzündungen	Nicht bekannt
	Ausschlag, Pruritus, Hautreaktionen Der typische "Ampicillin" Hautausschlag ist gewöhnlich morbilliform/maculopapular und erscheint 8-10 Tage nach dem anfänglichen Gebrauch. Wenn Ampicillin wieder verwendet wird, erscheint der Ausschlag nach 2-3 Tagen. Er verschwindet allgemein innerhalb von ein paar Tagen, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird. Das Vorkommen des Ausschlags scheint bei Patienten mit Vireninfektionen oder Nierenschwäche oder bei täglichen Dosen über 6 g größer zu sein.	Nicht bekannt
	Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa	Sehr Selten

4.9 Überdosierung

Über die akute Toxizität von Ampicillin-Natrium und Sulbactam beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei Überdosierung ist prinzipiell mit einem verstärkten Auftreten jener Effekte zu rechnen, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben sind. Dabei ist zu berücksichtigen, dass hohe Liquorkonzentrationen von Beta-Laktam-Antibiotika zu neurologischen Effekten, einschließlich Krampfanfällen, führen können. Bei Krampfanfällen wird eine Ruhigstellung mit Diazepam empfohlen.

Eine Hämodialyse kann die Elimination von Ampicillin/Sulbactam beschleunigen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ampicillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes Aminopenicillin. Sulbactam ist ein in seiner Struktur dem Ampicillin und anderen Penicillinen verwandter Betalaktamase-Inhibitor.

ATC-Code

J01CR01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ampicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

In Kombination mit Sulbactam wird die Inaktivierung von Ampicillin durch bestimmte Betalaktamasen gehemmt. Sulbactam schützt Ampicillin vor dem Abbau durch die meisten Betalaktamasen von Staphylokokken sowie einigen plasmidkodierten Betalaktamasen (z. B. TEM, OXA, SHV, CTX-M) und bestimmten chromosomalkodierten Betalaktamasen von Gram-negativen Bakterien. Diese Betalaktamasen kommen z. B. bei Escherichia coli, Klebsiellaspp., Proteus mirabilisund Haemophilus influenzaevor. Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Ampicillin wird um Bakterien erweitert, deren Betalaktamasen durch Sulbactam hemmbar sind.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel von Ampicillin oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ampicillin/Sulbactam kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Unzureichende Penetration von Ampicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Ampicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ampicilllin/Sulbactam besteht mit Penicillinen, Cephalosporinen sowie anderen Betalaktam/Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen.

Grenzwerte

Die Testung von Ampicillin/Sulbactam erfolgt unter Verwendung einer Verdünnungsreihe von Ampicillin in Anwesenheit einer konstanten Konzentration von 4 mg/L Sulbactam. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	8 mg/l	> 8 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	- 1)	- 1)
Enterococcus spp.	4 mg/l	> 8 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 2)	- 2)	- 2)
Streptococcus pneumoniae 2)	- 2)	- 2)
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis	1 mg/l	> 1 mg/l
Gram-negative Anaerobier	4 mg/l	> 8 mg/l
Gram-positive Anaerobier	4 mg/l	> 8 mg/l
10.Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	2 mg/l	> 8 mg/l

¹⁾Für Staphylococcusspp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾FürStreptococcusspp. (Gruppen A, B, C, G) und Streptococcus pneumoniaewird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ampicillin/Sulbactam in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin/Sulbactam anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2012):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus agalactiae °

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-intermediärer Stämme) °

Streptococcus pyogenes °

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe ° ^

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis ϴ

Neisseria gonorrhoeae °

Proteus mirabilis

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum °

Prevotella spp. °

Andere Mikroorganismen

Gardnerella vaginalis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium +

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

^ϴ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit <10% angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Applikation von Ampicillin/Sulbactam werden hohe Serumspiegel erreicht. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an freiwilligen Probanden zeigen in Abhängigkeit von der Zeit, von der Dosis und von der Applikationsart die in Tabelle 3 genannten Serumkonzentrationen.

Tabelle 3:Serumkonzentrationen

Applika-tionsart	Dosis	15 min	30 min	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h
i.m.	0,25 g Sulb. + 0,5 g Amp.	6 9	7 12	6 12	3 6	1 2	0,3 0,4	0,1 0,2
i.m.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	8 10	11 16	12 17	8 13	3 4	1 1	0,4 0,6
i.v.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	21 39	15 28	9 14	4 6	1 1	0,4 0,4	0,1 0,2
i.v.	1 g Sulb. + 2 g Amp.	51 95	37 65	21 33	9 12	2 3	0,7 1	0,3 0,4

Durchschnittliche Serumkonzentration (mg/l)

Durch intravenöse Applikation von Ampicillin/Sulbactam werden höhere Serumspiegelspitzenwerte erreicht als nach intramuskulärer Gabe, wobei die Bioverfügbarkeit von Ampicillin/Sulbactam nach intramuskulärer Gabe praktisch vollständig ist.

Außerdem verteilen sich Ampicillin und Sulbactam schnell in eine Vielzahl von Geweben, Körperflüssigkeiten und Sekreten.

Die Halbwertzeit sowohl für Ampicillin als auch für Sulbactam beträgt ca. 1 Stunde bei jungen Erwachsenen und ca. 2 Stunden bei Personen höheren Lebensalters. Ca. 80 % beider Substanzen werden unverändert innerhalb von 8 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis Ampicillin/Sulbactam über die Niere ausgeschieden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ampicillin/Sulbactam bewirkt keine klinisch relevanten Abweichungen von den kinetischen Parametern beider Substanzen bei Einzelgabe.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Die Genotoxizitätsprüfungen zu Ampicillin ergaben keine relevanten Anhaltspunkte hinsichtlich eines mutagenen oder klastogenen Potentials. Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor.

Embryotoxizitätsstudien nach i.v. Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben keine Anhaltspunkte für ein teratogenes Potential oder andere pränatale Effekte. Bei Mehrfachdosisstudien bis zu 13 Wochen an Ratten und Hunden (2mg/kg/Tag) traten keine Auswirkungen auf die Eierstock- und Hodenhistologie auf. Reversible Spermatogenese-Störungen sind bei Hunden nach oraler Gabe von 200 mg/Tag über 4 Wochen beschrieben.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.6.2 Inkompatibilitäten

Ampicillin HEXAL comp sollte nicht mit Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lösungen gemischt werden.Aufgrund einer chemischen Inkompatibilität zwischen Penicllinen und Aminoglykosiden, die eine Inaktivierung von Aminoglykosiden bewirkt, sollte Ampicillin HEXAL comp nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden vermischt werden. Die beiden Substanzen sollten an unterschiedlichen Stellen mit einem zeitlichen Abstand von mindestens einer Stunde verabreicht werden.Inkompatibel und damit getrennt zu applizieren sind außerdem: - Metronidazol- injizierbare Tetracyclin-Derivate wie Oxytetracyclin, Rolitetracyclin und Doxycyclin- Thiopental-Natrium- Prednisolon- Procain 2 %- Suxamethoniumchlorid- NoradrenalinOptische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfällung, Trübung oder Verfärbung.

Ampicillin HEXAL comp darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln bzw. Infusionslösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis

3 Jahre.

Nach Zubereitung

Die konzentrierte gebrauchsfertige Lösung für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion sollte sofort verwendet werden.

Gebrauchsfertige Lösung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich

Die chemische und physikalische Stabilitätder gebrauchsfertigen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5 %-iger Glucoselösung sowie lactathaltiger Ringer-Lösung wurde für bestimmte Lagerzeiten laut Tabelle 4 nachgewiesen. Ampicillin HEXAL comp ist weniger stabil in Lösungen, die Glucose oder andere Kohlenhydrate enthalten.

Tabelle 4:Chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung

Lösungsmittel	max. Konzentration von Ampicillin/Sulbactam	Anzuwenden innerhalb von	Bei einer Aufbewahrungstemperatur von
Isotonische Kochsalzlösung	bis zu 30,0 mg/ml	8 Stunden 72 Stunden	25 °C 4 °C
5 % Glucose in Wasser	bis zu 30,0 mg/ml	2 Stunden 4 Stunden	25 °C 4 °C
Lactathaltige Ringer-Lösung	bis zu 30,0 mg/ml	8 Stunden 24 Stunden	25 °C 4 °C

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

10 ml farblose Glasflaschen (Typ III Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe.

50 ml farblose Glasflaschen (Typ II Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe.

Packungen mit je 5 Durchstechflaschen mit je 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

100 ml farblose Glasflaschen (Typ III Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe.

Packungen mit je 5 Durchstechflaschen mit je 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Rekonstitution sollte unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe zu kontrollieren. Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar und partikelfrei ist.

Nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird in 3,2 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zur Vermeidung von Schmerzen bei der Injektion kann die Lösung mit 0,5 %iger Lidocainhydrochlorid-Lösung zubereitet werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche kann mit mindestens 3,2 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden und nach vollständiger Auflösung der Substanz über mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird in 3,2 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchloridlösung gelöst und anschließend mit 50 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt:

• Isotonische Natriumchloridösung

• Natrium-Lactat-Lösung (0,167 M)

• 5 % Glucose in Wasser

• 10 % Fructose/Glucose (1:1) in Wasser

• lactathaltige Ringer-Lösung.

Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Der Inhalt der 50 ml- Durchstechflasche kann auch direkt mit 50 ml einer der oben aufgeführten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst werden.

Die fertige Lösung wird über 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Der Inhalt einer 100 ml-Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg wird in 100 ml einer der folgenden aufgeführten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst und über 15 bis 30 M­inuten infundiert werden.

• isotonische Natriumchloridösung,

• Natriumlactat-Lösung (0,167 M),

• 5 % Glucose in Wasser,

• 10 % Fructose/Glucose (1:1) in Wasser,

• lactathaltige Ringer-Lösung.

7. Inhaber der zulassungEN

Hexal AGIndustriestraße 2583607 HolzkirchenTelefon: (08024) 908-0Telefax: (08024) 908-1290E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZulassungsnummerN

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

49213.01.00

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg,Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

49213.02.00

9. Datum der Erteilung der ZulassungEN/Verlängerung der ZulassungEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 04.08.2003

Verlängerung der Zulassungen: 27.08.2012

10. Stand der Information

Juni 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig