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• 17.11.2016   Fachinformation (deutsch)
• 14.09.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Ampicillin/Sulbactam PUREN 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Ampicillin/Sulbactam PUREN 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam PUREN 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1062,94 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 1000 mg Ampicillin) und 547,12 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 500 mg Sulbactam).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Der Natriumgehalt pro Durchstechflasche beträgt ca. 5 mmol.

1 Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam PUREN 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2125,87 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 2000 mg Ampicillin) und 1094,24 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 1000 mg Sulbactam). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Der Natriumgehalt pro Infusionsflasche beträgt ca. 10 mmol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Ampicillin/Sulbactam PUREN ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

•    schwere Infektionen von Hals, Nase und Ohr (wie Mastoiditis, Peritonsillarinfektionen, Epiglottits und Sinusitis mit einhergehenden schweren systemischen Anzeichen und Symptomen)

•    akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung)

•    ambulant erworbene Pneumonie

•    Urozystitis

•    Pyelonephritis

•    Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Zellulitis, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich ausbreitender Zellulitis

•    Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis

•    intraabdominelle Infektionen

•    Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane.

Prophylaxe von Infektionen im Zusammenhang mit größeren operativen Eingriffen bei Erwachsenen, wie solche:

•    am Magen- und Darmtrakt

•    in der Beckenhöhle

•    an Kopf und Hals

•    am Gallentrakt.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Zur Behandlung der in Abschnitt 4.1 genannten Indikationen: 1,5 g (1 g Ampicillin + 0,5 g Sulbactam) bis 3,0 g (2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam) Ampicillin/Sulbactam PUREN alle 6 bis 8 Stunden.

Tageshöchstdosis: 12 g (8 g Ampicillin + 4 g Sulbactam).

Die Dosis ist abhängig von der Schwere der zu behandelnden Indikation.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Schwere der Infektion und dem Verlauf der Erkrankung und beträgt in der Regel 5 bis 14 Tage. In schweren Fällen ist eine längere Therapie möglich. Die Behandlung sollte bis 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers und sonstigen Symptomen der Infektion fortgesetzt werden.

Zur Prophylaxe nach den im Abschnitt 4.1 genannten chirurgischen Eingriffen:

1,5 g (1 g Ampicillin + 0,5 g Sulbactam) bis 3,0 g (2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam) zum Beginn der Narkose. Diese Dosis kann nach 6-8 Stunden wiederholt werden. In der Regel wird die Prophylaxe spätestens 24 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs beendet.

Kinder und Neugeborene

Zur Behandlung der in Abschnitt 4.1 genannten Indikationen erhalten Kinder und Neugeborene eine Tagesdosis von 150 mg (100 mg Ampicillin + 50 mg Sulbactam) pro kg Körpergewicht. Diese Tagesdosis wird in drei bis vier Einzeldosen verabreicht. Bei Neugeborenen ist die Tagesdosis auf zwei Einzeldosen zu verteilen. Die Dauer der Behandlung entspricht der Dauer bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosisanpassungen basieren auf der empfohlenen Höchstkonzentration von Ampicillin.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von weniger als 30 ml/min erfolgt die Dosisanpassung durch Streckung des Dosierungsintervalls. Durch die herabgesetzte Dosierfrequenz verringert sich die Tagesdosis entsprechend:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierungsintervall
>30	6 bis 8 Stunden
15 bis 30	12 Stunden
5 bis 14	24 Stunden
<5	48 Stunden
Hämodialyse	48 Stunden Ampicillin und Sulbactam werden gleichermaßen durch die Hämodialyse aus dem Blut entfernt. Deshalb wird die Dosis unmittelbar nach der Dialyse verabreicht und dann alle 48

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion.

Infusionsdauer: 15 bis 30 Minuten.

Die Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam PUREN kann durch die Anwendung einer intravenösen Formulierung eingeleitet und durch eine geeignete orale Formulierung, welche für den individuellen Patienten als geeignet erachtet wird, abgeschlossen werden.

Hinweise zu Inkompatibilitäten, siehe Abschnitt 6.2.

Hinweise zur Rekonstitution der Arzneimittel vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, jeglichem Penicillin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Patienten mit Pfeifferschem Drüsenfieber oder lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitig bestehende bakterielle Infektionen nicht mit Ampicillin/Sulbactam PUREN behandelt werden, da diese Patienten häufiger zu masernähnlichen Hautreaktionen neigen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Penicillinen, wie unter anderem Ampicillin/Sulbactam erhielten, wurden schwerwiegende und manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) beschrieben. Derartige Reaktionen sind bei Patienten mit einer Penicillin-Überempfindlichkeit und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen mehrere Allergene wahrscheinlicher. Es gab Berichte über Patienten mit einer Penicillin-Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte, bei denen es unter einer Behandlung mit Cephalosporinen zu schweren Reaktionen kam. Vor einer Behandlung mit einem Penicillin muss der Patient eingehend zu früheren Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen befragt werden. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion muss das Arzneimittel abgesetzt und eine geeignete Therapie begonnen werden.

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern eine sofortige Notfallbehandlung mit Adrenalin. Sauerstoff, intravenöse Steroide und Offenhaltung der Atemwege, ggf. mittels Intubation, können ebenfalls indiziert sein.

Wie bei allen Antibiotika-Präparaten muss der Patient unbedingt kontinuierlich auf Zeichen eines übermäßigen Wachstums unempfindlicher Erreger, wie unter anderem von Pilzen, überwacht werden. Im Fall einer Superinfektion sollte das Arzneimittel abgesetzt und/oder eine geeignete Behandlung begonnen werden.

Unter Anwendung fast aller Antibiotika wurde über Fälle von Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö (CDAD) berichtet, auch unter Ampicillin/Sulbactam. Die CDAD kann vom Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu einer tödlich verlaufenden Colitis variieren. Eine AntibiotikaTherapie verändert die normale Dickdarmflora und hat ein übermäßiges Wachstum von Clostridium difficile zur Folge.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zum Auftreten der CDAD beitragen. Hypertoxinproduzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden, da diese Infektionen einer antimikrobiellen Therapie gegenüber refraktär sein und eine Kolektomie erforderlich machen können. Bei allen Patienten, die nach einer AntibiotikaTherapie Durchfall zeigen, muss an eine CDAD gedacht werden. Es muss eine sorgfältige Medikamentenanamnese erhoben werden, da Fälle von CDAD auch mehr als zwei Monate nach Verabreichung von Antibiotika noch beschrieben wurden.

Da eine infektiöse Mononukleose durch Viren verursacht wird, sollte Ampicillin bei der Behandlung nicht eingesetzt werden. Ein hoher Prozentsatz von Patienten mit Mononukleose bildet unter einer Behandlung mit Ampicillin einen Hautausschlag aus.

Es wird empfohlen, den Patienten unter längerfristiger Behandlung regelmäßig auf Störungen von Organfunktionen zu untersuchen, wie unter anderem der Nieren, der Leber und des hämatopoetischen Systems.

Medikamenteninduzierte Leberschädigungen einschließlich einer cholestatischen Hepatitis mit Gelbsucht wurden mit der Anwendung von Ampicillin/Sulbactam in Verbindung gebracht. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Anzeichen und Symptomen einer beginnenden Lebererkrankung ihren Arzt zu kontaktieren.

Die Exkretion von Sulbactam und Ampicillin erfolgt nach Verabreichung von Ampicillin/Sulbactam vorwiegend über den Urin. Dies ist bei Anwendung von Ampicillin/Sulbactam bei Neugeborenen zu berücksichtigen, da die Nierenfunktion bei Neugeborenen noch nicht vollständig entwickelt ist.

Eine Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam PUREN 1000 mg/500 mg enthält 5 mmol (115 mg) Natrium.

Eine Durchstechflasche Ampicillin/Sulbactam PUREN 2000 mg/1000 mg enthält 10 mmol (230 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Ampicillin hat eine wesentliche Zunahme von Hautausschlägen bei mit beiden Arzneimitteln gegenüber nur mit Ampicillin behandelten Patienten zur Folge.

Antikoagulantien: Penicillin kann die Thrombozytenaggregation und Gerinnungstests beeinflussen. Diese Wirkung kann additiv zu der von Antikoagulantien sein.

Bakteriostatische Arzneimittel (Chloramphenicol, Erythromycin, Sulfonamide und Tetrazykline): Bakteriostatisch wirksame Arzneimittel können die bakterizide Wirkung von Penicillinen beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

Methotrexat: Die gleichzeitige Anwendung mit Penicillinen hatte eine verminderte Clearance von Methotrexat und eine entsprechende Zunahme der Toxizität von Methotrexat zur Folge. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden. Bei Leucovorin muss gegebenenfalls die Dosis erhöht und das Arzneimittel möglicherweise über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (Acetylsalicylsäure, Indometacin und Phenylbutazon): Acetylsalicylsäure, Indometacin und Phenylbutazon können die Elimination von Penicillinen verzögern, was sich in einer Verlängerung der Halbwertszeit der Penicilline äußert.

Probenecid: Probenecid verringert bei gleichzeitiger Anwendung die renale tubuläre Sekretion von Ampicillin und Sulbactam, was erhöhte und länger nachweisbare Serumkonzentrationen, eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und ein erhöhtes Risiko für toxische Wirkungen zur Folge hat.

Einfluss auf Laboruntersuchungen: In Urinanalysen, bei denen das Benedict-Reagens, das Fehling-Reagens oder Clinitest™ verwendet wird, kann es zu falsch-positiven Ergebnissen für eine Glukosurie kommen. Nach Verabreichung von Ampicillin an schwangere Frauen wurde eine vorübergehende Abnahme der Plasmakonzentration von konjugiertem Estriol, EstriolGlucuronid, konjugiertem Estron und Estradiol festgestellt. Diese Wirkung kann auch unter i.m./i.v. verabreichtem Sulbactam-Natrium/Ampicillin-Natrium auftreten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ampicillin und Sulbactam sind plazentagängig. Aus bisherigen, unzureichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ampicillin/Sulbactam bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben. Es liegen allerdings keine Erfahrungen für die Verwendung von Ampicillin/Sulbactam im 1. Trimenon der Schwangerschaft vor. In tierexperimentellen Studien mit Ampicillin und Sulbactam wurden keine reproduktionstoxikologischen Effekte gesehen.

Vorsichtshalber sollte eine Anwendung in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Stillzeit

Ampicillin geht in die Muttermilch über. Beim gestillten Säugling können deshalb Durchfall und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden. Wenn eine Behandlung der Mutter mit Ampicillin/Sulbactam PUREN für dringend notwendig erachtet wird, sollte die Patientin ihr Kind während der Behandlung vorsichtshalber nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist zu beachten, dass es gelegentlich zu Benommenheit/Schwindel kommen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die von der alleinigen Anwendung von Ampicillin her bekannten Nebenwirkungen könnten auch bei Sulbactam-Natrium/ Ampicillin-Natrium i.m./i.v. auftreten.

Alle Nebenwirkungen werden hier getrennt nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt.

Tabelle der Nebenwirkungen

Anaphylaktisch er Schock Anaphylaktoide Reaktion Gesichtsödem Zungenschwell un g Innere

Kehlkopfschwel lu ng mit Einengung der Luftwege Urtikarielles Exanthem Makulopapulös e,

masernähnlich

e Exantheme

Herzjagen

Atemnot

Arzneimittelfieb

er

Serumkrankheit

Systemorga nklasse	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlic h > 1/1.000, < 1/100	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Leber- und Gallenerkran kungen	Hyperbilir ubinämie				cholestatische Hepatitis Cholestase hepatische Cholestase Leberfunktions - störungen Gelbsucht
Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzell gewebes		Hautaussch lag (Exanthem) Rash Pruritus Schleimhau tentzündun gen			Stevens Johnson Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse [Lyell Syndrom] Erythema exsudativum multiforme Akute generalisierte exanthematisch e Pustulose (AGEP) Exfoliative Dermatitis Angioöde m Erythem
Erkrankunge n der Nieren und Harnwege					Tubulo-interstitiell e Nephritis
Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerde n am Verabreichungsort	Schmerze n an der Injektionss telle (nach intramusk ulärer Anwendun				Reaktion an der Injektionsstelle
Untersuchun gen	Alaninami no- transferas e erhöht Aspartata mino-

*Diese Erscheinungen sind reversibel.

Pseudomembranöse Kolitis

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Unacid sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z. B. Vancomycin oral 4 x 250 mg täglich) einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wenn Symptome von allergischen Reaktionen (z. B. Hautausschlag; Juckreiz; urtikarielles Exanthem; makulopapulöse, masernähnliche Exantheme) auftreten, ist das Medikament abzusetzen.

Sofortige ärztliche Hilfe ist unter Umständen erforderlich bei Auftreten schwerer akuter Überempfindlichkeitserscheinungen (Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, schwere Hautreaktionen wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse [Lyell-Syndrom], Herzjagen, Atemnot, Arzneimittelfieber, Eosinophilie, Serumkrankheit, hämolytische Anämie, allergische Vaskulitis und Nephritis, Blutdruckabfall, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktischer Schock).

Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, sodass bei Personen, die an einer Hautpilzinfektion erkrankt sind oder waren, auch bei erstmaliger Penicillin-Gabe Überempfindlichkeitsreaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Das typische, masernähnliche Ampicillin-Exanthem, das 5 bis 11 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt, lässt eine weitere Therapie mit Penicillin-Derivaten zu.

Zerebrale Krampfanfälle

Zerebrale Krampfanfälle können bei allen Penicillinen durch sehr hohe Serumspiegel auftreten. Deshalb muss insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion auf die Dosierung geachtet werden (siehe Tabelle).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen begrenzte Erfahrungen zur akuten Toxizität von Ampicillin-Natrium und Sulbactam-Natrium beim Menschen vor. Es ist davon auszugehen, dass die bei Überdosierung des Arzneimittels auftretenden Beschwerden im Wesentlichen einer Häufung und Verstärkung der für das Arzneimittel beschriebenen Nebenwirkungen entsprechen. Es ist zu beachten, dass hohe Konzentrationen von Betalaktam-Antibiotika im Liquor neurologische Auswirkungen wie Krampfanfälle haben können. Bei Auftreten von Krampfanfällen wird eine Sedierung mit Diazepam empfohlen. Eine Hämodialyse kann die Exkretion von Ampicillin/Sulbactam beschleunigen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ampicillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes Aminopenicillin. Sulbactam ist ein in seiner Struktur dem Ampicillin und anderen Penicillinen verwandter Betalaktamase-Inhibitor.

ATC-Code

J01CR01

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Ampicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

In Kombination mit Sulbactam wird die Inaktivierung von Ampicillin durch bestimmte Betalaktamasen gehemmt. Sulbactam schützt Ampicillin vor dem Abbau durch die meisten Betalaktamasen von Staphylokokken sowie einigen plasmidkodierten Betalaktamasen (z.

B. TEM, OXA, SHV, CTX-M) und bestimmten chromosomalkodierten Betalaktamasen von Gram-negativen Bakterien. Diese Betalaktamasen kommen z. B. bei Escherichia coli,

Klebsiella spp., Proteus mirabilis und Haemophilus influenzae vor. Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Ampicillin wird um Bakterien erweitert, deren Betalaktamasen durch Sulbactam hemmbar sind.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel von Ampicillin oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ampicillin/Sulbactam kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

•    Inaktivierung durch Betalaktamasen: Ampicillin/Sulbactam besitzt keine ausreichende Aktivität gegen Betalaktamase-bildende Bakterien, deren Betalaktamasen durch Sulbactam nicht gehemmt werden.

•    Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Ampicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken gegenüber Ampicillin/Sulbactam beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken sind aufgrund der Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Ampicillin und allen anderen Betalaktam-Antibiotika resistent.

•    Unzureichende Penetration von Ampicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

•    Durch Effluxpumpen kann Ampicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ampicilllin/Sulbactam besteht mit Penicillinen, Cephalosporinen sowie anderen Betalaktam/Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen.

Grenzwerte

Die Testung von Ampicillin/Sulbactam erfolgt unter Verwendung einer Verdünnungsreihe von Ampicillin in Anwesenheit einer konstanten Konzentration von 4 mg/l Sulbactam. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte:

Enterobakterien ohne Resistenzmechanismus (Wildtyp) einen Grenzwert für den intermediären Bereich festgelegt:

I : > 0,5 < 8 mg/l.

D.h., dass eine Therapie von systemischen Infektionen durch Enterobakterien mit Ampicillin/Sulbactam einer höheren Dosis (z. B. 3 x 3g bei Patienten ohne modifizierende Faktoren) bedarf.

¹⁾    Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾    Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) und Streptococcus pneumoniae wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ampicillin/Sulbactam in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin/Sulbactam anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Januar 2016):

Gardnerella vaginalis °_

Fusobacterium nucleatum °_

Prevotella spp. °_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der

Anwendung darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Enterococcus faecium +_

Staphylococcus aureus ³_

Staphylococcus epidermidis +_

Staphylococcus haemolyticus +_

Staphylococcus hominis +_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Escherichia coli_

Klebsiella oxytoca_

Klebsiella pneumoniae_

Proteus mirabilis_

Proteus vulgaris_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Citrobacter freundii_

Enterobacter cloacae_

Legionella pneumophila_

Morganella morganii_

Pseudomonas aeruginosa_

Serratia marcescens_

Stenotrophomonas maltophilia_

Andere Mikroorganismen_

Chlamydia spp._

Chlamydophila spp._

Mycoplasma spp._

Ureaplasma urealyticum_

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^A Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren. ^e Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit <10 % angegeben.

³ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ampicillin und Sulbactam zeigen beide sehr ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften: im Detail besitzen sie die gleichen Peak-Konzentrationen im Serum nach parenteraler Infusion, renale Clearance, Halbwertszeit und Bioverfügbarkeit.

Resorption

Wenn die Wirkstoffe einzeln oder in Kombination verabreicht werden, ist die Bioverfügbarkeit etwa 100%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist für Ampicillin und Sulbactam offensichtlich identisch (23 l). Ampicillin wurde zu ca. 28% reversibel und Sulbactam zu ca. 38% reversibel an humanes Serumprotein gebunden vorgefunden.

Sulbactam und Ampicillin erreichen nur eingeschränkt therapeutische Spiegel in der zerebro-spinalen Flüssigkeit, außer bei Vorliegen einer entzündeten Hirnhaut (20% der Sulbactam Serumkonzentration und 25-35% der Ampicillin Serumkonzentration). Ampicillin und Sulbactam werden auch über die Plazentaschranke absorbiert.

Biotransformation

Ampicillin und Sulbactam werden nicht metabolisiert.

Elimination

Ampicillin und Sulbactam werden als aktive Form über den Harn ausgeschieden (75-85% von Sulbactam und 85% von Ampicillin). Die Eliminationshalbwertszeit beider Wirkstoffe ist ca. 1 Stunde. Die Elimination von Ampicillin/Sulbactam ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz herabgesetzt. Die Halbwertszeit erhöht sich von 1 auf 20 Stunden, wenn die Kreatininclearence von 40 auf 5 ml/min vermindert ist. Es wurde eine Verminderung der renalen Ausscheidung im Zusammenhang mit der Nierenfunktion von Babies beobachtet:

Ty₂ Sulbactam: 7,9 Stunden (Bereich von 3 bis 21 Stunden)

Ty₂ Ampicillin: 9,4 Stunden (Bereich von 2 bis 21 Stunden)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Die Genotoxizitätsprüfungen zu Ampicillin ergaben keine relevanten Anhaltspunkte hinsichtlich eines mutagenen oder klastogenen Potentials.

Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor.

Embryotoxizitätsstudien nach i.v. Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben keine Anhaltspunkte für ein teratogenes Potential oder andere pränatale Effekte. Bei Mehrfachdosisstudien bis zu 13 Wochen an Ratten und Hunden (2mg/kg/Tag) traten keine Auswirkungen auf die Eierstock- und Hodenhistologie auf. Reversible Spermatogenese-Störungen sind bei Hunden nach oraler Gabe von 200 mg/Tag über 4 Wochen beschrieben.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ampicillin/Sulbactam PUREN sollte nicht mit Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lösungen gemischt werden. Aufgrund einer chemischen Inkompatibilität zwischen Penicillinen und Aminoglykosiden, die eine Inaktivierung von Aminoglykosiden bewirkt, sollte Ampicillin/Sulbactam PUREN nicht in einer Spritze oder Infusionlösung mit Aminoglykosiden vermischt werden. Die beiden Substanzen sollten an unterschiedlichen Stellen mit einem zeitlichen Abstand von mindestens einer Stunde verabreicht werden.

Inkompatibel und damit getrennt zu applizieren sind außerdem: Metronidazol, injizierbare Tetracyclin-Derivate wie Oxytetracyclin, Rolitetracyclin und Doxycyclin; ferner Thiopental-Natrium; Prednisolon; Procain 2%; Suxamethoniumchlorid und Noradrenalin. Optische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfällung; Trübung oder Verfärbung.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Durchstechflasche vor dem Öffnen: 2 Jahre.

Durchstechflasche nach dem ersten Öffnen/nach der Rekonstitution:

Aus chemischer und mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampicillin/Sulbactam PUREN wird als steriles weißes bis cremefarbiges Trockenpulver in gläsernen durchsichtigen Durchstechflaschen geliefert, die mit grauen Bromobutyl-Gummistopfen verschlossen und mit einer Polypropylen-Scheibe und einem Aluminiumsiegel versiegelt sind.

Packungsgrößen:

Ampicillin/Sulbactam PUREN 1000 mg/500 mg:

Packungen mit 5 oder 10 Durchstechflaschen (50 ml).

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen (50 ml).

Ampicillin/Sulbactam PUREN 2000 mg/1000 mg:

Packungen mit 5 oder 10 Durchstechflaschen (100 ml).

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen (100 ml).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorgehensweise zum Herstellen der Lösung:

Das sterile Ampicillin/Sulbactam PUREN Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung kann mit den unterhalb aufgeführten Verdünnungsmitteln rekonstituiert werden. Die Lösungen sollten nach der Auflösung so lange stehen bleiben, bis sich der hierbei entstandene Schaum aufgelöst hat, um die vollständige Solubilisierung der Lösung visuell überprüfen zu können.

Vorbereitung für die intravenöse Anwendung

Mittels nachfolgender parenteraler Verdünnungsmittel direkt in gewünschter Konzentration rekonstituieren.

Verdünnungsmittel	Maximalkonzentration Ampicillin (mg/ml)	Maximalkonzentration Sulbactam (mg/ml)
Isotonische NaCl-Lösung (0,9% NaCl Infusion )	20 mg/ml	10 mg/ml
M/6 Natriumlactat-Lösung

5 %-ige Glucoselösung
Ringerlactat-Lösung

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aurobindo Pharma GmbH Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/3700338-0 Telefax: 089/3700338-22

Mitvertrieb:

PUREN Pharma GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909-0 Telefon: 089/558909-240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ampicillin/Sulbactam PUREN 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

74340.00. 00

Ampicillin/Sulbactam PUREN 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

74341.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.Juli 2012

10.    STAND DER INFORMATION

07.2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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