Anastrohexal 1 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Anastrozol HEXAL 1 mg Filmtabletten
2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.
Sonstiger Bestandteil: 65,78 mg Lactose/Filmtablette
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße, runde und bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „A1“ auf einer Seite.
4 KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren ist die Wirksamkeit bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und ältere Patienten:
Eine Filmtablette Anastrozol HEXAL einmal täglich.
Kinder und Jugendliche:
Kinder sollten nicht mit Anastrozol HEXAL behandelt werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Für Patientinnen mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion:
Für Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
4.3 Gegenanzeigen
Anastrozol HEXAL ist kontraindiziert bei:
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prämenopausalen Frauen
-
schwangeren oder stillenden Frauen
-
Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Anastrozol oder einen der unter 6.1 angegebenen sonstigen Bestandteile.
Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Anastrozol HEXAL verabreicht werden, da sie die pharmakologische Wirkung von Anastrozol HEXAL aufheben können. Für die gleichzeitige Behandlung mit Tamoxifen siehe Abschnitt 4.5.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anastrozol HEXAL sollte nicht zur Behandlung von Kindern eingesetzt werden, da Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen worden sind.
Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause durch Hormonuntersuchungen bestätigt werden.
Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol HEXAL belegen. Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen hauptsächlich über die Leber eliminiert. Weniger als 10% der verabreichten Menge werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe begonnen und sorgfältig überwacht werden.
Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.
Da Anastrozol HEXAL die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen. Hinreichende Daten zur Wirkung von Bisphosphonaten auf eine durch Anastrozol verursachte Verringerung der Knochendichte oder deren Nutzen bei der prophylaktischen Anwendung liegen derzeit nicht vor.
Die Anwendung des Arzneimittels Anastrozol HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Anastrozol HEXAL nicht einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Anastrozol Cytochrom P 450 1A2, 2C8/9 und 3A4 hemmt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Bis zum Vorliegen weiterer Daten ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden, Vorsicht geboten. Das gilt vor allen Dingen für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Bisphosphonaten bekannt.
Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol HEXAL verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben. Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol HEXAL angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft und Stillzeit
Anastrozol ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Anastrozol bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Anastrozol in die Muttermilch übergeht. Anastrozol ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Anastrozol HEXAL die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Anastrozol HEXAL wurden jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Nebenwirkungen
(siehe Tabelle)
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Sehr häufig (≥ 1/10) |
Gefäßerkrankungen: |
Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) |
Allgemeine Erkrankungen: |
Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: |
Gelenkschmerzen/-steifheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: |
trockene Scheide, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: |
Haarausfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: |
Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
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Erkrankungen des Nervensystems: |
Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Karpaltunnelsyndrom
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Leber- und Gallenerkrankungen: |
Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT (Alaninaminotransferase) und AST (Aspartataminotransferase) |
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Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: |
Vaginalblutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt* |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: |
Anorexie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: |
Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Erkrankungen des Nervensystems: |
Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Leber- und Gallenerkrankungen: |
Erhöhte Gamma-GT und Bilirubin-Werte
Hepatitis |
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Sehr selten (> 1/10.000, nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: |
Erythema multiforme
Stevens-Johnson-Syndrom
Allergische Reaktionen, darunter Angioödem, Urticaria und Anaphylaxie |
* Gelegentlich wurden Vaginalblutungen berichtet und zwar vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen nachdem die Patientinnen von einer bestehenden Hormontherapie auf eine Behandlung mit Anastrozol umgestellt wurden. Wenn solche Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.
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Nebenwirkungen |
Anastrozol (N=3092) |
Tamoxifen (N=3094) |
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Hitzewallungen |
1104 (35,7 %) |
1264 (40,9 %) |
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Gelenkschmerzen/-steifheit |
1100 (35,6 %) |
911 (29,4 %) |
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Stimmungsschwankungen |
597 (19,3 %) |
554 (17,9 %) |
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Müdigkeit/Asthenie |
575 (18,6 %) |
544 (17,6 %) |
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Übelkeit und Erbrechen |
393 (12,7 %) |
384 (12,4 %) |
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Knochenbrüche |
315 (10,2 %) |
209 (6,8 %) |
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Knochenbrüche der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk-/Colles-Frakturen |
133 (4,3 %) |
91 (2,9 %) |
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Handgelenk-/Colles-Frakturen |
67 (2,2 %) |
50 (1,6 %) |
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Knochenbrüche der Wirbelsäule |
43 (1,4 %) |
22 (0,7 %) |
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Knochenbrüche der Hüfte |
28 (0,9 %) |
26 (0,8 %) |
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Katarakt |
182 (5,9 %) |
213 (6,9 %) |
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Vaginalblutungen |
167 (5,4 %) |
317 (10,2 %) |
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Ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen |
127 (4,1 %) |
104 (3,4 %) |
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Angina pectoris |
71 (2,3 %) |
51 (1,6 %) |
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Myokardinfarkt |
37 (1,2 %) |
34 (1,1 %) |
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Koronare Herzkrankheit |
25 (0,8 %) |
23 (0,7 %) |
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Ischämie im Bereich des Myokards |
22 (0,7 %) |
14 (0,5 %) |
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Fluor vaginalis |
109 (3,5 %) |
408 (13,2 %) |
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Venöse Thromboembolien (gesamt) |
87 (2,8 %) |
140 (4,5 %) |
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Tiefe Venenthrombosen einschließlich Lungenembolie |
48 (1,6 %) |
74 (2,4 %) |
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Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse |
62 (2,0 %) |
88 (2,8 %) |
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Endometriumkarzinome |
4 (0,2 %) |
13 (0,6 %) |
Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Tabelle (siehe oben) zeigt die Häufigkeiten von vorher spezifizierten unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang bestand. Diese unerwünschten Ereignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studie berichtet.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten betrug die Frakturrate in der Anastrozolgruppe 22 pro 1000 Patientenjahre und in der Tamoxifengruppe 15 pro 1000 Patientenjahre. Die für Anastrozol beobachtete Frakturrate ist ähnlich wie der Referenzbereich für gleichaltrige postmenopausale Frauen. Es wurde nicht untersucht, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen beobachtete Fraktur- und Osteoporoserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.
Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.
4.9 Überdosierung
Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.
In klinischen Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.
Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Aktivkohle gegeben werden. Da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.
5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren, ATC-Code: L02B G03
Anastrozol ist ein potenter, hoch selektiver, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe, durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Östron, gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Mit Hilfe einer hochempfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.
Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.
Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nicht erforderlich.
Pharmakokinetische Eigenschaften
Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Anastrozol-Filmtabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.
Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.
Die Pharmakokinetik bei Kindern ist nicht untersucht worden.
Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.
Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.
Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der Werte, der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierversuchen wurde nur bei hohen Dosen eine pharmakodynamisch bedingte Toxizität festgestellt.
Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Auftreten von Infertilität und bei einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Präimplantationsverlust. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt auf den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirkstoffs und waren vollständig reversibel nach einer 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase.
Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.
Bei Ratten, denen Anastrozol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, war die Überlebensrate der Jungen reduziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Geburtsvorgang in Zusammenhang.
Untersuchungen zur Genotoxizität mit Anastrozol haben gezeigt, dass Anastrozol weder mutagen noch klastogen ist.
Kanzerogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt.
Bei Ratten wurde bei der Gabe einer Dosis, die der 100fachen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht, eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren und Bindegewebspolypen des Uterus bei weiblichen Tieren, sowie Schilddrüsenadenomen bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Bei Mäusen wurde die Bildung gutartiger Ovarialtumore und eine Veränderung in der Inzidenz lymphoretikulärer Tumore (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen) beobachtet. Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung angesehen und als klinisch nicht relevant eingestuft.
6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Hochdisperses Siliciumdioxid
Hyprolose
Filmüberzug:
Opadry II weiß:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Macrogol 4000
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
[PVC/Aluminium-Blisterpackung]
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
[HDPE Behälter]
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterpackung oder HDPE Behälter
Packungsgrößen zu 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 und 100 Filmtabletten
Kalenderpackungen mit 28 und 98 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7 INHABER DER ZULASSUNG
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8 ZULASSUNGSNUMMER(N)
68786.00.00
9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
22.06.2009/-
10 STAND DER INFORMATION
Oktober 2010
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