Anastrozol-Q 1 Mg Filmtabletten

Document: 25.06.2010 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Anastrozol-Q 1 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Tablette enthält 65 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, runde Filmtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren ist die Wirksamkeit von Anastrozol bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem, invasivem Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene, einschließlich älterer Patientinnen:

Einmal täglich eine Filmtablette Anastrozol-Q 1 mg zum Einnehmen.

Kinder:

Anastrozol wird für die Anwendung bei Kindern aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Für Patientinnen mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Für Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei der adjuvanten Behandlung des nicht fortgeschrittenen Mammakarzinoms wird eine Behandlungsdauer von 5 Jahren empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Anastrozol ist kontraindiziert bei

- prämenopausalen Frauen,
- schwangeren und stillenden Frauen,
- Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 20 ml/min),
- Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen,
- Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder einen der unter 6.1 angegebenen sonstigen Bestandteile.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Gleichzeitige Behandlung mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anastrozol wird nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen, da Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Jungen mit GH-Mangel darf Anastrozol nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der pivotalen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht gezeigt und die Unbedenklichkeit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Da Anastrozol die Östradiolspiegel senkt, darf Anastrozol bei Mädchen mit GH-Mangel nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. Es sind keine Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen verfügbar.

Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause durch Hormonuntersuchungen bestätigt werden.

Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol belegen.

Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.

Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen. Die Anwendung von Bisphosphonaten kann möglicherweise einen weiteren durch Anastrozol verursachten Verlust der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen verhindern und kann in Betracht gezogen werden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Anastrozol-Q 1 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Anastrozol-Q 1 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Anastrozol-Q 1 mgnicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergebnisse von Interaktionsstudien mit Phenazon und Cimetidin deuten darauf hin, dass bei der gleichzeitigen Verabreichung von Anastrozol und anderen Arzneimitteln keine klinisch relevanten, durch Cytochrom-P-450 vermittelten, Wechselwirkungen zu erwarten sind.

Die Auswertung sicherheitsrelevanter Daten aus klinischen Studien ergab ebenfalls keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Anastrozol-Q 1 mg und anderen üblicherweise verordneten Arzneimitteln behandelt wurden. Es gab keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Bisphosphonaten (siehe Abschnitt 5.1).

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anastrozol ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Anastrozol die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Anastrozol wurden jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	Anorexie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig (≥ 1/10)	Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Karpaltunnelsyndrom
Gefässerkrankungen	Sehr häufig (≥ 1/10)	Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig (≥ 1/10)	Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT (Alaninaminotransferase) und AST (Aspartataminotransferase)
	Gelegentlich (≥1/1000 bis ≤ 1/100)	Erhöhte Werte von Gamma-GT und Bilirubin Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautfettgewebes	Sehr häufig (≥ 1/10)	Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	Haarausfall (Alopezie), überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Allergische Reaktionen
	Gelegentlich (≥1/1000 bis ≤ 1/100)	Urticaria
	selten (≥ 1/10000 bis ≤ 1/1000)	Erythema multiforme Anaphylaktische Reaktionen
	Häufigkeit nicht bekannt	Stevens-Johnson-Syndrom Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig (≥ 1/10)	Gelenkschmerzen/-steifheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Arthritis
	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	Knochenschmerzen
	Gelegentlich (≥1/1000 bis ≤ 1/100)	Schnellender Finger
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Häufig (≥1/100 bis ≤ 1/10)	trockene Scheide, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Vaginalblutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig (≥ 1/10)	Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

*Gelegentlich wurde von Vaginalblutungen berichtet, und zwar vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen, nachdem die Patientinnen von einer bestehenden Hormontherapie auf Anastrozol umgestellt wurden. Wenn solche Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann Anastrozol eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

**Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Anastrozol können sich Hitzewallungen, eine trockene Scheide und Haarausfall entwickeln. Während der Einnahme von Anastrozol können Beschwerden des Magen-Darm-Traktes (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), Asthenie, Gelenkschmerzen/-steifheit, Somnolenz, Kopfschmerzen und leichte Hautausschläge auftreten, einschließlich seltener Formen von mucodermalen Störungen, solche wie Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.

Die untenstehende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von vorher spezifizierten unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang bestand. Diese unerwünschten Ereignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studie berichtet.

Nebenwirkungen	Anastrozol (N = 3092)		Tamoxifen (N = 3094)
Hitzewallungen	1104	(35,7 %)	1264	(40,9 %)
Gelenkschmerzen/-steifheit	1100	(35,6 %)	911	(29,4 %)
Stimmungsschwankungen	597	(19,3 %)	554	(17,9 %)
Müdigkeit/Asthenie	575	(18,6 %)	544	(17,6 %)
Übelkeit und Erbrechen	393	(12,7 %)	384	(12,4 %)
Knochenbrüche	315	(10,2 %)	209	(6,8 %)
Knochenbrüche der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk-/Colles-Frakturen	133	(4,3 %)	91	(2,9 %)
Handgelenk-/Colles-Frakturen	67	(2,2 %)	50	(1,6 %)
Knochenbrüche der Wirbelsäule	43	(1,4 %)	22	(0,7 %)
Knochenbrüche der Hüfte	28	(0,9 %)	26	(0,8 %)
Katarakt	182	(5,9 %)	213	(6,9 %)
Vaginalblutungen	167	(5,4 %)	317	(10,2 %)
Ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen	127	(4,1 %)	104	(3,4 %)
Angina pectoris	71	(2,3 %)	51	(1,6 %)
Myokardinfarkt	37	(1,2 %)	34	(1,1 %)
Koronare Herzkrankheit	25	(0,8 %)	23	(0,7 %)
Ischämie im Bereich des Myokards	22	(0,7 %)	14	(0,5 %)
Fluor vaginalis	109	(3,5 %)	408	(13,2 %)
Venöse Thromboembolien (gesamt)	87	(2,8 %)	140	(4,5 %)
Tiefe Venenthrombosen einschließlich Lungenembolie	48	(1,6 %)	74	(2,4 %)
Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse	62	(2,0 %)	88	(2,8 %)
Endometriumkarzinome	4	(0,2 %)	13	(0,6 %)

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten betrug die Frakturrate in der Anastrozolgruppe 22 pro 1000 Patientenjahre und in der Tamoxifengruppe 15 pro 1000 Patientenjahre. Die für Anastrozol beobachtete Frakturrate ist ähnlich wie der Referenzbereich für gleichaltrige postmenopausale Frauen. Es wurde nicht untersucht, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen beobachtete Fraktur- und Osteoporoserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.

Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung von Anastrozol vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.

In klinischen Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hatte, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Erbrechen ausgelöst werden. Da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren

ATC-Code: L02BG03

Anastrozol ist ein potenter, hoch selektiver, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt.

Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Es wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nicht erforderlich.

In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt worden waren, war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung war Anastrozol gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Dieser Unterschied war sowohl in der Intention-to-Treat Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus deutlicher als für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben.

Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen überlegen. Eine numerische Tendenz konnte zum Vorteil von Anastrozol auch für

das metastasenfreie Überleben gefunden werden.

Die Inzidenz kontralateraler Brusttumore war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert.

Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen noch nicht lange genug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.

ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlungsdauer
Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Intention-to-Treat Population		hormonrezeptorpositiver Tumorstatus
	Anastrozol (N = 3125)	Tamoxifen (N = 3116)	Anastrozol (N = 2618)	Tamoxifen (N = 2598)
Krankheitsfreies Überleben^a	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Hazard Ratio	0,87		0,83
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,78 – 0,97		0,73 – 0,94
p-Wert	0,0127		0,0049
Metastasenfreies Überleben^b	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Hazard Ratio	0,94		0,93
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,83 - 1,06		0,80 - 1,07
p-Wert	0,2850		0,2838
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung^c	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Hazard Ratio	0,79		0,74
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,70 - 0,90		0,64 - 0,87
p-Wert	0,0005		0,0002
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen^d	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Hazard Ratio	0,86		0,84
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,74 - 0,99		0,70 - 1,00
p-Wert	0,0427		0,0559
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Odds Ratio	0,59		0,47
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,39 - 0,89		0,30 - 0,76
p-Wert	0,0131		0,0018
Gesamtüberlebenszeit ^e	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Hazard Ratio	0,97		0,97
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,85 - 1,12		0,83 - 1,14
p-Wert	0,7142		0,7339

a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Metastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten die Ärzte mit den an Brustkrebs erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit waren, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus der Patientinnen, bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen ähnlich wie bei der alleinigen Gabe von Tamoxifen. Wie dies zustande kommt, ist noch nicht klar. Es wird nicht angenommen, dass eine Verringerung der östrogenunterdrückenden Wirkung von Anastrozol die Ursache ist.

Adjuvante Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorsensitivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und Auftreten nur von Fernmetastasen bestätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.

ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse
Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Anastrozol (N=1297)	Tamoxifen (N=1282)
Krankheitsfreies Überleben	65 (5,0)	93 (7,3)
Hazard Ratio	0,67
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,49 bis 0,92
p-Wert	0,014
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung	36 (2,8)	66 (5,1)
Hazard Ratio	0,53
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,79
p-Wert	0,002
Zeit bis Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen	29 (2,2)	51 (4,0)
Hazard Ratio	0,55
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,87
p-Wert	0,011
Zeit bis Auftreten von Fernmetastasen	22 (1,7)	41(3,2)
Hazard Ratio	0,52
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,31 bis 0,88
p-Wert	0,015
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	7 (0,5)	15 (1,2)
Odds Ratio	0,46
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,19 bis 1,13
p-Wert	0,090
Gesamtüberlebenszeit	43(3,3)	45 (3,5)
Hazard Ratio	0,96
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,63 bis 1,46
p-Wert	0,840

Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt. Außerdem unterstützt eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom.

Studie über die Kombination von Anastrozol mit dem Bisphosphonat Risedronat (SABRE)

Knochendichte

In der Phase III/IV SABRE Studie wurden 234 postmenopausale Frauen mit frühem hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom entsprechend ihrem Frakturrisiko in drei Gruppen mit jeweils niedrigem, mittlerem und hohem Risiko stratifiziert. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans. Alle Patientinnen erhielten eine Therapie mit Anastrozol 1 mg/Tag, Vitamin D und Calcium. Die Patientinnen in der Gruppe mit niedrigem Risiko erhielten ausschließlich Anastrozol, Vitamin D und Calcium (N=42). Die Patientinnen in der Gruppe mit mittlerem Risiko erhielten randomisiert entweder zusätzlich Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Placebo (N=77). Die Patientinnen in der Gruppe mit hohem Risiko erhielten alle zusätzlich Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule 12 Monate nach Ausgangswert.

Die Hauptanalyse nach 12 Monaten hat gezeigt, dass es bei den Patientinnen, bei denen bereits ein mittleres bis hohes Frakturrisiko bestand, nicht zu einer Verringerung der Knochendichte kam, wenn die Patientinnen mit Anastrozol 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal wöchentlich behandelt wurden (ermittelt anhand der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans). Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol 1 mg/Tag allein behandelten Gruppe mit geringem Risiko eine klinisch nicht signifikante Abnahme der Knochendichte beobachtet. Diese Befunde spiegelten sich wider in der sekundären Wirksamkeitsvariable „Veränderung der Knochendichte der Hüfte 12 Monate nach Ausgangswert“.

Diese Studie belegt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im frühem Stadium, die mit Anastrozol behandelt werden sollen, der Einsatz von Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden sollte, um einem möglichen Knochendichteverlust entgegen zu wirken.

Lipide

In der SABRE-Studie zeigte sich bei den mit Anastrozol plus Risedronat behandelten Patienten ein neutraler Effekt auf die Blutfettwerte.

Pädiatrie

Anastrozol ist nicht für die Anwendung bei Kindern indiziert. Die Wirksamkeit wurde in der untersuchten pädiatrischen Patientengruppe nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit zu ziehen. Über potenzielle Langzeiteffekte einer Anastrozolbehandlung bei Kindern sind keine Daten verfügbar (siehe auch Abschnitt 5.3).

Kleinwuchs aufgrund GH-Mangel

Eine randomisierte, doppelt verblindete, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertäre Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastrozol 1 mg / Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastrozol schlossen 36 Monate ab.

Nach 3 Jahren wurde festgestellt, dass Anastrozol die Knochenreifung bei pubertären Jungen unter Therapie mit Wachstumshormon statistisch signifikant verlangsamt. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern voraussichtliche adulte Größe, Größe, Standardabweichungen der Größe und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet. Daten zur endgültig erreichten Größe waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo im Anastrozol-Arm eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineraldichte auf.

Testotoxikose

Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit einer Kombination von Anastrozol und Bicatulamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombinationsbehandlung über 12 Monate. 13 der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monate der Kombinationsbehandlung ab (ein Patient fiel aus der Beobachtung heraus). Nach 12 Behandlungsmonaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate, bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt der Studie.

Studien bei Jungen mit Gynäkomastie

Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren mit Gynäkomastie, die seit mehr als 12 Monaten bestand. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt. Zwischen der mit Anastrozol 1 mg behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten zu einer Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastrozol 1 mg/Tag bei 36 pubertierenden Jungen mit Gynäkomastie, die seit weniger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des Gynäkomastievolumens beider Brüste gemeinsam um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie sowie die Verträglichkeit und Sicherheit.

In dieser Studie wurde eine Subpopulation von 25 Jungen ausgewählt, um die möglichen Vorteile von Anastrozol pharmakodynamisch zu untersuchen. Nach 6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 55,6 % (gemessen per Ultraschall) bzw. 77,8 % (gemessen mit einem Messschieber) dieser Jungen festgestellt (Beobachtungsdaten, zu diesen Ergebnissen wurde keine statistische Analyse erstellt).

Studie bei Mädchen mit McCune-Albright-Syndrom

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastrozol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienmedikation wurde gemessen an dem Anteil der Patientinnen, die die festgelegten Kriterien hinsichtlich vaginaler Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit vaginalen Blutungen unter Therapie beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tannerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) war signifikant vermindert (p < 0.05) sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum von Monat 7 bis Monat 12 bezogen auf die Zeit vor der Therapie. Bei 28 % der Patientinnen mit vorbestehenden Vaginalblutungen kam es unter Therapie zu einer ≥ 50%igen Abnahme der Anzahl der Blutungstage; bei 40 % traten über einen Zeitraum von 6 Monaten und bei 12 % von 12 Monaten gar keine Blutungen mehr auf.

Die Gesamtbewertung der unerwünschten Ereignisse bei Kindern unter 18 Jahren gab keinen Anlass zu Bedenken bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anastrozol, die aktive Substanz von Anastrozol-Q 1 mg Filmtabletten, wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Anastrozol-Q 1 mg Filmtabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie wurde Anastrozol schnell resorbiert mit hoher systemischer Verfügbarkeit und langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ca. 2 Tage betrug. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen geringer als bei Jungen und die Konzentrationen waren höher. Anastrozol war bei Mädchen ebenfalls in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ungefähr 0,8 Tage betrug.

Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.

Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit von Anastrozol im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

In Studien zur akuten Toxizität an Nagetieren betrug die mittlere letale Dosis von Anastrozol bei oraler Gabe > 100 mg/kg/Tag und bei intraperitonealer Gabe > 50 mg/kg/Tag. In einer Studie zur akuten Toxizität an Hunden betrug die mittlere letale Dosis bei oraler Gabe > 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Anastrozol wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. In den Toxizitätsprüfungen wurde kein "No-Effect"-Plasmaspiegel für Anastrozol ermittelt. Die bei den niedrigen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (3 mg/kg/Tag bei Hunden bzw. 5 mg/kg/Tag bei Ratten) beobachteten Wirkungen waren jedoch entweder auf die pharmakologischen oder auf die enzyminduzierenden Eigenschaften von Anastrozol zurückzuführen und gingen nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen einher.

Mutagenität

Mutagenitätsstudien zeigen, dass Anastrozol kein mutagenes oder klastogenes Potenzial besitzt.

Teratogenität

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Auftreten von Infertilität und bei einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Präimplantationsverlust. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt auf den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirkstoffes und waren vollständig reversibel nach einer 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase.

Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.

Die Überlebensrate der Jungen von Ratten, denen Anastrozol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht worden war (vom 17. Tag der Gestation bis zum 22. Tag post partum), war reduziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Geburtsvorgang im Zusammenhang. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Reproduktionsfähigkeit der ersten Nachwuchsgeneration beobachtet, die auf die Behandlung des Muttertieres mit Anastrozol zurückgeführt werden könnten.

In einer Studie zur Fertilität erhielten frisch entwöhnte männliche Ratten oral über ihr Trinkwasser Dosen von 50 oder 400 mg/l Anastrozol über 10 Wochen. Die ermittelten mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (± 90) ng/ml. Das Paarungsverhalten war in beiden Dosierungsgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Reduktion der Fertilität nur auf die 400 mg/l-Dosierungsebene offensichtlich wurde. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und Fertilitäts-Parameter nach einer neunwöchigen behandlungsfreien Erholungsperiode ähnlich den Werten der Kontrollgruppe waren.

Kanzerogenität

In einer 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Ratten führte nur die Gabe hoher Dosen (25 mg/kg/Tag) zu einem vermehrten Auftreten von Lebertumoren und Bindegewebspolypen des Uterus bei weiblichen Tieren sowie Schilddrüsenadenomen bei männlichen Tieren. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die dem 100fachen der therapeutischen Dosen beim Menschen entspricht, und werden für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol nicht als klinisch relevant angesehen.

Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Bildung benigner Ovarialtumoren und einer Störung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und als nicht klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon K-30

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Talkum

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium – Blisterpackungen mit 10 Tabletten.

30 oder 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstr. 13

24941 Flensburg

Tel.: 0461/39936

Fax: 0461/39956

Mitvertreiber:

Q-Pharm AG

Bahnhofstr. 1-3

23795 Bad Segeberg

8. Zulassungsnummer

71382.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

16.07.2009

10. Stand der Information

Juni 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig