Anastrozol Aristo 1 Mg Filmtabletten
Textspezifikation ARI SP T PFI 393000-03
Anastrozol Aristo® 1 mg Filmtabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Stand: 03/2013
Geänderter Text ist i.A. durch graue Hinterlegung markiert.
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Anastrozol Aristo® 1 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Anastrozol
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 92,5 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette.
Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Anastrozol Aristo® wird angewendet beipostmenopausalen Frauen mitfortgeschrittenem Mammakarzinom. Bei Patientinnen mit estrogenrezeptornegativen Tumoren ist die Wirksamkeit von Anastrozol Aristo® bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.
Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem, invasivem Mammakarzinom.
Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene,einschließlichälterer Patientinnen: Einmal täglich eine Tablette Anastrozol Aristo®.
Kinderund Jugendliche
Anastrozol Aristo® wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte Anastrozol Aristo® mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2)
Einschränkung der Leberfunktion
Bei Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patientinnen mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4)
Beim nicht fortgeschrittenen Mammakarzinom beträgt die empfohlene Dauer der Anwendung 5 Jahre.
4.3 Gegenanzeigen
Anastrozol Aristo® ist kontraindiziert bei:
- prämenopausalen Frauen,
- Schwangeren und Stillenden,
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- gleichzeitiger Behandlungmit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).
Von der gleichzeitigen Anwendung estrogenhaltiger Präparate mit Anastrozol Aristo® ist abzusehen, da diese die pharmakologische Wirkung von Anastrozol Aristo® aufheben würden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anastrozol Aristo® wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nichtbelegt sind.
Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause durch Hormonuntersuchungen bestätigt werden.
Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol belegen.
Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA-Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.
Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.
Da Anastrozol Aristo® die zirkulierenden Estrogenspiegel senkt, kann das Mittel eine Abnahme der Knochendichte bewirken. Hinreichende Daten zur Wirkung von Bisphosphonaten auf eine durch Anastrozol verursachte Verringerung der Knochendichte oder deren Nutzen bei der prophylaktischen Anwendung liegen derzeit nicht vor.
Die Anwendung von Anastrozol Aristo®kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In klinischen Wechselwirkungsstudien mit Antipyrin und Cimetidin hat sich gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Anastrozol mit anderen Arzneimitteln nicht mit klinisch relevanten, von Cytochrom P450 vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen zu rechnen ist.
In vitrohemmte Anastrozol zwar Cytochrom P450 1A2, 2C8/9 und 3A4, doch zeigte sich in einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Warfarin, dass Anastrozol in einer Dosis von 1 mg keine nennenswerte Hemmung des Abbaus von Substanzen bewirkt, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden. Zwischen Anastrozol und Bisphosphonaten konnten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen nachgewiesen werden.
Die Auswertung sicherheitsrelevanter Daten aus klinischen Studien ergab ebenfalls keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Anastrozol und anderen üblicherweise verordneten Arzneimitteln behandelt wurden.
Estrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.
Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Anastrozol ist während der Schwangerschaft und Stillzeitkontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Anastrozol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nichtbekannt, ob Anastrozol in die Muttermilch übergeht. Anastrozol ist während der Stillzeitkontraindiziert.
Fertilität
Die Auswirkungen von Anastrozol auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Anastrozol Aristo® hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen . Während der Behandlung mit Anastrozol Aristo® wurden jedoch Astenie und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 – < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 – < 1/100)
Selten ( 1/10.000 – < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die häufigsten unerwünschten Erscheinungen sind Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Gelenkschmerzen/ -steifheit, Arthritis und Asthenie.
Die folgenden unerwünschten Erscheinungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Anastrozol beobachtet.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Anorexie, Hypercholesterinämie
Gelegentlich: Hyperkalzämie (mit oder ohne Erhöhung des Parathormons)
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig:Somnolenz, Karpaltunnelsyndrom*
Gefäßerkrankungen:
Sehr häufig: Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Durchfall, Erbrechen
Leber-und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Alaninaminotranferase und Aspartataminotransferase
Gelegentlich: Erhöhte Werte von Gamma-GT und Bilirubin, Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Hautausschlag
Häufig: Haarausfall (Alopezie), allergische Reaktionen
Gelegentlich: Urtikaria
Selten: Erythema multiforme, Anaphylaktische Reaktion, Kutane Vaskulitis (einschließlich einiger berichte von Purpura Schoenlein-Henoch)**
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Gelenkschmerzen/-steifigkeit, Arthritis, Osteoporose
Häufig:, Knochenschmerzen, Myalgie
Gelegentlich: Schnellender Finger
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Scheidentrockenheit, vaginale Blutungen***
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Asthenie
*In klinischen Studien wurde bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden, eine größere Anzahl von Fällen eines Karpaltunnelsyndroms beobachtet als bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle trat jedoch bei Patientinnen auf, die identifizierbare Risikofaktoren für die Entstehung dieser Erkrankung aufwiesen.
**Da kutane Vaskulitis und Purpura Schoenlein-Henoch im Rahmen der ATAC.Studie nicht beobachtet wurden, kann die Häufigkeitskategorie für diese Ereignisse als „selten“ betrachtet werden (≥0,01 % und <0,1 %), basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung.
***Über vaginale Blutungen wurde häufig berichtet, und zwar vorwiegend bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen nach der Umstellung von einer bisherigen Hormontherapie auf die Behandlungmit Anastrozol.
Bestehen die Blutungen fort, dann ist eine weiterführende Abklärung in Erwägung zu ziehen.
Da Anastrozol Aristo® die zirkulierenden Estrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von vorher spezifizierten unerwünschten Ereignissen, die nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang bestand. Die unerwünschten Ereignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tagen nach Beendigung der Studientherapie beobachtet.
|
Vorher spezifizierte unerwünschte Ereignisse im Rahmen der ATAC-Studie |
||
|
Unerwünschte Ereignisse |
Anastrozol |
Tamoxifen |
|
Hitzewallungen |
1.104 (35,7 %) |
1.264 (40,9 %) |
|
Gelenkschmerzen/-steifheit |
1.100 (35,6 %) |
911 (29,4 %) |
|
Stimmungsschwankungen |
597 (19,3 %) |
554 (17,9 %) |
|
Müdigkeit/Asthenie |
575 (18,6 %) |
544 (17,6 %) |
|
Übelkeit und Erbrechen |
393 (12,7 %) |
384 (12,4 %) |
|
Knochenbrüche |
315 (10,2 %) |
209 (6,8 %) |
|
Knochenbrüche der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk-/Colles-Frakturen |
133 (4,3 %) |
91 (2,9 %) |
|
Handgelenk-/Colles-Frakturen |
67 (2,2 %) |
50 (1,6 %) |
|
Knochenbrüche der Wirbelsäule |
43 (1,4 %) |
22 (0,7 %) |
|
Knochenbrüche der Hüfte |
28 (0,9 %) |
26 (0,8 %) |
|
Katarakte |
182 (5,9 %) |
213 (6,9 %) |
|
Vaginalblutung |
167 (5,4 %) |
317 (10,2 %) |
|
Ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen |
127 (4,1 %) |
104 (3,4 %) |
|
Angina pectoris |
71 (2,3 %) |
51 (1,6 %) |
|
Myokardinfarkt |
37 (1,2 %) |
34 (1,1 %) |
|
Koronare Herzkrankheit |
25 (0,8 %) |
23 (0,7 %) |
|
Ischämie im Bereich des Myokards |
22 (0,7 %) |
14 (0,5 %) |
|
Fluor vaginalis |
109 (3,5 %) |
408 (13,2 %) |
|
Venöse Thromboembolien (gesamt) |
87 (2,8 %) |
140 (4,5 %) |
|
Tiefe Venenthrombosen einschließlich PE (pulmonale Embolie) |
48 (1,6 %) |
74 (2,4 %) |
|
Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse |
62 (2,0 %) |
88 (2,8 %) |
|
Endometriumkrebs |
4 (0,2 %) |
13 (0,6 %) |
In der ATAC-Studie, in der Anastrozol mit Tamoxifen verglichen wurde, lag die Frakturrate nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 68 Monaten in der Anastrozolgruppe bei 22 pro 1.000 Patientinnenjahre und in der Tamoxifengruppe bei 15 pro 1.000 Patientinnenjahre. Die unter Anastrozol beobachtete Frakturrate liegt innerhalb des für Kollektive postmenopausaler Frauen derselben Altersgruppe angegebenen Bereichs. Es wurde nichtuntersucht, ob die in der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen erhobenen Fraktur- und Osteoporoseraten eine Schutzwirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder eine Kombinationaus beiden Effekten widerspiegeln.
Die Osteoporose-Inzidenz betrug bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen 10,5 % und bei den mit Tamoxifen therapierten 7,3 %.
4.9 Überdosierung
Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.
In klinischen Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt.
Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.
Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Erbrechen ausgelöst werden. Da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.
5. Phamakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer,
ATC-Code: L02B G03 (Enzymhemmer)
Anastrozol Aristo® ist ein potenter, hoch selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Estron gebildet. Anschließend wird Estron in Estradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Estradiol im Plasma erwiesen.
Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Estradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.
Anastrozol Aristo® besitzt keine gestagene, androgene oder estrogene Wirkung.
Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nichterforderlich.
Adjuvante Erstbehandlung des nicht fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9.366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt worden waren, war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung war Anastrozol gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Dieser Unterschied war sowohl in der Intention-to-Treat Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus deutlicher als für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen überlegen. Die Inzidenz kontralateraler Tumore war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen der ATAC-Studie noch nicht lange genug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.
|
ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlungsdauer |
|||||
|
Endpunkte zur Wirksamkeit |
Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit) |
||||
|
|
Intention-to-Treat-Kollektiv |
Hormonrezeptorpositiver Tumorstatus |
|||
|
|
Anastrozol (N=3.125) |
Tamoxifen (N=3.116) |
Anastrozol (N=2.618) |
Tamoxifen (N=2.598) |
|
|
Krankheitsfreies Überleben a |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
|
|
Hazard Ratio |
0,87 |
0,83 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,78 – 0,97 |
0,73 – 0,94 |
|||
|
p-Wert |
0,0127 |
0,0049 |
|||
|
Fernmetastasenfreies Überleben b |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15,2) |
|
|
Hazard Ratio |
0,94 |
0,93 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,83 – 1,06 |
0,80 – 1,07 |
|||
|
p-Wert |
0,2850 |
0,2838 |
|||
|
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung c |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
|
|
Hazard Ratio |
0,79 |
0,74 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,70 – 0,90 |
0,64 – 0,87 |
|||
|
p-Wert |
0,0005 |
0,0002 |
|||
|
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen d |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
|
|
Hazard Ratio |
0,86 |
0,84 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,74 – 0,99 |
0,70 – 1,00 |
|||
|
p-Wert |
0,0427 |
0,0559 |
|||
|
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
|
|
Odds Ratio |
0,59 |
0,47 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,39 – 0,89 |
0,30 – 0,76 |
|||
|
p-Wert |
0,0131 |
0,0018 |
|||
|
Gesamtüberlebenszeit e |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
|
|
Hazard Ratio |
0,97 |
0,97 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,85 – 1,12 |
0,83 – 1,14 |
|||
|
p-Wert |
0,7142 |
0,7339 |
|||
a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
b Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.
d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.
e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.
Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten die Ärzte mit den an Brustkrebs erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen waren Wirksamkeit und Sicherheit unabhängigvom Hormonrezeptorstatus mit der Tamoxifen-Monotherapie vergleichbar. Der genaue, dieser Beobachtung zugrunde liegende Mechanismus ist noch nichtklar. Man geht aber nichtdavon aus, dass sie auf eine Verminderung des Ausmaßes der von Anastrozol bewirkten Estradiol-Unterdrückung zurückzuführen ist.
Adjuvante Behandlung des nicht fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden.
In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2.579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorsensitivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.
Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und Auftreten nur von Fernmetastasen bestätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben.
Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.
|
ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse |
||
|
Endpunkte zur Wirksamkeit |
Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit) |
|
|
Anastrozol (N=1.297) |
Tamoxifen (N=1.282) |
|
|
Krankheitsfreies Überleben |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
|
Hazard Ratio |
0,67 |
|
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,49 - 0,92 |
|
|
p-Wert |
0,014 |
|
|
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
|
Hazard Ratio |
0,53 |
|
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,35 - 0,79 |
|
|
p-Wert |
0,002 |
|
|
Zeit bis Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen |
29 (2,2) |
51 (4,0) |
|
Hazard Ratio |
0,55 |
|
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,35 - 0,87 |
|
|
p-Wert |
0,011 |
|
|
Zeit bis Auftreten von Fernmetastasen |
22 (1,7) |
41(3,2) |
|
Hazard Ratio |
0,52 |
|
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,31 - 0,88 |
|
|
p-Wert |
0,015 |
|
|
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
|
Odds Ratio |
0,46 |
|
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,19 - 1,13 |
|
|
p-Wert |
0,090 |
|
|
Gesamtüberlebenszeit |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
|
Hazard Ratio |
0,96 |
|
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,63 - 1,46 |
|
|
p-Wert |
0,840 |
|
Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Außerdem unterstützt eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 diese Ergebnisse.
Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom.
Knochendichte (Bone mineral density, BMD)
In der Phase-III/IV-Studie (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem, frühem Brustkrebs, die für eine Behandlung mit 1 mg Anastrozol/Tag vorgesehen waren, entsprechend ihrem Frakturrisiko in drei Gruppen mit jeweils niedrigem, mittlerem und hohem Risiko stratifiziert. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans. Alle Patientinnen erhielten eine Therapie mit Vitamin D und Calcium. Die Patientinnen in der Gruppe mit niedrigem Risiko erhielten ausschließlich Anastrozol (N=42). Die Patientinnen in der Gruppe mit mittlerem Risiko wurden randomisiert und erhielten entweder Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Anastrozol plus Placebo (N=77). Die Patientinnen in der Gruppe mit hohem Risiko erhielten Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Abweichung vom Ausgangswert der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten.
Die Hauptanalyse nach 12 Monaten hat gezeigt, dass es bei den Patientinnen, bei denen bereits ein mittleres bis hohes Frakturrisiko bestand, nicht zu einer Verringerung der Knochendichte kam, wenn die Patientinnen mit Anastrozol 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal wöchentlich behandelt wurden (ermittelt anhand der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans). Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol 1 mg/Tag allein behandelten Gruppe mit geringem Risiko eine statistisch nicht signifikante Abnahme der BMD beobachtet. Diese Befunde spiegelten sich wider in der sekundären Wirksamkeitsvariablen, der Veränderung der gesamten BMD der Hüfte nach 12 Monaten zum Ausgangswert.
Diese Studie belegt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im frühem Stadium, die mit Anastrozol behandelt werden sollen, der Einsatz von Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden könnte, um einem möglichen Knochendichteverlust entgegenzuwirken.
Kinder und Jugendliche
Anastrozol ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Sicherheit zu ziehen. Über potenzielle Langzeiteffekte einer Anastrozol -Behandlung bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten verfügbar.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, die Ergebnisse von Studien mit Anastrozol bei einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Patientengruppe mit Kleinwuchs aufgrund von Mangel an Wachstumshormon (growth hormone deficiency, GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom einzureichen (siehe Abschnitt 4.2).
Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertierende Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastrozol schlossen 36 Monate ab.
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern voraussichtliche adulte Körpergröße, Körpergröße, SDS (standard deviation score) der Körpergröße und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet. Daten zur endgültig erreichten Größe waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Sicherheit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo in der mit Anastrozol behandelten Gruppe eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineraldichte auf.
Testotoxikose
Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit einer Kombination von Anastrozol und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombinationsbehandlung über 12 Monate. Dreizehn der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monate der Kombinationsbehandlung ab (ein Patient fiel aus der Nachbeobachtung heraus). Nach 12 Behandlungsmonaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie.
Gynäkomastie-Studien
Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren) mit einer seit mehr als 12 Monaten bestehenden Gynäkomastie, die bis zu 6 Monate lang mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Zwischen der mit Anastrozol 1 mg behandelten Gruppe und der Placebo-Gruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten Behandlung zu einer Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.
Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastrozol 1 mg/Tag bei 36 pubertierende Jungen mit Gynäkomastie, die seit weniger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des aus beiden Brüsten gemeinsam berechneten Gynäkomastievolumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie, sowie die Verträglichkeit und Sicherheit. Nach 6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 56 % (20/36) dieser Jungen festgestellt.
McCune-Albright-Syndrom-Studie
Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastrozol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienmedikation wurde gemessen an dem Anteil der Patientinnen, die die festgelegten Kriterien hinsichtlich Vaginalblutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit Vaginalblutungen unter Therapie beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tannerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Bezogen auf die Zeit vor der Therapie war die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) signifikant vermindert (p< 0,05), sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum der zweiten 6-Monats-Periode (von Monat 7 bis Monat 12).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Anastrozol-Tabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.
Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.
Elimination
Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose war die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung ungefähr 30 % niedriger als in einer entsprechenden Kontrollgruppe (Studie 1033IL/0014). Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol bei Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich von Konzentrationen, die bei gesunden Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol-Plasmakonzentrationen, die bei Patientinnen ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.
Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) war in Studie 1033IL/0018 die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung unverändert. Dies stimmt mit der Tatsache überein, dass Anastrozol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol-Plasmakonzentrationen, die bei Patientinnen ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte Anastrozol mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Kinder
Die Pharmakokinetik bei Kindern ist nicht untersucht worden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexperimentellen Untersuchungen fand sich eine auf die pharmakodynamische Wirkung zurückzuführende Toxizität erst in hohen Dosen.
Bei weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag zu einer hohen Inzidenz von Infertilität und in einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu vermehrten Präimplantationsverlusten. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Auch beim Menschen kann eine solche Wirkung nichtausgeschlossen werden. Diese Effekte waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Substanz zurückzuführen und erwiesen sich nach einer 5-wöchigen applikationsfreien Phase als vollständig reversibel.
Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.
Das Überleben von Rattenjungen, deren Mütter Anastrozol in einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag und mehr erhalten hatten, war beeinträchtigt. Diese Effekte standen mit den pharmakologischen Wirkungen der Substanz auf den Geburtsvorgang in Zusammenhang.
Untersuchungen zur Genotoxizität von Anastrozol ergaben, dass die Substanz weder mutagen noch klastogen wirkt.
In einer Kanzerogenitätsstudie bei Ratten fanden sich in einer Dosierung, die dem 100fachen der bei humantherapeutischen Dosen erreichten Exposition entspricht, vermehrt Leberneoplasmen und Polypen des uterinen Stromas bei den weiblichen Tieren und vermehrtSchilddrüsenadenome bei den männlichen Tieren. Diese Veränderungen werden als klinisch nichtrelevant eingestuft.
Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Bildung benigner Ovarialtumoren und einer Störung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und als nicht klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol angesehen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Povidon (K 25)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Tablettenfilm:
Hypromellose
Macrogol 6.000
Hydriertes Baumwollsamenöl
Stärke, modifiziert (Mais)
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
60 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC-/Aluminiumfolien-Blisterpackungen mit 10* Tabletten, 28 Tabletten (N1), 30 Tabletten (N1), 98 Tabletten (N3), 100 Tabletten (N3) in einer Faltschachtel.
* Musterpackung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8-10
13435 Berlin
Telefon: 030 / 71094 4200
8. Zulassungsnummer
73764.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
05.01.2009
10. Stand der Information
März 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
22