1. Bezeichnung der Arzneimittel

Anafranil 10mg

Wirkstoff: Clomipraminhydrochlorid

2. Verschreibungsstatus/

Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe Antidepressiva

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Die Wirksubstanz hat folgende Strukturformel und Bezeichnung:

Clomipraminhydrochlorid

Das Molekulargewicht beträgt: 351,32

1 Dragee enthält:

10 mg Clomipraminhydrochlorid

3.3 Sonstige Bestandteile

Cellulose, Copovidon, Eisenoxid gelb E 172, Laktose, Macrogol, Magnesium(stearat, pal­mitat, oleat), Maisstärke, Poly(O-2-hydroxy­propyl,O-methyl)cellulose, Povidon, Saccha­rose, Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid E 171.

4. Anwendungsgebiete

- Depressive Syndrome unabhängig von ihrer nosologischen Einordnung

- Zwangsstörungen

- Phobien und Panikstörungen

- Langfristige Schmerzbehandlung im Rah­men eines therapeutischen Gesamtkon­zeptes

- Schlaflähmung, Kataplexie, hypnagoge Halluzinationen bei Narkolepsie

Funktionelle Enuresis nocturna (nach dem 5. Lebensjahr und nach Ausschluß organi­scher Ursachen) im Rahmen eines thera­peutischen Gesamtkonzeptes

5. Gegenanzeigen

Absolute:

Kombination mit MAO-Hemmern (s. Wech­selwirkungen); akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmaka-Intoxika­tionen; akute Delirien; unbehandeltes Eng­winkelglaukom; akutes Stadium des Herzin­farktes; akuter Harnverhalt; Pylorusstenose; paralytischer Ileus; schwere Leber- und Nie­renschäden; bekannte Überempfindlichkeit gegen Clomipramin, einen anderen der Be­standteile oder andere trizyklische Antide­pressiva.

Relative:

Miktionsstörungen infolge Abflußbehinde­ rung (z. B. Prostatahypertrophie); erhöhte Krampfbereitschaft wie bei Epilepsie, Alko­holismus (Alkoholentzug), Absetzen von an­tikonvulsiven Stoffen (z. B. Benzodiazepine), gleichzeitigem Gebrauch von Neuroleptika, Hirnschäden; Störungen der Blutbildung; kardiale Vorschädigung insbesondere Erre­gungsleitungsstörungen (Hierbei sollten Pa­tienten mit vorbestehendem AV-Block I. Grades oder anderen Erregungsleitungs­störungen nur unter engmaschigen EKG­Kontrollen, Patienten mit vorbestehenden höhergradigen AV-Blockierungen oder diffu­sen supraventrikulären oder ventrikulären Erregungsleitungsstörungen möglichst nicht mit Anafranil behandelt werden.); Nebennie­renmarktumoren (z. B. Phäochromozytom, Neuroblastom), da hypertensive Krisen auf­treten können.

Schwangerschaft siehe unter 14. ”Sonstige Hinweise”.

6. N ebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind üblicherweise leichter und vorübergehender Natur und ver­schwinden im Laufe der Behandlung oder mit Dosisreduktion. Sie korrelieren aber nicht immer mit der Dosis oder Plasmakon­zentration. Oft ist es zudem schwierig, uner­wünschte Effekte von Symptomen der Depression wie Müdigkeit, Schlafstörungen, Agitation, Angst, Obstipation und Mundtrok­kenheit abzugrenzen. Wenn schwerwiegen­de neurologische oder psychische Reaktio­nen eintreten, sollte Anafranil abgesetzt wer­den.

Ältere Menschen reagieren besonders emp­findlich auf anticholinerge, neuronale, psy­chische oder kardiovaskuläre Effekte. Ihre Fähigkeit, Präparate zu metabolisieren und auszuscheiden, kann reduziert sein, so daß die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen auch unter therapeutischen Dosen besteht.

Häufigkeitsverhältnisse: Häufig: mehr als 10 %, gelegentlich: 1 bis 10 %, selten: weniger als 1 %, vereinzelt: in Einzelfällen

Psyche

Häufig, insbesondere bei Behandlungsbe­ginn: Benommenheit, Müdigkeit, Schläfrig­keit, innere Unruhe und Appetitsteigerung. Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Des­orientiertheit, Halluzinationen (insbesondere bei älteren Patienten oder Parkinson-Kran­ken), Angstzustände, Erregung, Schlafstö­rungen, Hypomanie oder Manie, Persönlich­keitsstörungen, Aggressivität, Gedächtnis­und Konzentrationsstörungen, Depersonali­sation, verstärkte Depression, Alpträume, Gähnen.

Selten: Aktivierung psychotischer Sym­ptome.

Nervensystem

Häufig, insbesondere bei Behandlungsbe­ginn: Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonien.

Gelegentlich: Delir, Sprachstörungen, Paräs­thesien, Muskelschwäche, Muskelhyperto­nie.

Selten: Konvulsionen, Ataxie, Akathisie, Dys­kinesien.

Vereinzelt: EEG-Veränderungen, Polyneuro­pathien, Hyperpyrexie.

Vegetativum (anticholinerge Effekte)

Häufig, insbesondere bei Behandlungsbe­ginn: Mundtrockenheit, Schwitzen, Obstipa­tion, visuelle Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen sowie Mik­tionsstörungen.

Gelegentlich: Hitzewallungen, Mydriasis. Vereinzelt: Glaukom, Harnsperre.

Herz-Kreislauf-System

Häufig, insbesondere zu Behandlungsbe­ginn: Hypotonie, orthostatische Dysregula­tion und Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen sowie klinisch ir­relevante EKG-Veränderungen beim Herz­gesunden (z. B. T- und ST-Veränderungen). Selten: Arrhythmie, Blutdrucksteigerung, Kollapszustände.

Vereinzelt: Reizleitungsstörungen (z. B. QRS-Verbreiterung, PQ-Veränderungen, Schenkelblock) sowie Verstärkung einer be­stehenden Herzinsuffizienz.

Magen-Darm-System

Häufig, insbesondere bei Behandlungsbe­ginn: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, abdominale Be­schwerden, Diarrhoe, Anorexie, Ge­schmacksstörungen und Durstgefühl. Selten: paralytischer Ileus.

Leber- und Gallensystem

Häufig, insbesondere bei Behandlungsbe­ginn: Passagerer Anstieg der Leberenzym­aktivitäten (meist Transaminasen).

Vereinzelt: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Haut undAnhangsgebilde

Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria), Pruritus und Photosen­sibilität.

Vereinzelt: Ödeme (lokal oder generalisiert), Haarausfall.

Hormonsystem

Häufig, insbesondere bei Behandlungsbe­ginn: Gewichtszunahme, sexuelle Funk­tionsstörungen (Störung von Libido und Po­tenz).

Gelegentlich: Galaktorrhoe, Gynäkomastie. Vereinzelt: SIADH (Syndrom der inappro­priaten Ausschüttung von antidiuretischem Hormon).

Überempfindlichkeit

Vereinzelt: Allergische Alveolitis mit oder oh­ne Eosinophilie, anaphylaktische/anaphy­laktoide Reaktionen mit Hypotonie.

Blutsystem

Selten: Blutbildveränderungen.

Vereinzelt: Leukopenie, Agranulozytose, Eo­sinophilie, Thrombozytopenie und Purpura.

Sinnesorgane

Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Tinni­tus.

Verschiedenes

Vereinzelt: lokale Reaktionen nach i.v.-Injek­tionen (Thrombophlebitiden, Lymphangiti­den, Brennen, allergische Reaktionen der Haut) und hohes Fieber (Hyperpyrexie).

Nach plötzlicher Unterbrechung der Be­handlung gelegentlich: Absetzerscheinun­gen wie Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdomen, Diarrhoe, Schlaflosigkeit, Kopf­schmerzen, Nervosität und Angstgefühl.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Soll Anafranil nach einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewandt werden, ist ein Intervall von mindestens 14 Tagen einzuhal­ten, da sonst schwerwiegende unerwünsch­te Wirkungen (u. a. Hyperaktivität, Hoch­druckkrisen, Hyperpyrexie, Spastizität, Kon­vulsionen, Myoklonien, Delirien, Koma) auf­treten können. Dieselbe Vorsicht ist geboten, wenn MAO-Hemmer im Anschluß an eine Anafranil-Therapie verabreicht werden sol­len. Nach o. g. Zeitraum sollte vorsichtig mit Anafranil bzw. MAO-Hemmern begonnen und die Dosierung langsam stufenweise er­höht werden, bis unter Überwachung eine optimale Einstellung erreicht ist. Es gibt Grund zu der Annahme, daß Anafranil be­reits 24 Stunden nach einem reversiblen, A-selektiven MAO-Hemmer wie Moclobe­mid gegeben werden kann, aber das Zwei-Wochen-Intervall sollte bei umgekehrter Rei­henfolge eingehalten werden.

Die Therapie mit Anafranil schließt eine zu­sätzliche Behandlung mit Neuroleptika, Hyp­notika und Tranquilizern nicht aus. Dabei ist zu beachten, daß durch Neuroleptika die ve­getativen Nebenwirkungen und durch alle hier aufgeführten Medikamentengruppen sowie Alkohol die sedierenden Eigenschaf­ten verstärkt werden können.

Da Anafranil die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin sowie adrenerger Neuronen­hemmer wie Guanethidin als auch Reserpin und Methyldopa vermindern bzw. aufheben kann mit der Gefahr einer Reboundhyper­tension bei Clonidinbehandlung, sollten - falls erforderlich - zur kombinierten Be­handlung des hohen Blutdruckes Mittel eines anderen Wirkungstyps verwendet werden (z. B. Diuretika, β-Blocker).

Anafranil kann die Wirksamkeit von Antiar­rhythmika besonders vom Typ Ia (z. B. Chini­din) und Typ III (z. B. Amiodaron) verstärken.

Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Ana­franil die kardiovaskuläre Wirkung von Sym­pathomimetika wie Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z. B. Lokalanästhetika), sowie von Nasentropfen, die Sympathikomimetika enthalten, verstärken.

In Kombination mit Anticholinergika, Neuro­leptika mit anticholinerger Wirkung und Anti­arrhythmika vom Chinidintyp können Erre­gungszustände bis delirante Syndrome so­wie Glaukomanfälle ausgelöst werden. Die Wirkung von Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden, Levodopa), zentraldämpfenden Substanzen (z. B. Barbiturate, Benzodiazepi­ne, systemische Anästhetika) sowie die sympathikomimetische Wirkung von Kate­cholaminen kann verstärkt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Anafranil und Phenytoin oder Carbamazepin kann zu erhöhten Konzentrationen der Antikonvulsiva im Plasma führen, was u. U. eine Dosisan­passung von Carbamazepin oder Phenytoin erforderlich macht. Methylphenidat, Östrogene und Cimetidin können die Plasmakonzentration von Anafranil erhöhen, weshalb ggf. eine Dosisreduktion von Anafranil durchgeführt werden sollte. Unter Methylphenidat wurde zusätz­lich eine Steigerung der Wirkung von trizykli­schen Antidepressiva beobachtet.

Neuroleptika können die Serumkonzentra­tionen der Trizyklika erhöhen; bei Kombina­tion kann es zu erniedrigter Krampfschwelle und Anfällen kommen. Die Kombination mit Thioridazin kann zusätzlich zu schweren Herzarrhythmien führen.

Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRI) können zu additiven Effekten im sero­tonergen System führen. Fluoxetin und Flu­voxamin können zudem die Plasmakonzen­trationen von Anafranil erhöhen mit entspre­chenden Nebenwirkungen.

Trizyklische Antidepressiva können den anti­koagulatorischen Effekt von Coumarinderi­vaten verstärken; die Überwachung des Plasma-Prothrombins ist daher angezeigt.

Substanzen, die das Abbausystem der Le­ber (Monooxygenase-Enzymsystem) akti­vieren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Phe­nytoin, Nikotin, orale Kontrazeptiva), können den Plasmaspiegel trizyklischer Antidepres­siva senken und damit den antidepressiven Effekt vermindern.

8. Warnhinweise

Keine.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Behandlung ist grundsätzlich vom Arzt zu überwachen, insbesondere bei organi­schen Herzerkrankungen und im höheren Lebensalter. Die Dosierung ist individuell zu bestimmen und dem Krankheitsverlauf anzu­passen.

Grundsätzlich sollte versucht werden, mit möglichst niedrigen Dosen und vorsichtiger Dosissteigerung einen optimalen Effekt zu erzielen. Das gilt vor allem bei Behandlung älterer und jugendlicher Patienten sowie Kin­dern, die auf Anafranil im allgemeinen stärker ansprechen als Erwachsene mittlerer Alters­stufen.

Während der Behandlung sollten die Patien­ten bezüglich Wirkung und Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden.

Im allgemeinen gelten folgende Dosierungs­richtlinien:

Panikstörungen (langsames Aufdosieren und Ausschleichen der Medikation):

Start mit einem Dragee Anafranil 10 mg pro Tag, u. U. zusätzlich und befristet ein Ben­zodiazepin. In Abhängigkeit von der Verträg­lichkeit Steigerung der Tagesdosis in 10-mg-Schritten bei schrittweiser Reduktion der Benzodiazepin-Dosis. Die wirksamen Anafranil-Tagesdosen liegen in der Regel zwischen 50 und 100 (150) mg. Bei Erreichen der wirksamen Dosis Übergang auf Anafranil 75 mg retard oder Anafranil 25 mg nahelie­gend. Bei stabilem Therapieerfolg, langsa­mes Ausschleichen in 10-mg-Schritten unter Verwendung von Anafranil 10 mg.

Geriatrie:

Beginn mit 1 Dragee pro Tag.

Allmähliche Steigerung bis zu einer Dosis von täglich 3–5 Dragees, die nach etwa 10 Tagen erreicht sein sollte.

Die Behandlung mit dieser Dosis sollte über mehrere Wochen bis Monate weitergeführt werden. Das Ende der depressiven Phase ist durch vorsichtige Dosisreduktion zu er­mitteln.

Pädiatrie:

Beginn mit 1 Dragee pro Tag.

Steigerung der Tagesdosis im Verlauf von 10 Tagen auf 2 Dragees bei 5- bis 7jährigen, auf 2–5 Dragees bei 8- bis 14jährigen, auf 5 Dragees und mehr bei über 14 Jahre alten Patienten. Die Dauer der Behandlung be­trägt üblicherweise einige Monate.

Die jeweils angegebene Dosis ist, möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt, zu oder nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit einzu­nehmen.

Bei Enuresis (bei Kindern ab 5 Jahren und nach Ausschluß organischer Ursachen) soll­ten die Dragees als Einzelgabe nach dem Abendessen verabreicht werden. Kinder, die früh einnässen, erhalten einen Teil der Dosis bereits um 16.00 Uhr. Nach Eintritt des The­rapieerfolges stufenweise Senkung der Do­sis bis zur Erhaltungsdosis und Fortführung der Therapie über 1–3 Monate.

Alternativ kann in der Erhaltungstherapie Anafranil 25 mg in einer Dosierung von 1–2 Dragees verwendet werden.

Für Kinder unter 5 Jahren liegen keine Erfah­rungen mit Anafranil vor.

11. Art und Dauer der Anwendung

Mit dem Einsetzen der stimmungsaufhellen­den bzw. depressionslösenden Wirkung ist in der Regel erst nach 1 bis 3 Wochen zu rechnen. Die mittlere Dauer einer Behand­lungsperiode bis zur Remission der Sym­ptomatik beträgt im allgemeinen mindestens 4 bis 6 Wochen.

Bei endogenen Depressionen soll nach Rückbildung der depressiven Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer reduzier­ten (ambulanten) Dosis zur Remissionssta­bilisierung für 4 bis 6 Monate weitergeführt werden.

Die Beendigung der Therapie ist durch lang­same Verringerung der Dosis vorzunehmen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Die Symptome der Überdosierung mit Ana­franil entsprechen denen, die für andere tri­zyklische Antidepressiva berichtet wurden. Kardiale und neurologische Störungen sind die Hauptkomplikationen. Bei Kindern ist die akzidentielle Einnahme jeder beliebigen Menge als ernst und potentiell fatal zu be­trachten.

Die Intoxikationssymptome treten innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Überdo­sen ein und erreichen maximale Schwere nach 24 Stunden. Bedingt durch verzögerte Absorption (anticholinerger Effekt), lange Eli­minationshalbwertzeit und enterohepati­scher Rückresorption des Präparats, beste­hen Risiken während 4 bis 6 Tagen.

Folgende Symptome können auftreten:

Zentralnervensystem:

Benommenheit, Schläfrigkeit, Verwirrung, Koma, Ataxie, Unruhe, Agitation, gesteigerte Reflexe, Muskelstarre, athetotische und cho­reatische Bewegungen, Konvulsionen.

Herz:

Arrhythmie, Tachykardie, Überleitungsstö­rungen, Herzinsuffizienz, sehr selten Herz­stillstand.

Außerdem können Atemdepression, Zyano­se, Hypotonie, Schock, Erbrechen, Mydria­sis, Schweißausbruch, Oligurie oder Anurie auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen Jedweder Verdacht auf Einnahme einer Überdosis Anafranil - besonders bei Kin­dern - erfordert eine Hospitalisierung mit enger Überwachung für zumindest 72 Stun­den. Die Verabreichung von Physostigmin ist umstritten, da das Risiko von epilepti­schen Anfällen, Bradykardie und Asystolie erhöht werden kann. Physostigmin kann je­doch verschiedene zentrale Intoxikations­symptome (Delir, Koma, Myoklonus, extra­pyramidale Symptome) schnell und erfolg­reich durchbrechen. Auch bei Intoxikationen mit tachykarden Rhythmusstörungen, die häufig mit ventrikulären Extrasystolen und/ oder Erregungsleitungsstörungen (Schen

kelblock, QRS-Verbreitung, AV-Block) auf­treten, eignet sich Physostigmin. Unter inten­sivmedizinischer Überwachung (EKG-Kon­trolle) werden 2 bis maximal 8 mg Physo­stigmin/h infundiert. Leitsymptome sind die Herzfrequenz und der QRS-Komplex.

Vorsicht bei Hypotonie.

Bei Überdosierung mit Physostigmin (Elimi­nationshalbwertzeit 20–40 Min.) ist Atropin das Mittel der Wahl. 0,5 mg Atropin antago­nisieren etwa 1 mg Physostigmin. Eine kli­nisch-toxikologische Untersuchung von Blut bzw. Plasma, Urin und erster Magenspülflüs­sigkeit wird empfohlen.

Nach oraler Einnahme einer Überdosis soll­te versucht werden, künstliches Erbrechen herbeizuführen, sofern der Patient bei Be­wußtsein ist. Andernfalls ist eine Magenspü­lung erforderlich. Aktivkohle sollte verab­reicht werden. Diese Maßnahmen können bis zur 12. Stunde empfohlen werden.

Bei allen Patienten mit EKG-Abnormitäten sollte auch nach Normalisierung des EKG’s die Herztätigkeit mindestens weitere 72 Stunden überwacht werden, da Rückfälle möglich sind.

Bei Überdosierung sind folgende Maßnah­men einzuleiten:

- Ateminsuffizienz: Intubation und künstli­che Beatmung.

- Schwere Hypotonie: entsprechende La­gerung des Patienten. Verabreichung von Plasma-Expander, Dopamin oder Dobut­amin als Tropfinfusion.

- Herzrhythmusstörungen müssen indivi­duell behandelt werden; evtl. Implantation eines Herzschrittmachers; Ausgleich niedriger Kaliumwerte und einer mögli­chen Azidose.

- Konvulsionen: Verabreichung von Diaze­pam i.v. oder eines anderen krampflösen­den Mittels, wie z. B. Phenobarbital oder Paraldehyd (diese Substanzen können eine bestehende Ateminsuffizienz, Hypo­tonie oder ein Koma verstärken).

- Dialyse und Hämodialyse sind wegen des hohen Verteilungsvolumens von Clo­mipramin nicht von Nutzen.

c) Gegenmittel

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Anga­ben für die therapeutische Verwen­dung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften Clomipramin ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der trizyklischen Antidepres­siva mit geringer sedierender Wirkungskom­ponente. Darüber hinaus zeigt Clomipramin eine antinozizeptive Wirkung. Akut gegeben zeigt Clomipramin eine sehr starke Hemm­wirkung auf die neuronale Aufnahme von Serotonin und eine weniger stark ausge­prägte Hemmwirkung auf die neuronale Auf­nahme von Noradrenalin und antagoni­stische Eigenschaften an m-Cholinozepto­ren (M1 und M2), Histaminrezeptoren (H1 stärker als H2), an alphaadrenergen Rezep­toren (alpha1 stärker als alpha2) und an Se­rotoninrezeptoren (5-HT2 stärker als 5-HT1). Der Hauptmetabolit Desmethylclomipramin hemmt dagegen die neuronale Aufnahme von Noradrenalin stärker als die von Seroto­nin.

Anafranil ist ein hochwirksames Antidepres­sivum mit rasch einsetzender Wirkung. Es kann sowohl bei gehemmten als auch bei leicht agitierten Depressionsformen einge­setzt werden. Bei letzteren ist evtl. eine zeit­lich begrenzte Zusatzmedikation mit Tranqui­lizern oder Neuroleptika angezeigt.

Anafranil hellt die Stimmung auf, wirkt leicht antriebsfördernd und löst Angst und Span­nung. Darüber hinaus beeinflußt es günstig körperliche Beschwerden, die durch die De­pression bedingt sind.

Anafranil ist wirksam bei Zwangsstörungen, Phobien (z. B. Agoraphobie mit und ohne Panikattacken) und Panikstörungen (mit und ohne Agoraphobie).

Bei schweren chronischen Schmerzzustän­den wirkt Anafranil schmerzlindernd.

Bei nächtlichem Einnässen im Kindesalter unterstützt Anafranil wirkungsvoll die psy­cho- und verhaltenstherapeutischen Maß­nahmen.

Während die Applikation von Anafranil als intravenöse Tropfinfusion vorübergehend eine subjektiv angenehme Sedation entfal­tet, erweist sich die orale und intramuskuläre Therapie als weitgehend frei von sedieren­den und müdemachenden Effekten. Für die ambulante Behandlung berufstätiger Patien­ten, deren Leistungsfähigkeit durch die De­pression eingeschränkt ist, darf dies als maßgebender Vorteil angesehen werden.

Anafranil 10 mg bietet die Möglichkeit einer flexiblen Dosierung, einer langsamen Aufdo­sierung in kleinen Schritten (z. B. bei Panik­störungen) und ist vorwiegend zur Behand­lung von älteren Patienten, Kindern und Ju­gendlichen bestimmt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Anafranil besitzt gemäß der vorliegenden Studien keine mutagenen Eigenschaften. Untersuchungen zur Teratogenität an drei Tierspezies ergaben keine Hinweise auf Miß­bildungen. Langzeitstudien an Ratten ließen keine Anzeichen einer karzinogenen Wir­kung erkennen. In Untersuchungen zur chro­nischen Toxizität an Ratten und Hunden bei einer Anwendungsdauer bis zu einem Jahr wurden toxische Effekte in Form von Atro­phien und Kalzifikation der Testes und Aspermatogenese beobachtet.

13.3 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

Nach oraler und intramuskulärer Verabrei­chung wird die Wirksubstanz von Anafranil vollständig resorbiert. Die absolute Biover­fügbarkeit des unretardierten Anafranil be­trägt aufgrund eines ausgeprägten Metabo­lismus bei der ersten Leberpassage (First­pass-Metabolismus) etwa 50 %. Dabei wird hauptsächlich der ebenfalls aktive Metabolit Desmethylclomipramin gebildet. Die relative Bioverfügbarkeit des retardierten Anafranil beträgt im Vergleich zur unretardierten Form etwa 90 %.

Maximale Serumkonzentrationen werden bei der unretardierten Form nach etwa 3–4 Stunden erreicht, bei der retardierten Form nach etwa 5–8 Stunden.

Der Zeitraum bis zum Erreichen des Fließ­gleichgewichts (Steady state) beträgt durch­schnittlich 7 Tage.

Bei täglicher peroraler Verabreichung kon­stanter Dosen von Anafranil zeigen die Stea­dy-state-Konzentrationen von Clomipramin starke Schwankungen. Bei den üblichen Do­sen von 3 x 25 mg oder 1 x 75 mg Anafra­nil pro Tag werden interindividuelle Konzen­trationen zwischen 20 und 175 ng/ml er­reicht. Diese Streuung gibt die interindividu­ellen Unterschiede von Verteilungsvolumen des Medikamentes und Clearance wieder. Die intraindividuellen Schwankungen sind wesentlich geringer.

Die Steady-state-Konzentrationen des akti­ven Metaboliten folgen dem gleichen Mu­ster, sind jedoch bei einer Dosierung von 75 mg Anafranil pro Tag im Durchschnitt um 40–85 % höher als die von Clomipramin.

Nach wiederholter intravenöser bzw. intra­muskulärer Gabe von 50–150 mg Anafra­nil täglich werden Gleichgewichtskonzentra­tionen im Plasma in der zweiten Behand­lungswoche erreicht. Diese betragen für Clo­mipramin im Mittel < 15 bis 447 ng/ml, für Desmethylclomipramin zum gleichen Zeit­punkt im Mittel < 15 bis 669 ng/ml.

Wegen seiner hohen Lipidlöslichkeit erreicht Clomipramin in den Organen und Geweben wesentlich höhere Konzentrationen als im Blut; das apparente Verteilungsvolumen be­trägt beim Menschen ca. 12l/kg Körperge­wicht.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 98 %, die Konzentration im Liquor entspricht mit ungefähr 2% dem ungebundenen Anteil der Substanz.

Clomipramin wird mit einer Plasma-Halb­wertzeit von durchschnittlich 21 Stunden (Variationsbreite 12–36) nahezu vollständig metabolisiert; der ebenfalls wirksame Haupt­metabolit Desmethylclomipramin hat eine mittlere Halbwertzeit von 36 Stunden.

Als Stoffwechselprozesse finden sich De­methylierung, Hydroxylierung in verschiede­nen Positionen und Glukuronidierung. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 2/3 renal und zu 1/3 über die Fäzes. Unverändertes Clomipramin und Desmethylclomipramin werden jeweils zu weniger als 1% der Do­sis mit dem Urin ausgeschieden.

Bedingt durch eine verminderte Clearance von Clomipramin im Plasma benötigen älte­re Patienten niedrigere Dosen von Anafranil als Erwachsene mittleren Alters.

14. Sonstige Hinweise

Die Erfahrungen mit Anafranil in der Schwan­gerschaft sind begrenzt.

Da in Einzelfällen über einen möglichen Zu­sammenhang zwischen trizyklischen Antide­pressiva und nachteiligen Effekten (Entwick­lungsstörungen) auf den Fötus berichtet wurde, ist die Anwendung von Anafranil während der Schwangerschaft zu vermeiden und nur dann in Betracht zu ziehen, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko für den Föten rechtfertigt.

Da es bei Neugeborenen, deren Mütter bis zur Geburt Anafranil einnehmen, u. U. zu Symptomen wie Atemstörungen, Unruhe, Lethargie, Koliken, Reizbarkeit, Hypo-/Hyper­tonie, Tremor oder Spasmen, Zyanose, Hy­perthermie und Krämpfen während der ersten Stunden oder Tage kommen kann, soll­te - soweit vertretbar - erwogen werden, Anafranil zumindest 7 Wochen vor dem er­rechneten Geburtstermin zu reduzieren oder abzusetzen.

Da der Wirkstoff von Anafranil in die Mutter­milch übertritt, soll der Säugling nicht gestillt werden.

Bei stark agitierten, ängstlichen Depressio­nen soll Anafranil nur in Kombination mit dämpfenden Pharmaka verordnet werden.

Da Einzelfälle von anaphylaktischem Schock beobachtet wurden, ist bei der intravenösen Anwendung Vorsicht geboten.

Eine gleichzeitige Anwendung von trizykli­schen Antidepressiva und Elektroschock­therapie sollte nur unter sorgfältiger Überwa­chung des Patienten vorgenommen werden.

Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankun­gen, insbesondere mit Überleitungsstörun­gen in der Anamnese, als auch bei älteren Patienten sind eine Überwachung der Herz­funktion und EKG-Kontrollen angezeigt. Hy­potoniker und kreislauflabile Patienten be­dürfen bei Behandlungsbeginn einer Blut­druckkontrolle, da sie mit hypotonen Blut­druckwerten reagieren können. Diese lassen sich durch Dosisreduktion beherrschen.

Bei Patienten mit Hyperthyreose bzw. Gabe von Schilddrüsenhormon-Präparaten ist vor­sichtige Behandlung geboten, da uner­wünschte kardiale Effekte verstärkt werden können.

Auch wenn Blutbildveränderungen nur in seltenen Fällen unter Anafranil berichtet wur­den, sollte das Blutbild periodisch kontrol­liert werden, insbesondere beim Auftreten von Fieber, Halsschmerzen und grippearti­gen Erscheinungen.

Beim Auftreten allergischer Hauterscheinun­gen ist Anafranil abzusetzen.

Da bei Langzeitbehandlung mit Antidepres­siva gehäuft Zahnkaries und Mundschleim­hautveränderungen beobachtet wurden, sollte regelmäßig der Zahnstatus überwacht werden.

Bei längerdauernder Behandlung ist eine periodische Kontrolle der Nierenfunktion und - besonders bei Lebererkrankungen - der Leberenzyme angezeigt.

Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anäs­thesist über die Therapie mit Anafranil infor­miert werden, da wenig über die gleichzeiti­ge Verabreichung von trizyklischen Antide­pressiva und Anästhetika (lokal oder syste­misch) bekannt ist.

Wegen ihrer aktivierenden Komponente können trizyklische Antidepressiva bei agi­tierten Kranken und bei Patienten mit schi­zophrener Begleitsymptomatik Angst, innere Unruhe und Erregung verstärken. Weiterhin können sie bei disponierten und älteren Pa­tienten pharmakogene (deliröse) Psychosen hervorrufen, die besonders nachts auftreten, aber nach Absetzen des Pharmakons ohne Therapie innerhalb weniger Tage abklingen.

Bei Patienten mit manisch-depressiven Er­krankungen kann es bei Behandlung in der depressiven Phase zu hypomanischen und manischen Episoden kommen. Absetzen des Präparates und Gabe eines Antipsycho­tikums kann dann erforderlich sein sowie nach Ende der Episode die erneute niedrig dosierte Gabe von Anafranil.

Klinische Daten ergaben, daß ein deutlicher Zusammenhang zwischen Dosishöhe von Anafranil und dem Auftreten von Krampfan­fällen besteht. Bei erhöhter Krampfbereit­schaft (z. B. Entzugssyndrom nach abrup­tem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) kann es vermehrt zu Krampfan­fällen kommen.

Da trizyklische Antidepressiva paralytischen Ileus bewirken können, ist besondere Auf­merksamkeit geboten bei chronischer Ob­stipation, speziell bei älteren und bettlägri­gen Patienten.

Verminderte Tränendrüsentätigkeit und ver­stärkte Schleimsekretion aufgrund anticho­linerger Effekte trizyklischer Antidepressiva können zu Schäden am Hornhautepithel bei Kontaktlinsenträgern führen.

Abruptes Beenden einer Anafranil-Therapie sollte wegen möglicher Absetzphänomene (s. Nebenwirkungen) vermieden werden.

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch und besonders in den ersten Tagen der The­rapie kann Anafranil wegen Sehstörungen, Benommenheit und anderer ZNS-Effekte (s. Nebenwirkungen) die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Be­dienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwir­ken mit Alkohol oder anderen zentralwirksa­men Medikamenten. Daher sollten das Füh­ren von Fahrzeugen, die Bedienung von Ma­schinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkei­ten, zumindest während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Die Entschei­dung in jedem Einzelfall trifft der behandeln­de Arzt unter Berücksichtigung der individu­ellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Suizidverhütung

Die wichtigste Maßnahme zur Verhütung eines Suizides besteht in einer strengen Überwachung des Depressiven. Dies gilt vor allem für ambulante Kranke, die vom Arzt regelmäßig kontrolliert und zu Hause sorg­fältig beaufsichtigt werden müssen. Es ist angezeigt, die Angehörigen des Kranken auf die mit dem depressiven Zustand eng ver­knüpfte Suizidtendenz aufmerksam zu ma­chen. Der Grundsatz, jeden Suizidgefährde­ten in stationäre Behandlung zu geben, be­sitzt auch heute noch uneingeschränkte Gül­tigkeit.

Der Zeitpunkt der höchsten Suizidgefahr ist bei keinem Fall vorauszusagen; er fällt viel­fach in jene Krankheitsphase, während der das depressive Syndrom bereits eine deutli­che Besserung erkennen läßt.

Desgleichen besteht auch bei Beginn einer depressiven Phase, wenn die psychomotori­sche Aktivität noch relativ groß und die affek­tive Hemmung bereits beträchtlich ist, erhöh­te Gefahr.

Durch die teils schlagartig, teils langsam ein­tretende Besserung des depressiven Zu­standes unter der Therapie kann es zu einer Verschiebung der Zeitpunkte besonderer Gefährdung kommen.

Auch wenn Anafranil seltener als andere tri­zyklische Antidepressiva in tödlicher Über­dosis genommen wurde, ergibt sich auf­grund der Suizidgefahr bei Depressiven die Konsequenz, das Medikament nur in jeweils kleinen Mengen zu verordnen bzw. dem Pa­tienten mitzugeben.

Bei ambulanter Behandlung ist es ratsam, eine Person aus der Umgebung des Patien­ten mit der Aufbewahrung des Medikamen­tes und mit der Kontrolle der Einnahme zu betrauen. Es hat sich auch bewährt, als ein­leitende Behandlung eine Kombination mit sedierenden Neuroleptika und/oder Ben­zodiazepinen zu wählen.

15. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine

17. Darreichungsform und Packungsgrößen

20 Dragees N1

50 Dragees N2

100 Dragees N3

18. Stand der Information

September 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

ACA Müller ADAG Pharma AG

Gewerbestr. 10

78244 Gottmadingen