Document: 14.04.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 14.04.2010   Fachinformation (deutsch)
• 20.01.2009   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut für die Fachinformation

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Kombination aus

Sulbactam-Natrium+ Ampicillin-Natrium

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg

1 Durchstechflasche mit 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:

547 mg Sulbactam-Natrium entspr. 500 mg Sulbactam

1064 mg Ampicillin-Natrium entspr. 1000 mg Ampicillin

Natriumgehalt pro Flasche: 5 mmol.

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg

1 Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:

1094 mg Sulbactam-Natrium entspr. 1 g Sulbactam

2128 mg Ampicillin-Natrium entspr. 2 g Ampicillin

Natriumgehalt pro Flasche: 10 mmol.

3. Darreichungsform

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. als Zusatz zu einer Infusionslösung

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. als Zusatz zu einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Die Kombination Sulbactam/Ampicillin ist gegen eine Vielzahl grampositiver und gramnegativer Erreger wirksam, einschließlich Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis (einschließlich Penicillin-resistenter und einiger Methicillin-resistenter Stämme); Streptococcus pneumoniae und andere Streptokokken- Arten; Enterococcus faecalis; Haemophilus influenzae und Haemophilus parainfluenzae (Betalaktamasepositive und -negative Stämme); Branhamella catarrhalis; E. coli (der größte Teil der Stämme), Klebsiella-Arten (der größte Teil der Stämme), Proteus-Arten (indolpositiv und indolnegativ), Enterobacter-Arten (außer Enterobacter cloacae), Neisseria gonorrhoeae und Neisseria meningitidis; Anaerobier einschließlich Bacteroides fragilis.

Zur Beachtung:

Gegen Pseudomonaden ist Sulbactam/Ampicillin nicht wirksam.

Sulbactam/Ampicillin ist geeignet zur Behandlung von Infektionen, die durch Sulbactam und Ampicillin-empfindliche Erreger verursacht sind, z. B. Infektionen

• der oberen und unteren Atemwege

• der Nieren und der ableitenden Harnwege

• des Bauchraumes

• der Geschlechtsorgane einschließlich Gonorrhoe

• der Haut- und Weichteilgewebe

sowie zur perioperativen Prophylaxe bei schweren Eingriffen in der Abdominalchirurgie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene 0,75 – 3 g Sulbactam/Ampicillin alle 6–8 Stunden. Die Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 12 g Sulbactam/Ampicillin (entsprechend 4 g Sulbactam und 8 g Ampicillin).

Kinder, Kleinkinder und Säuglinge ab der 2. Lebenswoche erhalten im allgemeinen eine Tagesdosis von 150 mg Sulbactam/Ampicillin pro kg Körpergewicht (entsprechend 50 mg/kg Sulbactam und 100 mg/kg Ampicillin), aufgeteilt in Einzeldosen alle 6 oder 8 Stunden.

Neugeborene erhalten in der 1. Lebenswoche 75 mg Sulbactam/Ampicillin pro kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in Einzeldosen alle 12 Stunden.

Frühgeborene erhalten in den ersten 4 – 6 Lebenswochen 75 mg Sulbactam/Ampicillin pro kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in Einzeldosen alle 12 Stunden.

Abhängig von der Schwere der Erkrankung kann eine häufigere oder seltenere Sulbactam/Ampicillin-Gabe indiziert sein.

Zur Behandlung der unkomplizierten Gonorrhoe wird Sulbactam/Ampicillin als eine intramuskuläre Einzeldosis von 3 g (entsprechend 1 g Sulbactam und 2 g Ampicillin) gegeben. Zusätzlich sollte hier 1 g Probenecid eingenommen werden, um länger anhaltende Serumspiegel der Wirkstoffe zu erreichen.

Auch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) verhält sich die Ausscheidung von Sulbactam und Ampicillin gleich. Die Dosierungsintervalle von Sulbactam/Ampicillin sollten bei solchen Patienten in Übereinstimmung mit dem üblichen Vorgehen bei der Ampicillin-Therapie verlängert werden.

Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierungsintervall
>30	6 bis 8 Stunden
15 bis 30	12 Stunden
5 bis 14	24 Stunden
<5	48 Stunden

Sulbactam und Ampicillin werden beide gleichermaßen durch eine Hämodialyse-Behandlung aus dem Blutstrom eliminiert. Die Sulbactam/Ampicillin-Gabe sollte deshalb unmittelbar im Anschluss an die Dialyse erfolgen und dann in 48stündigen Intervallen bis zur folgenden Dialysebehandlung.

Zur Prophylaxe chirurgischer Infektionen sollten 1,5 bis 3 g Sulbactam/Ampicillin bei der Narkose-einleitung gegeben werden. Die Sulbactam/Ampicillin-Gabe kann 6- bis 8stündlich wiederholt werden. 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff wird die prophylaktische Sulbactam/Ampicillin-Gabe im Allgemeinen beendet, es sei denn, eine therapeutische Sulbactam/Ampicillin-Gabe ist indiziert.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Abhängig von der Schwere der Infektion beträgt die Behandlungsdauer im Allgemeinen 5 – 14 Tage. In schweren Krankheitsfällen kann über längere Zeit weiterbehandelt werden. Die Behandlung sollte bis 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers und anderer Krankheitssymptome fortgeführt werden.

Bei der Behandlung von Infektionen mit ß-hämo-lysierenden Streptokokken ist aus Sicherheitsgründen eine Ausdehnung der Therapie auf mindestens 10 Tage angezeigt, um Spätkomplikationen vorzubeugen (Rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis).

Elekrolytgehalt der Lösung:

Da Ampicillin und Sulbactam als Natriumsalze vorliegen, ist bei Patienten mit Elektrolytstörungen grundsätzlich auf den Natriumgehalt zu achten. Dieser ist sowohl pro Dosis wie auch im Rahmen der Gesamttherapie und bei speziellen Bilanzüberprüfungen zu berücksichtigen. Insbesondere ist dies zu beachten bei Nierenausscheidungsstörungen, Ödemen und Ergüssen verschiedener Genese (z.B. bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, rezidivierender Pleura- oder Peritonealergüssen), Kreislaufauffüllungen im Rahmen einer Schocktherapie oder einer künstlichen Ernährung bei Erwachsenen, Kindern und in der Neonatalperiode.

Dosierung in der Schwangerschaft:

Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist zu beachten, dass die Ampicillin-Konzentration im Plasma um bis zu 50% erniedrigt sein kann.

4.3 Gegenanzeigen

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darf Ampicilin/Sulbactam bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen nicht angewendet werden. Vor Beginn einer Ampicilin/Sulbactam-Therapie sollten auch sorgfältig Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cephalosporine und andere Allergene erfragt werden, da bei diesen Patienten eher mit allergischen Reaktionen unter einer Sulbactam/Ampicillin-Therapie zu rechnen ist.

Bei Patienten mit Pfeifferschem Drüsenfieber oder lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitig bestehende bakterielle Infektionen nicht mit Sulbactam/Ampicillin behandelt werden, da diese Patienten häufiger zu masernähnlichen Hautreaktionen neigen.

4.4 Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung

Aus Vorsichtsgründen sollten bei einer Therapie, die länger als eine Woche dauert, die Leberenzymwerte und der Kohlenhydratstoffwechsel überprüft werden, obwohl sich bei der Anwendung von Ampicillin/Sulbactam-Actavis bei Diabetikern kein klinisch relevanter Effekt auf die Glucoseverfügbarkeit ergab.

Wie bei jeder Antibiotikatherapie muss auf die Zeichen einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Keimen (einschließlich Pilzen) geachtet werden. Sobald eine Infektion mit diesen Organismen auftritt, sollte das Präparat abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei Patienten mit einzuhaltender Natrium-Restriktion ist zu berücksichtigen, dass eine Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg 5 mmol Natrium, bzw. Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg 10 mmol Natrium) enthält.

Bei länger dauernder Therapie (mehr als 14 Tage) sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der Nierenfunktion durchgeführt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimittel und anderen Mitteln sind von Bedeutung:

Wirkstoffkombination mit anderen Antibiotika bzw. Chemotherapeutika:

Sulbactam/Ampicillin sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika oder Antibiotika wie z. B. Tetracyclinen, Erythromycin, Sulfonamiden oder Chloramphenicol kombiniert werden, da eine Wirkungsabschwächung möglich ist.

Sulbactam/Ampicillin - Allopurinol:

Bei Gichtpatienten, die mit Allopurinol behandelt werden, ist bei gleichzeitiger Gabe von Sulbactam/Ampicillin die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Hautreaktionen erhöht.

Sulbactam/Ampicillin - Probenecid:

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Ausscheidung (tubulären Sekretion) zu höheren und länger anhaltenden Ampicillin- und Sulbactam-Konzentrationen im Serum und Ampicillin-Konzentrationen in der Galle.

Sulbactam/Ampicillin - hormonale Kontrazeptiva:

Unter der Therapie mit Aminopenicillinen kann in seltenen Fällen die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen zusätzlich anzuwenden.

Durch die Behandlung mit Sulbactam/Ampicillin können folgende Laboruntersuchungen beeinflusst werden: Nicht-enzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein positives Resultat ergeben. Der Urobilinogen-Nachweis kann gestört sein.

Sulbactam/Ampicillin - Antikoagulantien:

Die bei parenteral verabreichten Penicillinen auftretenden Veränderungen der Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit können bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien zu einer verstärkten Hemmung der Blutgerinnung führen.

Sulbactam/Ampicillin - Methotrexat:

Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und Ampicillin/Sulbactam führte zu einer verminderten Methotrexat-Clearance und zu erhöhter Methotrexat-Toxizität. Die Patienten sollten streng überwacht werden, eine erhöhte und verlängerte Gabe von Leukovin ist in Erwägung zu ziehen.

4.6 Verwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Bisherige Untersuchungsergebnisse ergaben keinen Anhalt für eine fruchtschädigende Wirkung. Es liegen begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Sulbactam/Ampicillin bei termingerechter oder vorzeitiger Entbindung von 244 Frauen vor. Allerdings konnte die Unbedenklichkeit einer Sulbactam/Ampicillin-Therapie beim Menschen während der Schwangerschaft noch nicht abschließend gesichert werden. Außerdem gehen Ampicillin und Sulbactam in geringem Ausmaß in die Muttermilch über.

Obwohl Untersuchungen zu diesem Bereich nicht vorliegen, sollte die Sensibilisierung des Säuglings (Allergiegefahr) und das Auftreten von Resistenzen der Darmflora bedacht werden. über den Einsatz von Sulbactam/Ampicillin in der Stillzeit liegen nicht genügend Erfahrungen vor.

Bis zur endgültigen Abklärung soll Sulbactam/Ampicillin während der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei vitaler Indikation gegeben werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Keine

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 10 %)

Häufig (≥ 1 % bis < 10 %)

Gelegentlich (≥ 0,1 % bis < 1 %)

Selten (≥ 0,01 % bis < 0,1 %)

Sehr selten (< 0,01 % oder unbekannt)

Magen-Darm-Trakt:

Von Seiten des Magen-Darm-Traktes können Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus und Durchfälle auftreten. Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Sulbactam/Ampicillin sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z. B. Vancomycin oral 4 x 250 mg täglich) einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Haut- und Hautanhangsgebilde (s. auch Überempfindlichkeitserscheinungen):

Gelegentlich (> 0,1 - < 1 %) können Hautausschläge (Exantheme, Schleimhautentzündungen, Juckreiz und andere Hautreaktionen auftreten.

Das typische, masernähnliche Ampicillin-Exanthem, das 5 bis 11 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt, lässt eine weitere Therapie mit Penicillin-Derivaten zu.

Überempfindlichkeitserscheinungen:

Allergische Reaktionen (z. B. Rash; Juckreiz; urtikarielles Exanthem; makulopapulöse, morbilliforme Exantheme) sind möglich. Wenn derartige Symptome auftreten, ist das Medikament abzusetzen und der Arzt zu befragen.

Eine Sofortreaktion an der Haut in Form eines urtikariellen Exanthems deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Therapieabbruch.

Schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen können sich äußern als: Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, schwere Hautreaktionen wie Lyell-Syndrom oder Stevens-Johnson-Syndrom, Herzjagen, Atemnot, Arzneimittelfieber, Eosi-nophilie, Serumkrankheit, hämolytische Anämie, allergische Vaskulitis und Nephritis, Blutdruckabfall bis hin zu bedrohlichem Schock.

Beim Auftreten dieser Erscheinungen ist unter Umständen sofortige ärztliche Hilfe erforderlich.

Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Personen, die an einer Hautpilzinfektion erkrankt sind oder waren, auch bei erstmaliger Penicillin-Gabe, Überempfindlichkeitsreaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Blut, Blutkörperchen, Blutgerinnung:

Blutbildveränderungen wie Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Leukopenie, Panzytopenie oder Myelosuppression sowie eine Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit können unter einer Sulbactam/Ampicillin-Therapie in Einzelfällen auftreten. Diese Erscheinungen sind reversibel.

Nervensystem:

Selten (> 0,01 - < 0,1 %) werden unter Therapie mit Sulbactam/Ampicillin Müdigkeit und Kopfschmerzen beschrieben. Bei sehr hohen Ampicillin-Konzentrationen im Serum, die entweder durch Anwendung sehr hoher intravenöser Dosen (Einzeldosen größer als 10 g) oder auch durch eingeschränkte Nierenfunktion bedingt sein können, kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen. Deshalb muss insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion auf die Dosierung geachtet werden (siehe Tabelle in Abschnitt 4.2.).

Leber- und Gallenwege:

In vereinzelten Fällen (< 0,01 %) werden vorübergehende Erhöhungen der Leberenzymwerte beobachtet.

Nieren und Harnwege:

In seltenen Fällen (> 0,01 - <0,1 %) kann es zu einer meist subklinisch verlaufenden interstitiellen Nephritis kommen.

Lokale Reaktionen:

Nach intramuskulärer Injektion können Schmerzen an der Injektionsstelle vorkommen. Nach intravenöser Anwendung kann es in seltenen Fällen (> 0,01 - < 0,1 %) zur Phlebitis kommen.

Es ist zu erwarten, dass die unter einer Ampicillin-Therapie beobachteten Nebenwirkungen gelegentlich (> 0,1 - < 1 %) auftreten können.

Selten (> 0,01 - < 0,1 %) kommt es bei hoch dosierter intravenöser Gabe zu Kristallurie.

4.9 Überdosierung, (Symptome und Gegenmaßnahmen)

In sehr hohen Dosen können Penicilline zu zerebralen (epileptischen) Krämpfen führen.

Sehr selten, aber stets akut lebensbedrohlich ist das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks, der keine eigentliche Vergiftung darstellt.

Therapie: Sedierung mit Diazepam bei Krämpfen durch Überdosierung. Bei anaphylaktischem Schock sofortige Einleitung der entsprechenden adäquaten Gegenmaßnahmen. Ampicillin ist haemodialysierbar.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Sulbactam/Ampicillin ist ein Kombinationspräparat aus dem Betalaktamase-Inhibitor

Sulbactam und dem bakterizid wirkenden Betalaktam-Antibiotikum Ampicillin.

ATC-Code: JO 1 CR 01

Sulbactam selbst besitzt nur gegen wenige Keime eine in-vitro nachgewiesene antibakterielle Eigenaktivität. Seine Hauptwirkung liegt in der irreversiblen Hemmung vieler wichtiger Betalaktamasen, die bei Penicillin-resistenten Organismen auftreten und Betalaktam-Antibiotika zerstören. Die Kombination von Ampicillin mit Sulbactam ermöglicht eine Erweiterung des Wirkspektrums von Ampicillin auf viele Penicillin-resistente Krankheitserreger.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung gem. DIN 58940 mit Differenzierung nach H. influenza und Staph. spp. (mit Penicillin G als break point).

	Alle Keime einschl. Anaerobier außer H. influenza/ Staphylococcus spp.	H.influenza/	Staphylococcus Spp.
Empfindlich	2 mg/l	1	0,125
Unterschiedlich empfindlich	4 – 8 mg/l	2	- -
resistant	16 mg/l	4	0,25

Antibakterielles Spektrum

Orts- und zeitabhängig kann die Resistenzrate für ausgewählte Arten variieren, so dass lokale Informationen zur Resistenz wünschenswert sind, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen. Deshalb lässt sich für die nachfolgend aufgeführten Erreger nur mit gewisser Wahrscheinlichkeit voraussagen, ob sie die Wirkstoffkombination empfindlich sind oder nicht. Es sind die Erreger aufgeführt, die für die Anwendungsgebiete relevant sind.

Empfindliche Erreger:
Gram-positive aerobe Bakterien
Staphylococcus aureus (hausser MRSA)
Staphylococcus epidermidis (hausser MRSE)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pneumoniae
Listeria monocytogenes
Aerobe Gram-negative Bakterien
Moraxella catarrhalis
Acinetobacter haemolyticus
Escherichia vulneris
Escherichia hermannii
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Wechselnd empfindliche Bakterien	Resistenzrate
Gram-positive aerobe Bakterien
Enterococcus faecalis (Lancefield D)	16.32
Gram-negative Bakterien
Acinetobacter iwoffii	50
Serratia liquefaciens	18
Shigella spp.	10.96 *)
(Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei)	(*)publizierte mittlere Resistenzrate von vier humanpathogenen spp. gegen Ampicillin/Sulbactam 2000 mg/1000 mg)

Resistente Bakterien	Resistenzrate
Gram-positive Bakterien
Enterococcus faecium (Lancefield D)	58
Citrobacter spp.
MRSA
MRSE
Gram-negative Bakterien
Pseudomonadaceae
Stenotrophomonas maltophilia	> 50;< 100
Acinetobacter baumanii	71.4-100
Escherichia coli	63.6
Serratia marcescens	86
Pasteurellaceae
Klebsielle spp.
Chlamydien

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Applikation von Sulbactam/Ampicillin werden hohe Serums-Spiegel erreicht. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an freiwilligen Probanden zeigen in Abhängigkeit von der Zeit, von der Dosis und von der Applikationsart folgende Serumkonzentrationen: (siehe Tabelle).

Applika-tionsart	Dosis	15 min	30 min	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h
i.m.	0,25 g Sulb. + 0,5 g Amp.	6 9	7 12	6 12	3 6	1 2	0,3 0,4	0,1 0,2
i.m.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	8 10	11 16	12 17	8 13	3 4	1 1	0,4 0,6
i.v.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	21 39	15 28	9 14	4 6	1 1	0,4 0,4	0,1 0,2
i.v.	1 g Sulb. + 2 g Amp.	51 95	37 65	21 33	9 12	2 3	0,7 1	0,3 0,4

Durch intravenöse Applikation von Sulbactam/Ampicillin werden höhere Serumspiegelspitzenwerte erreicht als nach intramuskulärer Gabe, wobei die Bioverfügbarkeit von Sulbactam/Ampicillin nach intramuskulärer Gabe praktisch vollständig ist.

Außerdem verteilen sich Ampicillin und Sulbactam schnell in eine Vielzahl von Geweben, Körperflüssigkeiten und Sekreten.

Die Halbwertzeit sowohl für Sulbactam als auch für Ampicillin beträgt ca. 1 Stunde bei jungen Erwachsenen und ca. 2 Stunden bei Personen höheren Lebensalters. Ca. 80 % beider Substanzen werden unverändert in-nerhalb von 8 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis Sulbactam/Ampicillin über die Niere ausgeschieden. Die gleichzeitige Verabreichung von Sulbactam/Ampicillin bewirkt keine klinisch relevanten Abweichungen von den kinetischen Parametern beider Substanzen bei Einzelgabe.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die LD50 von Sulbactam allein bei der Maus beträgt nach oraler Gabe mehr als 10 g/kg Körpergewicht, nach intravenöser Gabe ca. 3,6 g/kg Körpergewicht. Die entsprechenden Werte bei der Ratte liegen bei mehr als 4 g/kg Körpergewicht bzw. bei mehr als 3,4 g/kg Körpergewicht.

Die LD50 von Sulbactam/Ampicillin (1:2) bei der Maus nach intravenöser Gabe liegt bei ca. 1,25 g/2,5 g pro kg Körpergewicht, bei der Ratte bei ca. 1,875 g/3,75 g pro kg Körpergewicht.

Untersuchungen zur subakuten Toxizität von Sulbactam bzw. Sulbactam/Ampicillin wurden an Ratten und Hunden durchgeführt; die Sulbactam- bzw. Sulbactam/Ampicillin-Gabe erfolgte intravenös, subkutan oder oral über 17 Tage bis 10 Wochen.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Sulbactam bzw. Sulbactam/Ampicillin wurden ebenfalls an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Sulbactam- bzw. Sulbactam/Ampicillin-Gabe erfolgte subkutan über einen Zeitraum von 6 Monaten. Auswirkungen einer Sulbactam-Gabe wurden an der Leber festgestellt. Neben Erhöhungen der Leberenzymwerte (GOT, GPT, LDH) zeigte sich eine dosis- und geschlechtsabhängige Glykogenablagerung in der Leber, die sich als reversibel nach Absetzen des Medikamentes erwies. Diese Glykogenablagerung konnte keiner der bekannten Glykogenspeicherkrankheiten zugeordnet werden.

Sulbactam verursachte bei diesen Versuchen keine signifikante Veränderung des Glucosestoffwechsels. Auch bei der Anwendung von Sulbactam/Ampicillin bei Patienten mit Diabetes mellitus zeigte sich bei einer Behandlungsdauer von über 2 Wochen kein klinisch relevanter Effekt auf die Glucoseverfügbarkeit. Aufgrund der im Tierversuch erhobenen Daten sollte die maximale Tagesdosis beim Menschen 12 g Sulbactam/ Ampicillin, d. h. 4 g Sulbactam, nicht überschreiten.

Reproduktionstoxizität:

Ampicillin ist placentagängig und erreicht innerhalb einer Stunde im Serum des Feten ähnliche Konzen­trationen wie im maternalen Blut. Die bisherigen Erfahrungen mit de Anwendung von Penicillin-Derivaten im ersten Trimenon der Schwangerschaft (über 3500 Mutter-Kind-Paare) haben keine Hinweise auf fruchtschädigende Wirkungen ergeben. Ampicillin wird mit der Muttermilch ausgeschieden, wobei die Konzentration ca. 20% der maternalen Serumkonzentration erreichen kann. Obwohl Untersuchungen zu diesen Bereichen nicht vorliegen, sollten die Möglichkeiten einer Sensibilisierung des Säuglings (Allergiegefahr) und das Auftreten von Resistenzfaktoren in der Darmflora bedacht werden.

Die zur Teratogenität an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführten Versuche ergaben keinen Hinweis auf medikamentenbedingte Missbildungen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential:

Die vorliegende Mutagenitätsprüfung ergibt keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung, reicht jedoch für eine abschließende Bewertung nicht aus. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Ampicillin/Sulbactam-Actavis sollte nicht mit Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lösungen gemischt werden.

Aufgrund einer chemischen Inkompatibilität, die eine Inaktivierung von Aminoglykosiden bewirkt, sollte Ampicillin/Sulbactam-Actavis nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden vermischt werden.

Die beiden Arzneimittel sollten an unterschiedlichen Stellen mit einem zeitlichen Abstand von mindestens einer Stunde verabreicht werden.

Inkompatibel und damit getrennt zu applizieren sind außerdem: Metronidazol; injizierbare Tetracyclin-Derivate wie Oxytetracyclin, Rolitetracyclin und Doxycyclin; ferner Thiopental-Natrium; Prednisolon; Procain 2 %; Suxamethoniumchlorid und Noradrenalin. Optische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfällung, Trübung oder Verfärbung.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Bei Raumtemperatur beträgt die Dauer der Haltbarkeit von Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg bzw. Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg 3 Jahre.

Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums darf das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nicht mehr verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5%-iger Glucoselösung sowie lactathaltiger Ringer-Lösung wurde für bestimmte Lagerzeiten laut Tabelle nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

Lösungsmittel	Max. Konzentration	Anzuwenden innerhalb	Bei einer Aufbe-wahrungs-temperatur von
	(mg/ml)	Stunden	°C
Lactathaltige Ringer-Lösung	30,0	8	25
Lactathaltige Ringer-Lösung	30,0	24	4
Isotonische Kochsalzlösung	30,0	8	25
Isotonische Kochsalzlösung	30,0	72	4
5% Dextrose in Wasser	30,0	2	25
5% Dextrose in Wasser	30,0	4	4

Ampicillin/Sulbactam-Actavis ist weniger stabil in Lösungen, die Glucose oder andere Kohlehydrate enthalten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg:

(Durchstechflasche mit 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung)

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N2)

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg:

(Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung)

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N2)

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen

Es werden möglicher weise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Intramuskuläre Injektion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg wird in 3,2 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg wird in 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst.

Intravenöse Injektion:

Zur intravenösen Injektion kann der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg mit mindestens 3,2 ml bzw. Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg mit mindestens 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden und nach vollständiger Auflösung der Substanz über mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Intravenöse Kurzinfusion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg bzw.Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg wird wie zur intravenösen Injektion in Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst und anschließend mit 50 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt: isotonische Kochsalzlösung, 5 % Glucose in Wasser und lactathaltige Ringer-Lösung. Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Der Inhalt einer Flasche Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg kann auch direkt mit 50 ml einer der oben aufgeführten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst werden.

7. Inhaber der Zulassung

Pharmazeutischer Unternehmer:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240

8. Zulassungsnummern

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 1000 mg/500 mg: 49216.01.00

Ampicillin/Sulbactam-Actavis 2000 mg/1000 mg: 49216.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

06.08.2003

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig