Document: 31.01.2011   Fachinformation (deutsch) change

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstiger Bestandteil: 65,78 mg Lactose/Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde und bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „A1“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Pa­ti­en­tinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren ist die Wirk­samkeit bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-po­si­tivem, nicht fort­ge­schrittenem, invasivem Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-po­si­ti­vem nicht fort­ge­schrittenem Mammakarzinom, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tam­oxi­fen erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Patienten:

Eine Filmtablette Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg einmal täglich.

Kinder und Jugendliche:

Kinder sollten nicht mit Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg behandelt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Für Patientinnen mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Für Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Do­sis­an­pas­sung erforderlich.

Bei der adjuvanten Behandlung des nicht fortgeschrittenen Mamma­kar­zi­noms wird eine Be­hand­lungsdauer von fünf Jahren empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg ist kontraindiziert bei:

• prämenopausalen Frauen

• schwangeren oder stillenden Frauen

• Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Anastrozol oder einen der un­ter 6.1 angegebenen sonstigen Bestandteile.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg verab­reicht wer­den, da sie die pharmakologische Wirkung von Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg aufheben können. Für die gleichzeitige Behandlung mit Tamoxifen siehe Ab­schnitt 4.5.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen­dung

Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg sollte nicht zur Behandlung von Kindern eingesetzt wer­den, da Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit bei dieser Patientengruppe nicht nach­gewiesen wor­den sind.

Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Meno­pau­se durch Hor­mon­untersuchungen bestätigt werden.

Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, oder Pa­ti­entinnen mit schwe­rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg be­legen. Anastrozol wird bei post­me­no­pausalen Frauen haupt­sächlich über die Leber eliminiert. Weniger als 10% der verabreichten Menge werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Be­handlung und an­schließend in regelmäßigen Abständen die Kno­chen­dichte, z. B. durch die DEXA Scan­me­thode, bestimmt werden. Dem­ent­sprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe begonnen und sorgfältig überwacht werden.

Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außer­halb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.

Da Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es zu eine Re­duktion der Knochendichte hervorrufen. Hinreichende Daten zur Wir­kung von Bis­phos­pho­naten auf eine durch Anastrozol verursachte Ver­rin­gerung der Knochendichte oder deren Nut­zen bei der prophylaktischen An­wendung lie­gen derzeit nicht vor.

Die Anwendung des Arzneimittels Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg kann bei Do­ping­kontrollen zu po­sitiven Ergebnissen führen.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lak­tase­man­gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg nicht ein­neh­men.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wir­kungen

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Anastrozol Cytochrom P 450 1A2, 2C8/9 und 3A4 hemmt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Bis zum Vorliegen wei­terer Daten ist bei der gleichzeitigen An­wen­dung von Arzneimitteln die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden, Vor­sicht geboten. Das gilt vor allen Dingen für Arz­nei­mit­tel mit geringer the­ra­peutischer Breite.

Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Bis­phos­phonaten bekannt.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg ver­ab­reicht wer­den, da sie dessen pharmakologische Wirkung auf­heben. Tam­oxifen sollte nicht zu­sam­men mit Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg ange­wen­det werden, da dessen phar­ma­kologische Wirkung ver­ringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anastrozol ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Anastrozol bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tier­ver­suche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist bei schwangeren Frauen kon­tra­in­diziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anastrozol in die Muttermilch übergeht. Anastrozol ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be­dienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg die Fähigkeit, ein Fahr­zeug zu füh­ren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Anastrozol – 1 A Pharma 1 mg wurden jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht ge­boten.

4.8 Nebenwirkungen

(siehe Tabelle)

Sehr häufig (≥ 1/10)	Gefäßerkrankungen:	Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Allgemeine Erkrankungen:	Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:	Gelenkschmerzen/-steifheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:	trockene Scheide, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Haarausfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
		Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Nervensystems:	Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Karpaltunnelsyndrom
	Leber- und Gallenerkrankungen:	Erhöhung der alkalischen Phos­pha­tase, ALT (Alanin­aminotransferase) und AST (Aspartatamino­trans­fe­rase)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)	Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:	Vaginalblutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt*
	Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:	Anorexie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Nervensystems:	Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Leber- und Gallenerkrankungen:	Erhöhte Gamma-GT und Bilirubin-Werte Hepatitis
Sehr selten (> 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Allergische Reaktionen, darunter Angioödem, Urticaria und Anaphylaxie

* Gelegentlich wurden Vaginalblutungen berichtet und zwar vor allem bei Patientinnen mit fortge­schrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen nachdem die Patientinnen von einer bestehenden Hormontherapie auf eine Behandlung mit Anastrozol umgestellt wurden. Wenn solche Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.

Nebenwirkungen	Anastrozol (N=3092)	Tamoxifen (N=3094)
Hitzewallungen	1104 (35,7 %)	1264 (40,9 %)
Gelenkschmerzen/-steifheit	1100 (35,6 %)	911 (29,4 %)
Stimmungsschwankungen	597 (19,3 %)	554 (17,9 %)
Müdigkeit/Asthenie	575 (18,6 %)	544 (17,6 %)
Übelkeit und Erbrechen	393 (12,7 %)	384 (12,4 %)
Knochenbrüche	315 (10,2 %)	209 (6,8 %)
Knochenbrüche der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk-/Colles-Frakturen	133 (4,3 %)	91 (2,9 %)
Handgelenk-/Colles-Frakturen	67 (2,2 %)	50 (1,6 %)
Knochenbrüche der Wirbelsäule	43 (1,4 %)	22 (0,7 %)
Knochenbrüche der Hüfte	28 (0,9 %)	26 (0,8 %)
Katarakt	182 (5,9 %)	213 (6,9 %)
Vaginalblutungen	167 (5,4 %)	317 (10,2 %)
Ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen	127 (4,1 %)	104 (3,4 %)
Angina pectoris	71 (2,3 %)	51 (1,6 %)
Myokardinfarkt	37 (1,2 %)	34 (1,1 %)
Koronare Herzkrankheit	25 (0,8 %)	23 (0,7 %)
Ischämie im Bereich des Myokards	22 (0,7 %)	14 (0,5 %)
Fluor vaginalis	109 (3,5 %)	408 (13,2 %)
Venöse Thromboembolien (gesamt)	87 (2,8 %)	140 (4,5 %)
Tiefe Venenthrombosen einschließlich Lungenembolie	48 (1,6 %)	74 (2,4 %)
Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse	62 (2,0 %)	88 (2,8 %)
Endometriumkarzinome	4 (0,2 %)	13 (0,6 %)

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Re­duk­tion der Kno­chen­dichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tabelle (siehe oben) zeigt die Häufigkeiten von vorher spezifizierten un­erwünschten Er­eignissen, die im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, un­ab­häng­ig davon, ob ein Kausal­zu­sammenhang bestand. Diese uner­wün­schten Er­eignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tage nach Been­di­gung der Studie berichtet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten betrug die Frak­tur­rate in der Ana­s­trozolgruppe 22 pro 1000 Patientenjahre und in der Tamoxifengruppe 15 pro 1000 Pa­ti­en­ten­jahre. Die für Anastrozol beo­bach­te­te Frakturrate ist ähnlich wie der Referenzbereich für gleich­altrige post­me­no­pau­sale Frauen. Es wurde nicht untersucht, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen beobachtete Frak­tur- und Osteo­poroserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spe­zi­fische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.

Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Pa­ti­en­tin­nen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tier­ver­suchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als ge­ring.

In klinischen Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden ge­sunden männ­li­chen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und post­me­nopausalen Frauen mit fort­ge­schrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wur­den gut vertragen. Eine Ein­zel­dosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung sympto­ma­tisch erfolgen muss.

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht ge­zogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Aktivkohle gegeben werden. Da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin an­gezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren, ATC-Code: L02B G03

Anastrozol ist ein potenter, hoch selektiver, nichtsteroidaler Aromatase­in­hi­bi­tor. Bei post­me­no­pausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peri­phe­ren Gewebe, durch eine von der Aro­matase katalysierte enzymatische Um­wand­lung von Androstendion zu Östron, gebildet. An­schließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Ver­ringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Mit Hilfe ei­ner hochempfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Ga­be von 1 mg Anas­tro­zol den Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Adjuvante Erstbehandlung des nicht fortgeschrittenen Mamma­kar­zi­noms

In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Pa­ti­entinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt wor­den waren, war Anastrozol ge­gen­über Tamoxifen in Bezug auf das krank­heitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anas­trozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Über­le­bens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormon­re­zep­tor­status beobachtet. Hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung war Anas­tro­zol gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Die­ser Unterschied war sowohl in der Inten­tion-to-Treat Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus deut­licher als für den End­punkt krankheitsfreies Überleben. Anastrozol war Tamoxifen hinsicht­lich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen statistisch überlegen. Die In­zi­denz kontra­la­teraler Tumore war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anas­tro­zol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit min­des­tens genauso wirksam wie Tamoxifen.

Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nach­be­obach­tungen not­wendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Ver­gleich zu Tamoxifen genauer zu er­mitteln. Mit einer medianen Nach­be­obach­tungszeit von 68 Monaten wurden die Patien­tin­nen noch nicht lange ge­nug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um ei­nen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.

(Siehe untenstehende Tabelle)

ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlungsdauer

Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Intention-to-Treat Population		hormonrezeptor­positiver Tumorstatus
	Anastrozol (N=3125)	Tamoxifen (N=3116)	Anastrozol (N=2618)	Tamoxifen (N=2598)
Krankheitsfreies Überlebena	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Hazard Ratio	0,87		0,83
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,78 - 0,97		0,73 - 0,94
p-Wert	0,0127		0,0049
Metastasenfreies Überlebenb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Hazard Ratio	0,94		0,93
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,83 - 1,06		0,80 - 1,07
p-Wert	0,2850		0,2838
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankungc	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Hazard Ratio	0,79		0,74
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,70 - 0,90		0,64 - 0,87
p-Wert	0,0005		0,0002
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasend	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Hazard Ratio	0,86		0,84
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,74 - 0,99		0,70 - 1,00
p-Wert	0,0427		0,0559
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Odds Ratio	0,59		0,47
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,39 - 0,89		0,30 - 0,76
p-Wert	0,0131		0,0018
Gesamtüberlebens­zeite	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Hazard Ratio	0,97		0,97
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,85 - 1,12		0,83 - 1,14
p-Wert	0,7142		0,7339

a. Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auf­treten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b. Metastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auf­tre­ten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

c. Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auf­treten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fern­me­tas­tasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d. Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brust­krebs.

e. Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten die Ärzte mit den an Brust­krebs erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit waren, unabhängig vom Hormon­re­zep­tor­status der Pa­ti­en­tinnen, bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen ähnlich wie bei der alleinigen Gabe von Tamoxifen. Wie dies zu­stan­de kommt, ist noch nicht klar. Es wird nicht angenommen, dass eine Ver­rin­ge­rung der östrogenunterdrückenden Wirkung von Anas­tro­zol die Ursache ist.

Adjuvante Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2579 postmenopausalen Pa­ti­entinnen mit hormonrezeptorpositivem, nicht-fortgeschrittenem Mamma­kar­zi­nom, die einer Operation mit oder ohne anschließende Radiotherapie (aber kei­ne Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anas­trozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nach­be­obach­tungs­zeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anas­trozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiter­be­hand­lung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lo­ka­len Er­kran­kung oder Auftreten von Fernmetastasen und dem alleinigen Auf­tre­ten von Fernmetastasen be­stätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krank­heits­freien Überleben.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Ge­samtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.

(Siehe untenstehende Tabelle)

Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durch­ge­führt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Außerdem unterstützt eine kombinierte Ana­lyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ ARNO 95 diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem eta­blier­ten Sicher­heits­profil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormon­re­zep­tor­positivem, nicht-fort­ge­schrit­tenem Mammakarzinom.

ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse

Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Anastrozol (N=1297)	Tamoxifen (N=1282)
Krankheitsfreies Überleben	65 (5,0)	93 (7,3)
Hazard Ratio	0,67
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,49 - 0,92
p-Wert	0,014
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung	36 (2,8)	66 (5,1)
Hazard Ratio	0,53
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,35 - 0,79
p-Wert	0,002
Zeit bis zum Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen	29 (2,2)	51 (4,0)
Hazard Ratio	0,55
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,35 - 0,87
p-Wert	0,011
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen	22 (1,7)	41 (3,2)
Hazard Ratio	0,52
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,31 - 0,88
p-Wert	0,015
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	7 (0,5)	15 (1,2)
Odds Ratio	0,46
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,19 - 1,13
p-Wert	0,090
Gesamtüberlebenszeit	43 (3,3)	45 (3,5)
Hazard Ratio	0,96
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,63 - 1,46
p-Wert	0,840

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plas­ma­kon­zentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüch­tern­einnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plas­ma­eliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden be­trägt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, be­ein­flusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Ein­nahme von Anastrozol-Filmtabletten keinen klinisch bedeutsamen Ein­fluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Do­sis­ab­hängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist un­ab­hängig vom Alter.

Die Pharmakokinetik bei Kindern ist nicht untersucht worden.

Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.

Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glu­kuronidierung. Die Meta­bo­li­ten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Tri­azol, der Haupt­me­ta­bolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder ein­ge­schränk­ter Nierenfunktion liegt im Bereich der Werte, der bei ge­sun­den Probanden beobach­teten Werte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen wurde nur bei hohen Dosen eine pharmakodynamisch be­dingte Toxizität festgestellt.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte bei einer Do­sierung von 1 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Auftreten von Infertilität und bei einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Prä­im­plan­ta­tions­verlust. Diese Effekte traten in klinisch rele­van­ten Dosen auf. Ein Effekt auf den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirkstoffs und waren vollständig reversibel nach einer 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase.

Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Ka­nin­chen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Ver­größe­rung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) stan­den im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Sub­s­tanz.

Bei Ratten, denen Anastrozol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr ver­abreicht wurde, war die Überlebensrate der Jungen reduziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Ge­burts­vor­gang in Zusammenhang.

Untersuchungen zur Genotoxizität mit Anastrozol haben gezeigt, dass Anas­tro­zol weder mu­ta­gen noch klastogen ist.

Kanzerogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt.

Bei Ratten wurde bei der Gabe einer Dosis, die der 100fachen the­ra­peu­tisch­en Dosis beim Men­schen entspricht, eine erhöhte Inzidenz von Le­ber­tu­mo­ren und Bindegewebspolypen des Uterus bei weiblichen Tieren, sowie Schild­drüsenadenomen bei männlichen Tieren beo­bach­tet. Diese Verän­de­rungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Bei Mäusen wurde die Bildung gutartiger Ovarialtumore und eine Verän­de­rung in der Inzi­denz lymphoretikulärer Tumore (weniger histiozytäre Sar­ko­me bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen) beo­bach­tet. Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wir­kungen der Aromatasehemmung angesehen und als klinisch nicht relevant eingestuft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hyprolose

Filmüberzug:

Opadry II weiß:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/Aluminium-Blister

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE Behälter

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blister oder HDPE Behälter

Packungsgrößen zu 28, 30, 50, 56, 60, 98 und 100 Film­ta­bletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon 089/6138825 - 0

Telefax 089/6138825 - 65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

68788.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZU­LASSUNG

22.06.2009

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig