1. Bezeichnung des Arzneimittels

Analgin^® Tabletten

500 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Metamizol-Natrium 1 H₂0.

1 Tablette enthält 500 mg Metamizol-Natrium 1 H₂0.

Sonstige Bestandteile: Weizenstärke.

Vollständige Liste der sonstigen Bestandteile: siehe Punkt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten zum Einnehmen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen;

- Koliken;

- Tumorschmerzen;

- Sonstige akute oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen kontraindiziert sind;

- Hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Die Dosierung richtet sich nach der Intensität der Schmerzen oder des Fiebers und der individuellen Empfindlichkeit, auf Analgin® Tabletten zu reagieren.

Für Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche bis 14 Jahre gilt, dass als Einzeldosis 8 bis 16 mg Metamizol-Natrium 1H₂O pro Kilogramm Körpergewicht gegeben werden. Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (>53 kg) können bis zu 1000 mg pro Einzeldosis einnehmen. Bei unzureichender Wirkung kann die jeweilige Einzeldosis bis zu 4-mal am Tag gegeben werden.

Die folgende Dosierungstabelle enthält die empfohlenen Einzeldosen und maximale Tagesdosis.

Alter (Körper-gewicht)	Einzeldosis	Tagesmaximal-dosis
10-14 Jahre (32-52 kg)	1 Tablette / Analgin® Tabletten (entspr. 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O)	bis zu 4 Tabletten / Analgin® Tabletten (entspr. bis zu 2000 mg Metamizol-Natrium 1 H2O)
Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (>53 kg)	1-2 Tabletten / Analgin® Tabletten (entspr. 500-1000 mg Metamizol-Natrium 1 H2O)	bis zu 8 Tabletten / Analgin® Tabletten (entspr. bis zu 4000 mg Metamizol-Natrium 1 H2O)

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten sollte die Dosis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Analgin® Tabletten verzögert sein kann.

Bei reduziertem Allgemeinzustand und eingeschränkter Kreatininclearance:

Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und eingeschränkter Kreatinin Clearance sollte die Dosis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Analgin® Tabletten verzögert sein kann.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:

Da bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert ist, sollten mehrfache hohe Dosen vermieden werden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine Dosisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung liegen keine Erfahrungen vor.

Art der Anwendung:

Die Tabletten werden unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. mit einem Glas Wasser) eingenommen.

Dauer der Anwendung:

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

4.3 Gegenanzeigen

Analgin® Tabletten dürfen nicht angewendet werden:

- bei Überempfindlichkeit gegen Metamizol-Natrium oder andere Pyrazolone bzw. Pyrazolodine (dies schließt auch Patienten ein, die z.B. mit einer Agranulozytose nach Anwendung dieser Substanzen reagiert haben),

- bei Überempfindlichkeit gegenüber Weizenstärke oder einem der sonstigen Bestandteile von Analgin® Tabletten,

- bei Störungen der Knochenmarksfunktion (z.B. nach Zytostatikabehandlung) oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,

- bei genetisch bedingtem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Hämolysegefahr),

- bei akuter hepatischer Porphyrie,

- im letzten Drittel der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6),

- bei Kindern unter 10 Jahren.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Analgin® Tabletten enthalten das Pyrazolon-Derivat Metamizol-Natrium und besitzen die seltenen, aber lebensbedrohenden Risiken des Schocks und der Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die auf Analgin® Tabletten anaphylaktoide Reaktionen zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere nicht-narkotische Analgetika zu reagieren.

Patienten, die auf Analgin® Tabletten eine anaphylaktische oder andere immunologisch vermittelte Reaktion (z.B. Agranulozytose) zeigen, sind auch besonders gefährdet, in

gleicher Weise auf andere Pyrazolone und Pyrazolidine zu reagieren.

Wenn Zeichen einer Agranulozytose oder Thrombozytopenie auftreten, muss sofort die Anwendung von Analgin® Tabletten abgebrochen werden. Mit dem Abbruch der Behandlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen.

Die Gefahr möglicherweise schwerer anaphylaktoider Reaktionen auf Analgin® Tabletten ist deutlich erhöht für Patienten mit:

- Analgetika-Asthma-Syndrom oder Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp,

- Asthma bronchiale, insbesondere mit gleichzeitig bestehender Rhinosinusitis und Nasenpolypen,

- chronischer Urtikaria,

- Intoleranz gegenüber Farbstoffen (z.B. Tartrazin) bzw. Konservierungsmitteln (z.B. Benzoate),

- Alkoholintoleranz.

Solche Patienten reagieren schon auf geringe Mengen an alkoholischen Getränken mit Symptomen wie Niesen, Augentränen und starker Gesichtsrötung. Eine solche Alkoholintoleranz kann ein Hinweis auf ein bisher nicht diagnostiziertes Analgetika-Asthma-Syndrom sein.

Analgin® Tabletten können hypotensive Reaktionen auslösen (siehe auch unter Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen sind möglicherweise dosisabhängig.

Die Gefahr solcher Reaktionen ist ebenfalls erhöht bei:

- Patienten mit z.B. vorher bestehender Hypotonie, Volumenmangel oder Dehydratation, instabilem Kreislauf oder beginnendem Kreislaufversagen (wie z.B. bei Patienten mit Herzinfarkt oder Polytrauma),

- Patienten mit hohem Fieber.

Deshalb sind sorgfältige Indikationsprüfung und engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich. Vorbeugende Maßnahmen (z.B. Kreislaufstabilisierung) können nötig sein, um das Risiko von hypotensiven Reaktionen zu reduzieren.

Analgin® Tabletten dürfen nur unter sorgfältiger Überwachung der hämodynamischen Parameter eingesetzt werden bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdrucks auf jeden Fall vermieden werden muss, wie z.B. schwere koronare Herzkrankheit oder relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße.

Analgin® Tabletten sollten nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (siehe unter Abschnitt 4.2).

Weizenstärke kann geringe Mengen Gluten enthalten, die aber auch für Patienten, die an Zöliakie leiden, als verträglich gelten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Analgin® Tabletten und Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulantien, Captopril, Lithium, Methotrexat und Triamteren sowie Änderungen der Wirksamkeit von Antihypertensiva und Diuretika kommen kann. Inwieweit auch Metamizol-Natrium zu diesen Wechselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

4.6 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Analgin® Tabletten bei Schwangeren vor. Metamizol-Natrium ist plazentagängig. In tierexperimentellen Studien zeigte Metamizol-Natrium keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Da keine Erfahrungen für den Menschen vorliegen, sollten Analgin® Tabletten im ersten Trimenon nicht und im zweiten Trimenon nur nach strenger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Obwohl Metamizol-Natrium ein nur schwacher Prostaglandinsynthese-Hemmer ist, können die Möglichkeit eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus (Botalli) sowie perinatale Komplikationen infolge einer Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenaggregation nicht ausgeschlossen werden. Analgin® Tabletten sind daher während des letzten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Metaboliten von Metamizol-Natrium werden in die Muttermilch ausgeschieden, daher darf während der Anwendung und bis zu mindestens 48 Stunden nach der letzten Anwendung von Analgin® Tabletten nicht gestillt werden.

Im empfohlenen Dosisbereich ist keine Beeinträchtigung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens bekannt.

Vorsichtshalber sollte aber, zumindest bei höheren Dosierungen, die Möglichkeit einer Beeinträchtigung in Betracht gezogen werden und auf das Bedienen von Maschinen, das Führen von Fahrzeugen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten verzichtet werden. Dies gilt besonders im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 1/10

Häufig: 1/100 - 1/10

Gelegentlich: 1/1000 - 1/100

Selten: 1/10000 - 1/1000

Sehr selten: 1/10000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Haut, allergische Reaktionen:

Gelegentlich: Fixes Arzneimittelexanthem.

Selten: Makulopapulöse Exantheme. Anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen.

Leichtere Reaktionen manifestieren sich typischerweise in Haut- und Schleimhautreaktionen (wie z.B. Juckreiz, Brennen, Rötung, Urtikaria, Schwellungen), Dyspnoe und – seltener – gastrointestinalen Beschwerden. Solche leichteren Reaktionen können in schwerere Formen übergehen mit generalisierter Urtikaria, schweren Angioödemen (auch im Larynxbereich), schwerem Bronchospasmus, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall (manchmal auch mit vorausgehenden Blutdruckanstieg).

Daher sind Analgin® Tabletten bei Auftreten von Hautreaktionen sofort abzusetzen.

Sehr selten: Analgetika induziertes Asthma-Syndrom; Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom, Kreislaufschock.

Blut und lymphatisches System:

Selten: Leukopenie.

Sehr selten: Agranulozytose oder Thrombozytopenie.

Diese Reaktionen sind vermutlich immunologisch bedingt. Sie können auch auftreten, wenn Metamizol-Natrium bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen gegeben wurde.

Das Risiko einer Agranulozytose steigt, wenn Analgin® Tabletten länger als eine Woche angewendet werden.

Die Agranulozytose äußert sich in hohem Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden sowie Entzündung im Mund-, Nasen-, Rachen- und Genital- oder Analbereich. Lymphknoten- oder Milzschwellung ist gering oder fehlt ganz. Die Blutsenkung ist stark beschleunigt, die Granulozyten sind erheblich vermindert oder fehlen vollständig. Im Allgemeinen, aber nicht immer, finden sich normale Werte für Hämoglobin, Erythrozyten und Thrombozyten.

Für die Heilung ist das sofortige Absetzen entscheidend. Daher wird dringend empfohlen, Analgin® Tabletten sofort abzusetzen und nicht erst die Ergebnisse der labordiagnostischen Untersuchungen abzuwarten, wenn es zu einer unerwarteten Verschlechterung des Allgemeinbefindens kommt, das Fieber nicht abklingt oder neu auftritt oder schmerzhafte Schleimhautveränderungen besonders im Mund-, Nasen- und Rachenraum auftreten.

Herz-Kreislauf-System:

Gelegentlich: Hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung, die möglicherweise pharmakologisch bedingt und nicht von anderen Zeichen einer anaphylaktoiden bzw. anaphylaktischen Reaktion begleitet sind.

Eine solche Reaktion kann bis zu einem schweren Blutdruckabfall führen.

Auch bei Hyperpyrexie kann es dosisabhängig zu einem kritischen Blutdruckabfall ohne weitere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion kommen.

Nieren und Harnwege:

Sehr selten: Akute Verschlechterung der Nierenfunktion, wobei sich sehr selten eine Proteinurie, Oligo- oder Anurie, bzw. ein akutes Nierenversagen, entwickeln kann; akute interstitielle Nephritis.

Lokale Reaktionen:

Weizenstärke kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Im Rahmen akuter Überdosierungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdominalbereich, eine Einschränkung der Nierenfunktion/akutes Nierenversagen (z.B. unter dem Bild einer interstitiellen Nephritis) und – seltener – zentralnervöse Symptome (Schwindel, Somnolenz, Koma, Krämpfe) und Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Tachykardie beobachtet.

Nach sehr hohen Dosen kann die Ausscheidung von Rubazonsäure eine Rotverfärbung des Urins verursachen.

Therapiemaßnahmen:

Für Metamizol-Natrium ist kein spezifisches Antidot bekannt. Liegt die Einnahme von Metamizol-Natrium nur kurz zurück, kann versucht werden, die Aufnahme in den Körper durch resorptionsmindernde Maßnahmen (z.B. Aktivkohle) zu begrenzen. Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden.

Die Behandlung der Intoxikation kann ebenso, wie die Prävention von schweren Komplikationen, allgemeine und spezielle intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erforderlich machen.

Sofortmaßnahmen bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock):

Bei den ersten Anzeichen (z.B. kutane Reaktionen wie Urtikaria und Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit) einen venösen Zugang schaffen. Neben gebräuchlichen Notfallmaßnahmen Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff kann die Gabe von Sympathomimetika, Volumen oder Glukortikoiden notwendig werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetikum, Antipyretikum.

ATC-Code: N02BB02

Metamizol-Natrium ist ein Pyrazolonderivat und hat analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Einige Untersuchungsergebnisse zeigen, dass Metamizol-Natrium und der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) vermutlich sowohl einen zentralen als auch einen peripheren Wirkungsmechanismus haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metamizol-Natrium wird nach oraler Applikation vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-Methylaminoantipyrin (MAA) hydrolysiert.

Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90% und ist nach oraler Gabe etwas höher als nach parenteraler Gabe. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keinen relevanten Einfluss auf die Kinetik von Metamizol-Natrium.

Die klinische Wirksamkeit beruht hauptsächlich auf MAA, zu einem gewissen Ausmaß auch auf dem Metaboliten 4-Aminoantipyrin (AA). Die AUC-Werte für AA bilden ca. 25% der AUC-Werte für MAA. Die Metaboliten 4-N-Acetylaminoantipyrin (AAA) und 4-N-Formylaminoantipyrin (FAA) sind anscheinend pharmakologisch inaktiv.

Zu beachten ist, dass alle Metaboliten eine nicht lineare Pharmokokinetik besitzen. Eine klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt. Bei einer Kurzzeitbehandlung ist die Akkumulation der Metaboliten von geringer Bedeutung.

Die Plasmaproteinbindung beträgt für MAA 58%, für AA 48%, für FAA 18% und für AAA 14%.

Nach intravenöser Applikation beträgt die Plasmahalbwertzeit für Metamizol-Natrium ca. 14 Minuten. Etwa 96% einer radioaktiv markierten Dosis werden nach intravenöser Gabe im Urin und etwa 6% in den Faeces wieder gefunden. Nach einer oralen Einzeldosis konnten 85% der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten identifiziert werden. Davon waren 3±1% MAA, 6±3% AA, 26±8% AAA und 23±4% FAA. Die renale Clearance nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Metamizol-Natrium betrug für MAA 5±2%, für AA 38±1%, für AAA 61±8% und für FAA 49±5% ml/min. Die zugehörigen Plasmahalbwertzeiten waren 2,7±0,5% Stunden für MAA, 3,7±1,3% Stunden für AA, 9,5±1,5% Stunden für AAA und 11,2±1,5% Stunden für FAA.

Bei der Behandlung ältere Patienten erhöht sich die AUC auf das 2- bis 3fache. Nach oraler Einzelgabe stieg bei Patienten mit Leberzirrhose die Halbwertzeit von MAA und FAA etwa auf das 3fache, während die Halbwertzeit von AA und AAA nicht in demselben Maß anstieg. Bei diesen Patienten sollten hohe Dosen vermieden werden.

Die verfügbaren Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Eliminationsgeschwindigkeit für einige Metaboliten (AAA und FAA). Deshalb sollten bei diesen Patienten hohe Dosen vermieden werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies vor. Ratten erhielten 6 Monate per os 100 bis 900 mg Metamizol-Natrium pro kg KG. In der höchsten Dosis (900 mg pro kg KG) wurde nach 13 Wochen eine Vermehrung der Retikulozyten und der Heinz'schen Innenkörper beobachtet.

Hunde erhielten 6 Monate Metamizol-Natrium in Dosen von 30 bis 600 mg pro kg KG. Dosisabhängig wurden ab 300 mg pro kg KG eine hämolytische Anämie sowie funktionelle Nieren- und Leberveränderungen beobachtet.

Für Metamizol-Natrium liegen aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen widersprüchliche Ergebnisse in den gleichen Testsystemen vor.

In Langzeituntersuchungen an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. In zwei von drei Langzeituntersuchungen an der Maus wurden in hohen Dosen vermehrt Leberzelladenome beobachtet.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Embryoletale Effekte wurden bei Kaninchen ab einer noch nicht maternaltoxischen täglichen Dosis von 100 mg pro kg KG beobachtet. Bei Ratten traten embryoletale Wirkungen bei Dosen im maternaltoxischen Bereich auf. Tägliche Dosen oberhalb von 100 mg pro kg KG führten bei Ratten zu einer Verlängerung der Tragzeit und zu einer Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs mit erhöhter Sterblichkeit von Mutter- und Jungtieren.

Fertilitätsprüfungen zeigten eine leicht verringerte Trächtigkeitsrate bei der Elterngeneration bei einer Dosis oberhalb von 250 mg pro kg KG und Tag. Die Fertilität der F1-Generation wurde nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gelatine, Magnesiumstearat, Talkum, Wei-zenstärke.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Hinweis: Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor Licht geschützt im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 10, 20, 30 und 50 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

medphano Arzneimittel GmbH

Maienbergstraße 10-12

15562 Rüdersdorf bei Berlin

Tel.: (033638) 749-0

Fax: (033638) 749-77

8. Zulassungsnummer

3002002.00.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

25.11.2008

10. Stand der Information

März 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

040B0006