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• 10.03.2014   Fachinformation (deutsch)
• 29.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Ancotil® 2,5 g/250 ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

250 ml Ancotil Infusionslösung enthält als Wirkstoff 2,5 g Flucytosin (entspricht 10 mg Flucytosin in 1 ml Infusionslösung).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natriumchlorid:    8,05 mg/ml Infusionslösung

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

Ancotil ist ein Antimykotikum mit systemischer Wirksamkeit.

4.1 Anwendungsgebiete

Ancotil wird bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen zur Behandlung von Mykosen angewendet, die durch empfindliche Hefepilze (Candida, Kryptokokken) sowie die Erreger der Chromoblastomykose hervorgerufen werden.

Diese sind insbesondere:

a)    Systemcandidosen einschließlich Candidämie, Candidurie, disseminierte und andere invasive, insbesondere bei Risikopatienten potentiell lebensbedrohliche Candida-Infektionen.

b)    Kryptokokken-Meningitis

c)    Chromoblastomykose

Um eine Entwicklung von Sekundärresistenzen gegen Flucytosin bei einer Monotherapie zu vermeiden, soll Flucytosin in der Kombination mit Amphotericin B (s. auch Fachinformation zu Amphotericin B) angewendet werden.

In Fällen von Kryptokokken-Meningitis wird bei Patienten mit schlechter Verträglichkeit von Amphotericin B, die Kombination von Flucytosin mit Fluconazol (s. auch Fachinformation zu Fluconazol) empfohlen.

Die offizielle Leitlinie zur ordnungsgemäßen Anwendung von Antimykotika ist zu beachten.

Art der Anwendung

Vor der Anwendung sollte das Arzneimittel visuell auf Trübungen und Ausfällungen geprüft werden. Ancotil ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Jede nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Die Anwendung erfolgt als Kurzzeitinfusion (20 bis 40 Minuten Einlaufzeit für 250 ml), bei normaler Nierenfunktion im Abstand von 6 Stunden.

Dosierung

a)    Systemcandidosen

Die intravenöse Dosierung beträgt bei Kindern und Erwachsenen 100 bis 150 mg pro kg Körpergewicht (KG) pro Tag, aufgeteilt in vier Einzelgaben in Kombination mit Amphotericin B (0,5 mg pro kg KG pro Tag; siehe Fachinformation zu Amphotericin B) über einen Zeitraum von 2 - 4 Wochen.

Bei Früh- und Neugeborenen wird eine Tagesdosis von 50 bis 100 mg pro kg KG pro Tag in zwei Einzelgaben empfohlen.

b)    Kryptokokken-Meningitis

Bei Kindern und Erwachsenen mit ZNS Infektion beträgt die intravenöse Dosierung 100 mg Flucytosin pro kg KG und Tag plus 0,7 - 1,0 mg Amphotericin B pro kg KG und Tag über einen Zeitraum von 6 - 10 Wochen.

Ein alternatives Dosierungsregime bei dieser Patientenpopulation besteht in der Gabe von 0,7 bis 1 mg /kg/Tag von Amphotericin B plus 100 mg/kg/Tag von Flucytosin über 2 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit Fluconazol (400 mg/Tag) für mindestens 10 Wochen.

Das Therapieregime der Wahl für die Behandlung von AIDS Patienten mit Kryptokokken-Meningitis, die Amphotericin B nicht vertragen, besteht in der Kombination von Fluconazol 400 - 800 mg/Tag plus Flucytosin 100 - 150 mg/kg/Tag für 6 Wochen.

c)    Chromoblastomykose

Die Dosierung bei einer Kombinationstherapie bei Erwachsenen ist 50 mg Amphotericin B intravenös plus intravenösem Flucytosin 70 - 100 mg/kg/Tag in vier Einzelgaben für eine Periode von 6 - 12 Monaten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Dosisreduktion entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion durchgeführt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall, wie in dem folgenden Dosierungsschema aufgeführt, verlängert werden.

Kreatinin-Clearance Intervall zwischen den Einzeldosen von 50 mg/kg KG

(Maximaldosis)

6 Stunden 12 Stunden 24 Stunden

12 Stunden nach der ersten Dosis Bestimmung der Konzentration von 5-FC im Serum. Weitere Dosen werden so gegeben, dass Serumkonzentrationen mit therapeutischen Spiegeln zwischen 25 und 50 mg/l eingehalten werden.

Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die initiale Einzeldosis von 50 mg pro kg KG unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.

Als Faustregel gilt: Im Anschluss an jede Dialyse werden erneut 50 mg pro kg KG verabreicht, da die Summe der Wirkstoffmengen, die durch die Dialyse und extrarenale Mechanismen eliminiert werden, etwa der vorher gegebenen Einzeldosis entspricht.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und nach dem klinischen Verlauf der Erkrankung.

In der Regel erfolgt die Therapie bei:

•    Systemcandidosen über einen Zeitraum von 2 - 4 Wochen

•    Kryptokokken-Meningitis über einen Zeitraum von 6 - 10 Wochen

•    Chromoblastomykose über einen Zeitraum von 6 - 12 Monaten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Ancotil darf nicht zusammen mit Virustatika wie z. B. Ganciclovir und Valganciclovir, mit Brivudin, Sorivudin und Analoga (irreversiblen Hemmern der

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)), angewendet werden. Siehe Abschnitt 4.4 und 4.5.

Sensibilitätsbestimmung

Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung wird eine Sensibilitätsbestimmung empfohlen.

Bei der Bestimmung sollte darauf geachtet werden, dass das verwendete Nährmedium keine Flucytosin-Antagonisten enthält.

Blutbild und Leberfunktion

Blutbild, Leberfunktion (SGOT, SGPT und alkalische Phosphatase), Transaminasen, Cholestaseparameter müssen vor Beginn der Therapie bestimmt sowie in der 1. Woche täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen aufgrund des erhöhten Risikos hämatologischer Nebenwirkungen engere Kontrollen der Blutbildwerte erfolgen.

Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Nierenfunktion und Hämodialyse

Die Ausscheidung von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Vor Therapiebeginn sollten die Nierenwerte bestimmt werden und während der 1. Behandlungswoche mit Ancotil die Nierenfunktion täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden (Harnstoffbestimmung und Bestimmung der Kreatinin-Clearance).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Dosisanpassung entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2), da sonst erhöhte Wirkstoffspiegel im Serum auftreten können.

Ancotil sollte nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen angewendet werden, wenn kein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels erfolgen kann.

Während einer Hämodialyse werden 65 - 75% Ancotil ausgeschieden. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse neu verabreicht werden.

Einfluss auf Laboruntersuchungen

Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Reaktionen führen und eine Azotämie anzeigen.

Die Jaffe Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Monitoring des Flucytosinserumspiegels während der Therapie Der Serumspiegel soll mindestens zweimal pro Woche oder bei Änderung der Nierenfunktionen (Kreatinin-Clearance) monitoriert werden und die Dosierung von Flucytosin soll entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 pg/ml liegen.

In anderen Quellen wurden Konzentrationen zwischen 25-100 pg/ml und zwischen 4060 pg/ml als ausreichend erachtet.

Die Empfindlichkeit der meisten suszeptiblen Stämme in vitro liegt bei einer minimalen Hemmkonzentration zwischen 10 und 25 pg/ml.

Werte unter 25 gg/ml sollen daher möglichst vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung erwartet werden darf.

Da die hämatologischen und die lebertoxischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC Serumkonzentrationen über 100 gg/ml auftreten, sollten diese Konzentrationen nicht überschritten werden und ein Monitoring der 5-FC Spiegel durchgeführt werden, um die Dosierung anpassen zu können.

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) Enzymmangel

5-Fluorouracil entsteht zum einen bei der Synthese und zum anderen als Metabolit beim Abbau von Flucytosin. Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin sind potente Hemmstoffe des 5-Fluorouracil abbauenden Enzyms DPD und können daher bei Patienten mit einem DPD Mangel zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimiden und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen.

Zwischen einer Behandlung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn der Verdacht einer toxischen Reaktion besteht, z. B. im Fall einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin, sollte die Behandlung mit Ancotil beendet werden und wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden.

Phenytoin-Serum-Spiegel

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Ancotil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombinationstherapie

Die Kombinationstherapie von Ancotil mit Amphotericin B hat einen synergistischen Effekt. Das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen ist dadurch erhöht.

Bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B und anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen können daher häufiger Nebenwirkungen, besonders Knochenmarkdepression und Lebertoxizität, auftreten.

Bei der Kombination von Ancotil mit Amphothericin B ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion notwendig. Durch die automatische Kochsalzzufuhr bei i.v. Anwendung von Ancotil in Kombination mit Amphotericin B gelingt es, die Nierenverträglichkeit von Amphothericin B entscheidend zu verbessern.

Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Der Natriumgehalt pro Dosis ist abhängig von der angewendeten Menge an Ancotil Infusionslösung. Eine Dosis enthält 48 mmol (1.1 g) Natrium unter der Annahme, dass eine Person mit 70 kg Körpergewicht 50 mg/kg Flucytosin erhält. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

Bei Neu- und Frühgeborenen kann der Natriumgehalt der Flucytosin-Infusionslösung zu Hypernatriämie führen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Untersuchungen in vitro und an experimentell infizierten Tieren beweisen bei gleichzeitiger Gabe von Ancotil und Amphotericin B eine gegenseitige Wirkungsverstärkung. Klinische Resultate bestätigen diese Befunde.

Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin mit nephrotoxischen Substanzen erfordert besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion. Medikamente, die die glomeruläre Filtration beeinträchtigen, verlängern die Halbwertszeit von Flucytosin. Eine Verkürzung der Halbwertszeit trat bei gleichzeitiger Gabe von Natriumhydrogencarbonat auf.

Die antimykotische Wirkung von Flucytosin kann möglicherweise durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Flucytosin und Cytarabin kann jedoch unter mikrobiologischer Kontrolle für besondere Situationen in Betracht gezogen werden.

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin sind potente Hemmstoffe des 5-Fluorouracil abbauenden Enzyms DPD und können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung dieser Nukleosidanaloga mit Ancotil ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Flucytosin sollte nicht gleichzeitig oder zeitnah mit Ganciclovir und Valganciclovir angewendet werden, da dies zu einer erhöhten Toxizität führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Ancotil kann zu Symptomen einer PhenytoinIntoxikation führen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten unter zytostatischer Therapie kann es zu einer Verstärkung von Leukopenie und Thrombopenie kommen.

Sonstige Wechselwirkungen Einfluss auf Laboruntersuchungen:

Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Reaktionen führen und eine Azotämie anzeigen.

Die Jaffe Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ancotil bei Schwangeren vor.

Flucytosin passiert die Plazenta.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Metabolismus im Menschen unterscheidet sich möglicherweise von dem im Tier. Es liegen nur wenige Humandaten in Form von Fallberichten über die Anwendung von Ancotil während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons vor, bei denen kein negativer Einfluss auf den Fötus beobachtet wurde.

Für Fluorouracil, ein Metabolit von Flucytosin, liegen Hinweise auf teratogene Effekte beim Menschen vor.

Daher darf Ancotil nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Ancotil in die Muttermilch übergeht, darf Ancotil in der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist eine Anwendung dennoch erforderlich, ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei systemischer Anwendung von Flucytosin sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen möglich, wegen der in der Regel stationären Therapie jedoch meist irrelevant.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointestinaltrakt, die Leber und das Knochenmark. Schwere Nebenwirkungen können bei erhöhten Serumkonzentrationen von Flucytosin auftreten (z. B. bei Niereninsuffizienz, wenn die Dosierung nicht der reduzierten Ausscheidungsfunktion der Niere angepasst wird).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Organsysteme	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Blutbildveränderungen wie Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie in Abhängigkeit von einem evtl. erhöhten Serumspiegel.		Agranulozytose, Eosinophilie, aplastische und hämolytische Anämie, (irreversible) Knochenmarktoxizität mit Panzytopenie und Knochenmarksuppression bei

			immunsuprimierten Patienten mit letalem Ausgang
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensitivität (z. B. Lyell-Syndrom, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria
Endokrine Erkrankungen			Hypoglykämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie
Psychiatrische Erkrankungen		Verwirrtheit, Konzentrations schwierigkeiten	Halluzinationen, Psychosen
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Sedierung	Ataxie, Parkinsonismus, Krämpfe, Parästhesie, periphere Neuropathie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo	Gehörverlust
Herzerkrankungen			Myokardiale Toxizität, ventrikuläre Dysfunktion, Herzstillstand, Tachykardie, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums		Dyspnoe, Brustschmerzen, Atemstillstand	Akute respiratorische Insuffizienz
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Magen-DarmBeschwerden (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)	Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Anorexie	Ulcus duodenum, ulcerierende Colitis und Darmperforation, Magen-Darm-Blutungen
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberfunktionsstörungen, reversibler Anstieg der Serum-Transaminasen		Hepatitis, Hepatomegalie und Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria	Lichtempfindlichkeit
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege			Azotämie, Kristallbildung im Urin, Niereninsuffizienz, Nierenversagen, erhöhte Kreatinin-, Harnstoffund Stickstoffwerte
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Pyrexie, Schwäche, Müdigkeit

Meistens treten die Störungen in den ersten 2 bis 3 Therapiewochen auf.

Die Nebenwirkungen können bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B und anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen häufiger auftreten. Es kann dementsprechend zu erhöhten Wirkstoffspiegeln von Flucytosin im Serum kommen, wenn die Dosis nicht der reduzierten Nierenfunktion angepasst wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

[*Wird in der Druckversion durch Name und Anschrift der Zulassungsbehörde gemäß den Angaben in Anhang V ersetzt.]

4.9 Überdosierung

Symptome:

Vergiftungsfälle mit Flucytosin sind bisher nicht bekannt.

Mögliche Symptome einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Magenschmerzen, Veränderungen des Blutbildes (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und ein Anstieg der Lebertransaminasen sein.

Therapie:

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Die leichteren toxischen Effekte wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Knochenmarkschädigung und erhöhte Lebertransaminasen sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich vollständig reversibel.

Bei Überdosierung ist eine möglichst frühzeitige, forcierte Diurese angezeigt. Bei Peritonealdialyse wie bei Hämodialyse entspricht die Clearance etwa derjenigen von Kreatinin. Peritonealdialyse führt gegenüber Hämodialyse zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin. Symptomatische Behandlung kann erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum ATC-Code: J02AX01

Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNS-Synthese zurückzuführen sind. Im Gegensatz zu Säugerzellen wird Flucytosin selektiv von Pilzen über die Cytosinpermease aufgenommen, desaminiert und als 5-Fluorouracil in die Zell-RNS eingebaut, wo es als „falsche Base‘‘ wirkt und eine fehlprogrammierte Proteinbiosynthese induziert.

Außerdem kommt es zu einer Hemmung der DNS-Synthese, da 5-Fluorouracil die Thymidilat-Synthese blockiert.

Abbildung 1: Wirkungsmechanismus von Ancotil.

Flucytosin ist wirksam bei systemischen und lokalen Infektionen mit Hefen wie Candida, Torulopsis und Kryptokokkose sowie bei Chromomykose fungizid und fungistatisch wirksam. Bei Aspergillen wirkt es ausschließlich fungistatisch.

Antimykotische Aktivität:

Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten CandidaKeime extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90 % der getesteten Stämme variierte für Candida Spezies von 0,12 pg/ml bis 1 pg/ml).

Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet, treten aber sehr selten bei Candida spp. auf (95% sensibel, 2% intermediär, 3% resistent) mit Ausnahme von C. krusei (5% sensibel, 67% intermediär, 28% resistent).

Sekundärresistenzen können besonders in der Flucytosin Monotherapie auftreten. Aufgrund dieser Beobachtung wird die Flucytosin Monotherapie nicht empfohlen.

Spezies	NCCLS *MHK50 (pg/ml) (range)	NCCLS *MHK90 (pg/ml) (range)
Candida albicans	0,25	1
Candida glabrata	0,12	0,12
Candida tropicalis	0,25	1
Candida parapsilosis	0,12	0,25
Candida krusei	16	32
Candida guilliermondii	0,12	0,5
Candida dubiniensis	0,12	0,12
Candida lusitaniae	0,12	0,5
Candida famata	0,12	0,5
Candida kefyr	0,12	1
Sonstige Candida. spp.	1	32
Alle Candida species	0,12	1
Cryptococcus neoformans	8	(0,5)-16 (> 64)
Aspergillus fumigatus	(2) 8-16-(>256)
Aspergillus flavus	(0,25)-2-(4)
Aspergillus terreus	(<0,25)-1,5-(>256)
Fonsecaea pedrosoi		NA (6,25-25)
Phialophora verrucosa		NA (6,25-12,5)
Fonsecaea compacta		NA (3,12-12,5)
Rhinocladiella aquaspersa		NA (6,25-25)
Cladosporium carrionii		NA (3,12-50)
* MHK (minimale Hemmkonzentration) bei der 50 bzw. 90% der getesteten Stämme gehemmt werden.
Breakpoints: sensibel (S) < 4 pg/ml; intermediär (I) 8 bis 16 pg/ml; resistent (R) NA: Daten nicht verfügbar		> 32 pg/ml

Kombinationen von Flucytosin mit anderen Antimykotika wie Amphotericin B und Triazolen ergeben oft eine synergistische Wirkung, da die MHK bei den Kombinationen niedriger ist als die MHK der Einzelsubstanzen.

In vitro Ergebnisse: Ancotil in Kombination mit anderen Antimykotika

Spezies	Durchsc Ancotil	hnittliche MH AMB	K (pg/ml) ITR/FLU	Kombination	Durchschnittliche MHK (pg/ml) in Kombination
Candida neoformans	1,18		0,21 (ITR)	Ancotil+ ITR	0,18 (Ancotil) 0,05 (ITR)
Candida neoformans	12		5(FLU)	Ancotil + FLU	0,1 (Ancotil) 1 (FLU)
Candida albicans	0,815	0,112	1,478 (FLU)	Ancotil+ AMB	0,087 (Ancotil+ AMB)
				Ancotil+ FLU	0,398 (Ancotil+ FLU)
Candida glabrata	0,037	0,340	138,81 (FLU)	Ancotil+ AMB	0,027 (Ancotil+ AMB)
				Ancotil+ FLU	0,027 (Ancotil+ FLU)
Candida (alle Stämme)	0,424	0,171	7,877 (FLU)	Ancotil+ AMB	0,071(Ancotil+ AMB)
				Ancotil+ FLU	0,289 (Ancotil+ FLU)
Aspergillus (alle Stämme)	16 (median)	2 (median)		Ancotil+ AMB	1 (Ancotil) (median)

Itraconazol (ITR), Fluconazol (FLU), Amphotericin B (AMB)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Verteilung von Ancotil im menschlichen Organismus erfolgt rasch und gleichmäßig. Die Proteinbindung beträgt 5 %. Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 gg/ml liegen. Maxima über 100 bis 120 gg/ml dürfen nicht überschritten und höchstens als kurze Konzentrationsspitzen erreicht werden, da sonst ein erhöhtes Risiko toxischer Wirkungen besteht.

Werte unter 25 gg/ml sollen möglichst vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung erwartet werden darf. Unabhängig von meningealen Entzündungen beträgt die Flucytosinkonzentration im Liquor ca. 75% des Serumwertes.

Unter der Standarddosierung und bei normaler Nierenfunktion wird die optimale Wirkstoffkonzentration nach der zweiten bis dritten Applikation erreicht.

Annähernd gleiche Konzentrationen wie im Serum sind auch in der Peritonealflüssigkeit bestimmt worden.

Im Bronchialsekret von Hunden wurden ebenso hohe Konzentrationen wie im Serum gemessen. In der Synovialflüssigkeit des Knies und im Kammerwasser des Auges betragen die Konzentrationen nur ein Drittel bzw. ein Fünftel der gleichzeitigen Serumspiegel. Die Konzentrationen von Ancotil im Urin sind bis zu 100mal höher als im Serum.

Metabolisierung

Ancotil wird vom Menschen praktisch nicht metabolisiert. Im Serum von Patienten wird nur unverändertes Flucytosin gefunden.

Auch im Urin, mit dem über 90% des unveränderten Wirkstoffes ausgeschieden werden, befinden sich höchstens 1,1% Metaboliten.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Die Plasmahalbwertszeit bei Gesunden liegt zwischen 3 bis 6 Stunden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit auf 30 bis 250 Stunden verlängert.

Zwischen der Eliminationskonstanten von Ancotil und der endogenen Kreatinin-Clearance besteht eine lineare Beziehung.

Abbildung 2: Beziehung zwischen der Eliminationskonstanten (K) von Ancotil und der endogenen Kreatinin-Clearance.

Ancotil ist nur gering an Serumproteine gebunden und deshalb sehr gut hämodialysierbar.

Die Hämodialyse-Clearance entspricht derjenigen von Kreatinin und nimmt proportional zum Blutfluss durch den Dialysator zu. Normalerweise wird pro Hämodialyse praktisch die Gesamtmenge einer Einzeldosis eliminiert, sodass nach jeder Hämodialyse wieder eine volle Dosis von 50 mg/kg KG appliziert werden muss. Die Peritonealdialyse ist weniger wirksam, obwohl auch hier die Elimination von Flucytosin der von Kreatinin entspricht.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit der Infusionslösung beträgt 100 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität ist bei Einhaltung des vorgeschriebenen Dosierungsbereiches kein Risiko für den Menschen zu erwarten.

In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosin verliefen negativ.

Für Ancotil liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential vor.

In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratte und Maus wirkte Flucytosin in Dosen teratogen, die niedriger sind als die üblichen humantherapeutischen Dosen.

Bei Ratten passiert Flucytosin nach intraperitonealer Gabe die Plazenta.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Salzsäure, Trometamol, Wasser für Injektionszwecke und Stickstoff.

6.2    Inkompatibilitäten

Ancotil Infusionslösung darf mit anderen Medikamenten nicht gemischt werden.

Auch in der antimykotischen Kombinationstherapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll das Präparat nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn das Arzneimittel nach Anbruch nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Flucytosin ist bei Temperaturen von +18° C bis +25° C stabil. Wird es bei höheren Temperaturen gelagert, findet zum Teil ein Umbau zu 5-Fluoruracil statt (nicht sichtbar).

Eine Aufbewahrung unter +18° C kann temperaturbedingte Ausfällungen zur Folge haben.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

5 Glasflaschen mit jeweils 250 ml Infusionslösung.

Ancotil ist nur für den Krankenhausbedarf erhältlich

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULAS SUNG

MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1

D - 61352 Bad Homburg Tel.: (06172) 888-01 Fax: (06172) 888-2740 Email: medinfo@medapharma.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER 6028748.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULAS S UNG

Datum der Erteilung der Zulassung/Registrierung: 21. April 1977 Datum der letzten Verlängerung: 11.10.2005

10. STAND DER INFORMATION Dezember 2013

11. VERKAUFS ABGRENZUNG Verschreibungspflichtig

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